5-hydroksytryptofan

5-hydroksytryptofan to pośredni metabolit tryptofanu w szlaku prowadzącym do serotoniny, powstający pod działaniem hydroksylazy tryptofanu. Do preparatów pozyskuje się go z nasion afrykańskiej rośliny Griffonia simplicifolia, bo metod syntetycznych nadających się do produkcji przemysłowej długo nie było¹. Substancja ma podwójny status: jest zarazem lekiem i naturalnym składnikiem części suplementów diety². Sprzedaje się ją z odniesieniem do nastroju, snu, apetytu, migreny i fibromialgii. Baza dowodowa ma jednak układ, który trzeba znać przed rozmową z pacjentem: składa się z kilkudziesięciu małych badań z lat osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych, w większości bez grupy placebo, oraz z jednego dużego, prawidłowo kontrolowanego badania z 2022 roku, które wypadło zerowo – i to przy potwierdzonym wzroście stężenia 5-hydroksytryptofanu i serotoniny w surowicy³.

Synonimy i nazewnictwo 5-hydroksytryptofanu

• 5-hydroksytryptofan (ang. 5-hydroxytryptophan, 5-hydroxy-L-tryptophan), w piśmiennictwie najczęściej skracany do 5-HTP, rzadziej do L-5HTP albo 5-OHTrp^2,4. Postać czynna to izomer L.

• Surowiec roślinny: nasiona Griffonia simplicifolia (griffonia, w handlu również jako wyciąg z griffonii), z których 5-hydroksytryptofan pozyskuje się przez ekstrakcję¹.

• Nie mylić z tryptofanem. L-tryptofan jest aminokwasem egzogennym i substratem dla hydroksylazy tryptofanu, a 5-hydroksytryptofan jest produktem tej reakcji. To dwie różne substancje o różnej historii regulacyjnej, a mylenie ich jest źródłem większości nieporozumień w materiałach handlowych⁵.

• Nie mylić z serotoniną ani melatoniną. Serotonina (5-hydroksytryptamina) powstaje z 5-hydroksytryptofanu przez dekarboksylację, a melatonina dopiero z serotoniny².

Działanie 5-hydroksytryptofanu

Cała idea suplementacji 5-hydroksytryptofanu opiera się na jednym argumencie farmakologicznym, który jest poprawny. Hydroksylacja tryptofanu do 5-hydroksytryptofanu przez hydroksylazę tryptofanu, występującą w dwóch izoformach TPH1 i TPH2, jest etapem ograniczającym szybkość syntezy serotoniny i melatoniny. Podanie gotowego 5-hydroksytryptofanu omija ten etap, więc teoretycznie pozwala zwiększyć wytwarzanie serotoniny bez oglądania się na aktywność enzymu².

Rozstrzygnięcie tego, ile z przyjętej dawki dociera do mózgu, zależy od czegoś innego. 5-hydroksytryptofan jest dekarboksylowany do serotoniny także na obwodzie, przez dekarboksylazę aminokwasów aromatycznych, a ilość docierająca do centralnego układu nerwowego zależy od tego, jak duża część dawki uległa przemianie, zanim tam dotarła. Obwodową dekarboksylazę hamują inhibitory typu karbidopy, dlatego badania prowadzone z takim inhibitorem nie są porównywalne z suplementacją bez niego⁶.

Że doustne podawanie realnie podnosi stężenia, wiadomo z badania o najlepszej metodologii w tej literaturze. U 166 pacjentów przyjmujących 100 mg dwa razy na dobę przez 8 tygodni stężenie 5-hydroksytryptofanu w surowicy wzrosło wobec placebo o 52,66 ng/ml, a stężenie serotoniny o 3,0 ng/ml³. Podobny wzrost stężenia serotoniny w surowicy odnotowano przy 100 mg na dobę przez 12 tygodni u osób starszych⁷.

Pojedyncza dawka zachowuje się inaczej i o tę różnicę łatwo się potknąć. W badaniu pilotażowym u 24 zdrowych osób jednorazowe podanie 5-hydroksytryptofanu razem z masłem albo oliwą nie zmieniło stężenia serotoniny w osoczu, nie wpłynęło na opróżnianie żołądka, dobowy profil kortyzolu ani na ocenę nastroju i głodu⁸. Prace nie są ze sobą sprzeczne: przy podawaniu przewlekłym stężenia rosną, przy pojedynczej dawce nie.

Twierdzenia o wchłanianiu powtarzane w materiałach handlowych – że wchłanianie nie wymaga przenośnika, nie konkuruje z innymi aminokwasami, więc preparat można przyjmować z posiłkiem, i że do krwiobiegu trafia około 70 procent dawki – pochodzą z przeglądu narracyjnego opublikowanego w 1998 roku w czasopiśmie medycyny alternatywnej, bez odniesienia do badania farmakokinetycznego⁹. Sama liczba nie ma zatem pokrycia w literaturze pierwotnej i nie należy jej podawać pacjentowi jako danej farmakokinetycznej.

Skuteczność kliniczna 5-hydroksytryptofanu

Czy stosowanie 5-hydroksytryptofanu łagodzi objawy depresji?

Nie zostało to rozstrzygnięte, a poziom dowodu nie zmienił się od ponad dwudziestu lat. Rozstrzygający pozostaje przegląd Cochrane, w którym z 108 znalezionych badań kryteria jakości spełniły dwa, obejmujące łącznie 64 pacjentów. Autorzy podkreślają, że musieli połączyć analizę 5-hydroksytryptofanu i tryptofanu, bo pojedynczych badań każdej substancji było za mało, więc wynik zbiorczy stoi na jednym badaniu 5-hydroksytryptofanu i jednym badaniu tryptofanu. Szansa złagodzenia depresji była w nim około czterokrotnie większa niż przy placebo (iloraz szans Peto 4,10), a wyliczona z tych danych liczba pacjentów, których trzeba leczyć, aby uzyskać jedną dodatkową poprawę, wyniosła niespełna trzy. Sami autorzy uznali dowody za niewystarczające do rozstrzygnięcia i zamknęli przegląd wnioskiem, że wobec istnienia leków o dowiedzionej skuteczności i bezpieczeństwie użyteczność kliniczna 5-hydroksytryptofanu jest obecnie ograniczona¹⁰. Liczba potrzebna do leczenia bliska trzech jest przy takich lekach jak leki przeciwdepresyjne wartością nieprawdopodobnie korzystną i wynika z rozmiaru bazy, nie z siły substancji.

Nowsza synteza tego nie zmieniła, choć bywa cytowana, jakby zmieniała. Przegląd systematyczny z metaanalizą objął 13 prac, z których 7 weszło do analizy zbiorczej, i podał odsetek remisji 0,65, czyli remisję u około dwóch trzecich leczonych. Ten odsetek nie jest jednak miarą efektu, bo pochodzi z jednego ramienia – autorzy zaznaczają, że mało która włączona praca miała grupę placebo. Liczba mówi więc, u ilu pacjentów doszło do remisji w trakcie przyjmowania 5-hydroksytryptofanu, a nie u ilu doszło do niej z jego powodu, co przy depresji, mającej wysoki odsetek odpowiedzi na placebo i przebieg samoograniczający się, jest różnicą decydującą. Wyniki włączonych prac były przy tym bardzo niespójne, a ryzyko błędu autorzy ocenili jako wysokie¹¹.

Po roku 2000 powstały dwa badania kontrolowane, oba małe. W randomizowanym badaniu naprzemiennym u 25 pacjentów z chorobą Parkinsona dawka 50 mg na dobę przez 4 tygodnie poprawiła objawy depresyjne w skali Hamiltona, natomiast na apatię nie wpłynęła, a autorzy sami opisują wynik jako wstępny i proszą o większe badania¹². W badaniu u 30 osób starszych w Singapurze grupa kontrolna nie przyjmowała placebo, lecz nic, zaślepienie było pojedyncze, a raportowane poprawy to porównania wewnątrz grupy: wynik testu przesiewowego funkcji poznawczych wzrósł z 26,6 do 27,6 punktu, a wynik geriatrycznej skali depresji spadł z 1,2 do 0,7 punktu⁷. Punkt wyjściowy 1,2 w tej skali oznacza brak depresji, a wynik 26,6 mieści się powyżej progu normy poznawczej, więc obie zmiany dotyczą osób bez zaburzenia, którego miały dotyczyć.

Dwie liczby najczęściej podawane na poparcie 5-hydroksytryptofanu w depresji nie są miarami skuteczności. Odsetek remisji 0,65 z metaanalizy pochodzi z jednego ramienia, bez porównania z placebo, a iloraz szans z przeglądu Cochrane opiera się na dwóch badaniach i 64 pacjentach, przy połączonej analizie 5-hydroksytryptofanu z tryptofanem. Jedyne duże badanie kontrolowane placebo, na 166 pacjentach, wypadło zerowo, choć stężenie 5-hydroksytryptofanu i serotoniny w surowicy wzrosło w nim istotnie. Wzrost stężenia prekursora nie przełożył się na punkt końcowy.

Czy stosowanie 5-hydroksytryptofanu zmniejsza zmęczenie w chorobie przewlekłej?

Nie wykazano takiego działania, a badanie, które to sprawdziło, jest najważniejsze w całym haśle. W wieloośrodkowym badaniu naprzemiennym w 13 szpitalach w Belgii 166 pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit w remisji, zgłaszających zmęczenie, przyjmowało 100 mg 5-hydroksytryptofanu dwa razy na dobę albo placebo, w dwóch kolejnych okresach po 8 tygodni. Redukcję zmęczenia o co najmniej jedną piątą osiągnęło 37,6 procent pacjentów na placebo i 35,6 procent na 5-hydroksytryptofanie, czyli o dwa punkty procentowe częściej w grupie placebo, i różnicy nie wykazano. Nie zmieniły się także wyniki skali zmęczenia w chorobie przewlekłej ani punktacje depresji, lęku i stresu³.

Wartość dowodowa tego badania wykracza poza jedno wskazanie, bo rozdziela dwie rzeczy zwykle mylone. Stężenia 5-hydroksytryptofanu i serotoniny w surowicy wzrosły istotnie, czyli preparat wchłonął się i uległ przemianie. Punkt końcowy kliniczny nie drgnął. To wyklucza wyjaśnienie „nie zadziałało, bo się nie wchłonęło” i podważa nie konkretny preparat, lecz sam łańcuch rozumowania, na którym opiera się sprzedaż całej grupy: więcej prekursora, więcej serotoniny, lepsze samopoczucie. Pierwsze dwa ogniwa działają, trzecie się nie zamknęło.

Czy stosowanie 5-hydroksytryptofanu zmniejsza masę ciała i nasila uczucie sytości?

Dowody są słabe i pochodzą w większości z jednego ośrodka. Dwie prace, na których zbudowano to wskazanie, wyszły z Uniwersytetu Rzymskiego La Sapienza i dzielą pięciu autorów, więc nie są niezależnymi potwierdzeniami. W badaniu naprzemiennym u 19 otyłych kobiet dawka 8 mg na kilogram masy ciała na dobę przez 5 tygodni, bez zaleceń dietetycznych, zmniejszyła spożycie pokarmu i masę ciała, wywołując objawy typu anorektycznego, i nie zmieniła stanu nastroju w żadnej z czterech użytych skal¹³. W badaniu u 20 pacjentów otyłych dawka 900 mg na dobę przez dwa kolejne okresy sześciotygodniowe wiązała się z ubytkiem masy ciała, zmniejszeniem spożycia węglowodanów i wczesnym uczuciem sytości¹⁴. Abstrakty obu prac nie podają ani jednej wartości liczbowej wyniku, więc nie da się z nich powiedzieć, o ile zmniejszyła się masa ciała.

Nowsze prace nie poprawiły tej sytuacji. W badaniu u 20 kobiet z nadwagą wyciąg z Griffonia simplicifolia w aerozolu do jamy ustnej przez 4 tygodnie zwiększył dobowe wydalanie kwasu 5-hydroksyindolooctowego w moczu i obniżył punktację apetytu, przy czym obie grupy były jednocześnie na diecie redukcyjnej, a deklarowanym celem głównym była ocena wchłaniania, nie efekt kliniczny¹⁵. W ośmiotygodniowym badaniu wstępnym u osób trenujących, przy 100 mg na dobę i niezbalansowanym przydziale 31 wobec 17 osób, masa tłuszczowa zmierzona bioimpedancją zmniejszyła się w grupie 5-hydroksytryptofanu, a różnica wobec placebo była istotna na granicy przyjętego progu. Jednocześnie odsetek tkanki tłuszczowej, masa beztłuszczowa i całkowita woda ustrojowa nie zmieniły się w żadnej z grup, podobnie jak spożycie energii i makroskładników¹⁶. Brak zmiany spożycia pokarmu usuwa mechanizm, który miałby ten ubytek tłumaczyć, a sami autorzy piszą, że suplementacja „may affect” skład ciała.

Kontrolę negatywną dostarcza badanie u 24 zdrowych osób bez otyłości i bez diety, w którym pojedyncza dawka nie zmieniła oceny głodu⁸. Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności rozpatrzył wniosek o oświadczenie dotyczące sytości i odmówił zezwolenia¹⁷.

Czy stosowanie 5-hydroksytryptofanu zapobiega napadom migreny?

Nie wykazano takiego działania, a struktura tej literatury jest przy okienku najbardziej pouczająca w całym haśle. Dwa badania u dorosłych, oba dodatnie i oba cytowane w materiałach handlowych, nie miały ramienia placebo w fazie leczenia. W badaniu u 124 pacjentów z migreną porównano 5-hydroksytryptofan z metysergidem: poprawę odnotowano u 71 procent leczonych 5-hydroksytryptofanem i u 75 procent leczonych metysergidem, czyli o cztery punkty procentowe częściej przy komparatorze, a działania niepożądane były rzadsze w grupie 5-hydroksytryptofanu¹⁸. Bez grupy placebo taki wynik jest jednak równie zgodny z tym, że oba leki działają, jak z tym, że żaden nie działa lepiej niż placebo, a wniosek autorów, że 5-hydroksytryptofan „could be a treatment of choice”, przekracza projekt badania. Sam komparator został poza tym wycofany z praktyki ze względu na bezpieczeństwo, więc „nie gorszy niż metysergid” nie jest dziś informacją użyteczną. W drugim badaniu, u 39 pacjentów, po miesięcznej fazie wstępnej placebo porównano 5-hydroksytryptofan z propranololem przez 4 miesiące: częstość napadów zmniejszyła się w obu grupach, ale propranolol dodatkowo skracał napady i zmniejszał zużycie leków przeciwbólowych, i autorzy uznali go za skuteczniejszy¹⁹.

Badania z prawidłowym ramieniem placebo wypadły odwrotnie. W badaniu naprzemiennym u 21 dzieci z migreną, przy dawce średnio 5 mg na kilogram masy ciała na dobę i okresach po 12 tygodni, wskaźnik migreny i częstość napadów zmniejszyły się zarówno przy 5-hydroksytryptofanie, jak i przy placebo, poprawa zależała od kolejnego okresu badania niezależnie od tego, co pacjent wtedy przyjmował, a w porównaniu pierwszych okresów różnicy między substancją a placebo nie wykazano²⁰. To jest bezpośrednie wyjaśnienie, skąd brały się wyniki dodatnie w badaniach bez placebo. W drugim badaniu pediatrycznym, u 30 dzieci przyjmujących 100 mg na dobę, istotność opisano tylko dla 5-hydroksytryptofanu, ale w tym samym abstrakcie poprawa w ocenie ogólnego wrażenia klinicznego była jednakowa w obu grupach²¹.

Przegląd Cochrane profilaktyki migreny u dzieci objął oba badania pediatryczne i wymienia L-5-hydroksytryptofan wśród leków, dla których nie wykazano zmniejszenia częstości napadów – obok nimodypiny, tymololu, papaweryny, pizotifenu, trazodonu, klonidyny, metoklopramidu i domperydonu. Skuteczność wykazano wyłącznie dla propranololu i flunaryzyny. Autorzy zastrzegają przy tym wprost, że jakość całej bazy była słaba, a badania małe i bez planowania liczebności próby, więc wyniku negatywnego nie należy czytać jako rozstrzygającego dowodu braku efektu²².

Czy stosowanie 5-hydroksytryptofanu łagodzi objawy fibromialgii?

Nie da się tego ocenić, bo jedyne badanie kontrolowane placebo jest raportowane w sposób uniemożliwiający ocenę. W badaniu podwójnie zaślepionym u 50 pacjentów z pierwotnym zespołem fibromialgii autorzy podają, że „wszystkie badane parametry kliniczne poprawiły się istotnie”, a działania niepożądane były łagodne i przemijające²³. Abstrakt nie zawiera definicji punktów końcowych, podziału pacjentów na grupy, dawki, czasu leczenia ani żadnej wartości liczbowej, więc nie wiadomo, co się poprawiło i o ile. Jednoczesna istotność wszystkich punktów końcowych w badaniu na 50 osobach jest statystycznie nietypowa i zwykle wiąże się z brakiem korekty na wielokrotne testowanie. Autorzy sami zamykają pracę prośbą o dalsze badania kontrolowane – i przez ponad trzy dekady nie powstało ani badanie potwierdzające, ani przegląd systematyczny 5-hydroksytryptofanu w tym wskazaniu.

Fibromialgia pozostaje mimo to jednym z czterech wskazań na liście powtarzanej w materiałach handlowych od 1998 roku⁹. W praktyce aptecznej znaczy to, że pacjent pyta o wskazanie oparte na jednym badaniu bez podanych liczb.

Czy stosowanie 5-hydroksytryptofanu poprawia sen?

Nie ma badania, które by to sprawdziło, i jest to najbardziej zaskakująca luka w tym haśle, bo bezsenność należy do trzech najczęstszych wskazań handlowych⁹. Przeszukanie PubMed nie zwraca ani jednego badania oceniającego sam 5-hydroksytryptofan w bezsenności. Zapytanie ograniczone do tytułu daje zero trafień, a zapytanie rozszerzone na hasła przedmiotowe i ograniczone do badań klinicznych zwraca cztery rekordy, z których żaden nie pozwala na wniosek. Badanie kontrolowane, w którym punktem końcowym była bezsenność, dotyczyło preparatu czteroskładnikowego – tyrozyny, lecytyny, L-glutaminy i 5-hydroksytryptofanu – podawanego 83 osobom po detoksykacji od heroiny. Punktacje bezsenności i objawów odstawiennych poprawiły się wobec kontroli, ale bez ramienia z samym 5-hydroksytryptofanem nie da się orzec, który składnik za to odpowiada²⁴. Pozostałe trzy rekordy to prace z lat 1970–1977, przy których baza nie udostępnia abstraktu, więc ich metodyki i wyniku nie da się ocenić, a dwie z nich i tak nie dotyczą tego pytania: jedna opisuje architekturę snu u osób zdrowych, badaną zapisem elektroencefalograficznym, nie leczenie bezsenności, a druga dotyczy L-tryptofanu, nie 5-hydroksytryptofanu. Brak dowodu nie jest tu zatem skutkiem pobieżnego szukania, lecz faktycznym stanem literatury.

Twierdzenie o skuteczności w bezsenności krąży natomiast jako fakt również w literaturze niekliniczej: praca z zakresu inżynierii metabolicznej otwiera się zdaniem, że 5-hydroksytryptofan jest lekiem klinicznie skutecznym w depresji, bezsenności, otyłości i przewlekłych bólach głowy¹. Autorzy nie oceniali dowodów klinicznych, a lista pokrywa się z listą z przeglądu narracyjnego z 1998 roku. Jest to dobry przykład twierdzenia, które zyskuje wiarygodność przez powtarzanie, nie przez badania.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla 5-hydroksytryptofanu

5-hydroksytryptofan nie ma w Unii Europejskiej ani jednego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego, a stan ten wynika z rozpatrzenia wniosków, nie z ich braku. W rejestrze unijnym figurują trzy pozycje dotyczące tej substancji i wszystkie mają status nieudzielenia zezwolenia w trybie art. 13(1) rozp. (WE) 1924/2006¹⁷.

Odmowa objęła dokładnie te trzy zastosowania, którymi 5-hydroksytryptofan jest sprzedawany. Pierwszy wniosek dotyczył uwagi i koncentracji (attention), drugi poprawy nastroju (enhancement of mood), trzeci zwiększenia uczucia sytości prowadzącego do zmniejszenia spożycia energii (increase in satiety leading to a reduction in energy intake). Dwa pierwsze oceniono w opinii EFSA z 2009 roku, trzeci w opinii z 2011 roku¹⁷. Brzmienia zgłoszone przez wnioskodawców były sformułowane po angielsku, a skoro wniosków nie dopuszczono, brzmienia te nie weszły do załącznika żadnego rozporządzenia i nie mają polskiej wersji urzędowej.

To rozróżnienie ma przy okienku znaczenie praktyczne. Odmowa jest stanem mocniejszym niż milczenie rejestru: znaczy, że wniosek złożono, oceniono i rozstrzygnięto odmownie. 5-hydroksytryptofan nie jest też przy tym w sytuacji surowców roślinnych o zawieszonym statusie oświadczeń, bo jako substancja o zdefiniowanej strukturze został oceniony merytorycznie i doczekał się opinii. Każde oświadczenie o wpływie na nastrój, koncentrację albo apetyt umieszczone na opakowaniu suplementu z 5-hydroksytryptofanem jest zatem niezgodne z rozstrzygnięciem rejestru.

Bezpieczeństwo stosowania 5-hydroksytryptofanu

W badaniach klinicznych 5-hydroksytryptofan był dobrze tolerowany. Największe badanie objęło 166 pacjentów przyjmujących 100 mg dwa razy na dobę przez dwa okresy po 8 tygodni³, a w badaniu w fibromialgii u 50 pacjentów odnotowano wyłącznie łagodne i przemijające działania niepożądane²³. Najwyższa przebadana dawka doustna to 900 mg na dobę przez dwa okresy sześciotygodniowe u 20 pacjentów otyłych¹⁴, a w badaniu u 19 otyłych kobiet przy 8 mg na kilogram masy ciała na dobę celowo wywoływano objawy typu anorektycznego i opisywano je jako efekt pożądany¹³. Warto to nazwać po imieniu: utrata apetytu jest w tych pracach działaniem substancji przedstawionym jako korzyść.

Górnego tolerowanego poziomu spożycia dla 5-hydroksytryptofanu nie ustalono, bo nie jest on składnikiem odżywczym o wartościach referencyjnych. Polskie normy żywienia nie zawierają dla niego żadnej wartości i nie wymieniają go w ogóle – tryptofan występuje w nich wyłącznie jako aminokwas egzogenny, w kontekście zawartości w produktach spożywczych i przemiany do niacyny. 5-hydroksytryptofan nie figuruje też na liście maksymalnych dawek w suplementach diety opracowywanej przez Zespół do spraw Suplementów Diety przy Głównym Inspektorze Sanitarnym, bo lista ta obejmuje wyłącznie witaminy i składniki mineralne²⁵. W praktyce znaczy to, że górnej granicy dawki nie wyznacza żaden dokument, a jedynym punktem odniesienia są dawki przebadane.

Osobną i wciąż nierozstrzygniętą sprawą jest czystość surowca, a historia tej sprawy jest warunkiem zrozumienia sporu. W 1989 roku w Stanach Zjednoczonych wystąpiła epidemia zespołu eozynofilia-mialgia, powiązana z zanieczyszczonym syntetycznym L-tryptofanem jednego producenta, po czym z rynku wycofano cały L-tryptofan i zastąpiono go 5-hydroksytryptofanem jako substancją wytwarzaną zupełnie innym procesem. W 1994 roku opisano jednak przypadek rozpoznany jako ten sam zespół u osoby przyjmującej 5-hydroksytryptofan^5,26.

Od tego czasu istnieją dwa przeciwne stanowiska i oba trzeba pacjentowi przedstawić razem z afiliacjami, bo regulator ich nie rozstrzygnął. Zespół z pracowni spektrometrii masowej Mayo Clinic wykazał, że peak X – zanieczyszczenie znalezione w materiale powiązanym z przypadkiem chorobowym – jest w istocie rodziną związków o masie cząsteczkowej 234 Da, i że wszystkie osiem badanych preparatów dostępnych w handlu zawierało trzy lub więcej związków z tej rodziny²⁷. W kolejnej pracy jeden z tych związków zidentyfikowano jako 4,5-tryptofan-dion, opisany jako przypuszczalna neurotoksyna, i wykryto go we wszystkich sześciu badanych preparatach bez recepty, w ilościach od 0,5 do 10,3 procent zawartości stwierdzonej w materiale powiązanym z przypadkiem chorobowym⁴. Autorzy nazywają to powodem do pewnego zaniepokojenia co do bezpieczeństwa preparatów handlowych.

Stanowisko przeciwne przedstawił zespół, w którym pierwszy autor jest afiliowany przy laboratorium komercyjnym. Według tego przeglądu mimo dwudziestu lat stosowania na świecie nie pojawiły się jednoznaczne przypadki toksyczności, z możliwym wyjątkiem jednego nierozstrzygniętego przypadku, obszerne analizy nie wykazały zanieczyszczeń podobnych do tych z L-tryptofanu, a peak X „lacks credibility” ze względu na artefakty chromatograficzne i znikome stężenia⁵. Ten sam zespół dostarczył jedynego badania toksykologicznego: u 120 szczurów otrzymujących 5-hydroksytryptofan w wodzie do picia przez 12 miesięcy nie stwierdzono zmian hematologicznych ani histologicznych odpowiadających zespołowi eozynofilia-mialgia, w tym nacieków eozynofilowych. Odnotowano natomiast zależne od dawki obniżenie ciśnienia skurczowego: po roku średnio 140 mm Hg w grupie kontrolnej, 133 mm Hg przy dawce małej i 125 mm Hg przy dużej²⁶.

Trzy rzeczy w tym sporze warto ważyć świadomie. Praca podważająca istnienie zanieczyszczenia i praca dostarczająca dowodu przeciw jego skutkom wyszły z tej samej grupy autorów, więc nie są niezależnymi potwierdzeniami. Badanie toksykologiczne jest badaniem na szczurach, a zespół eozynofilia-mialgia jest rozpoznaniem u człowieka bez uznanego modelu zwierzęcego, więc jego wynik jest przesłanką, nie dowodem bezpieczeństwa. Analizy Mayo Clinic pochodzą z lat 1999 i 2003 i opisują stan rynku sprzed ponad dwudziestu lat, przed rozwojem metod fermentacyjnych¹ – nie wiadomo natomiast, jak wygląda dzisiejsza produkcja, bo nowszych analiz porównawczych preparatów rynkowych nie ma. Argument o „braku zgłoszeń” ma przy tym przy suplemencie diety niską wartość dowodową, bo nie istnieje system nadzoru nad działaniami niepożądanymi porównywalny z tym dla leków.

Zespół serotoninowy jest wymieniany jako zagadnienie bezpieczeństwa 5-hydroksytryptofanu w przeglądach farmakologicznych^6,2, co ma znaczenie praktyczne przy pacjencie przyjmującym jednocześnie leki serotoninergiczne.

Nie wydawaj 5-hydroksytryptofanu pacjentowi przyjmującemu leki o działaniu serotoninergicznym – leki przeciwdepresyjne z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i serotoniny oraz noradrenaliny, inhibitory monoaminooksydazy, tramadol, tryptany, linezolid – bez konsultacji z lekarzem prowadzącym. Preparat w udokumentowany sposób podnosi stężenie serotoniny w surowicy, a zespół serotoninowy jest wymieniany jako zagadnienie bezpieczeństwa tej substancji. Zapytaj też o pełny skład preparatu, bo 5-hydroksytryptofan bywa sprzedawany w produktach wieloskładnikowych, w których ryzyko wnoszą także pozostałe składniki.

Interakcje 5-hydroksytryptofanu

Przeszukanie PubMed nie zwraca badania interwencyjnego oceniającego interakcję 5-hydroksytryptofanu z jakimkolwiek lekiem u ludzi. Nie znaczy to, że interakcji nie ma, tylko że nikt ich nie badał. Poniższe punkty są wnioskami z mechanizmu i z ostrzeżeń zawartych w przeglądach farmakologicznych, a nie interakcjami udokumentowanymi w badaniach – i tak trzeba je przekazywać pacjentowi.

Leki o działaniu serotoninergicznym + 5-hydroksytryptofan

To jedyna interakcja, przy której przesłanka mechanistyczna jest mocna, bo oparta na zmierzonym punkcie końcowym, a nie na rozumowaniu. Doustne podawanie 100 mg dwa razy na dobę podnosi stężenie serotoniny w surowicy³, co potwierdzono także przy 100 mg na dobę⁷, a zespół serotoninowy jest omawiany jako zagadnienie bezpieczeństwa 5-hydroksytryptofanu w przeglądach farmakologicznych^6,2. Przy pacjencie przyjmującym leki przeciwdepresyjne, inhibitory monoaminooksydazy, tramadol albo tryptany łączenie wymaga zatem decyzji lekarza. Nie ma badania, które oceniałoby takie skojarzenie u ludzi, więc nie da się podać ani wielkości ryzyka, ani bezpiecznego odstępu.

Karbidopa i inhibitory dekarboksylazy + 5-hydroksytryptofan

Ta interakcja jest w praktyce najczęściej przeoczana, a zmienia ekspozycję zasadniczo. Ilość 5-hydroksytryptofanu docierająca do centralnego układu nerwowego zależy od tego, jaka część dawki uległa dekarboksylacji do serotoniny już na obwodzie, a obwodową dekarboksylazę aminokwasów aromatycznych hamują inhibitory typu karbidopy⁶. U pacjenta leczonego preparatem lewodopy z karbidopą albo benserazydem ten sam suplement daje więc inną ekspozycję ośrodkową niż u pacjenta bez takiego leczenia. Ma to dwie konsekwencje przy okienku: dawki z badań prowadzonych z inhibitorem dekarboksylazy nie przenoszą się na suplementację bez niego, a chorobę Parkinsona – w której 5-hydroksytryptofan badano¹² – prowadzi się właśnie takimi preparatami.

Preparaty wieloskładnikowe z 5-hydroksytryptofanem + inne suplementy i leki

5-hydroksytryptofan jest często sprzedawany w produktach złożonych, a wtedy ryzyko wnosi cały skład, nie nazwa na froncie opakowania. Jedyne badanie kontrolowane z bezsennością jako punktem końcowym dotyczyło preparatu zawierającego obok 5-hydroksytryptofanu tyrozynę, lecytynę i L-glutaminę²⁴. Przy pytaniu o interakcję czytaj zatem pełny skład, bo prekursory innych neuroprzekaźników w tym samym produkcie mają własne profile ryzyka. Warto też pamiętać, że w badaniu na szczurach 5-hydroksytryptofan obniżał ciśnienie skurczowe w sposób zależny od dawki²⁶, co przy pacjencie leczonym z powodu nadciśnienia pozostaje przesłanką wartą odnotowania w wywiadzie, choć nie zostało zbadane u ludzi.

Dawkowanie 5-hydroksytryptofanu

Dla 5-hydroksytryptofanu nie ustalono wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu, bo nie jest składnikiem odżywczym, i nie ma go w polskich normach żywienia ani na liście maksymalnych dawek w suplementach diety²⁵. Poniższe dawki to dawki przebadane, a nie zalecane.

Rozpiętość dawek jest sama w sobie informacją. Od 50 mg do 900 mg na dobę różnica jest osiemnastokrotna, a nie istnieje dokument ani badanie ustalające dawkę optymalną. Typowa zawartość w preparatach rynkowych mieści się w dolnej części tego zakresu, czyli tam, gdzie leżało jedyne duże badanie kontrolowane placebo – i to badanie wypadło zerowo. Dawki wysokie, przy których obserwowano wpływ na apetyt, pochodzą wyłącznie z dwóch prac jednego ośrodka z lat osiemdziesiątych i dziewięćdziesiątych, bez podanych w abstraktach wielkości efektu.

Postacie 5-hydroksytryptofanu

5-hydroksytryptofan jest dostępny jako kapsułki i tabletki, samodzielnie albo w preparatach złożonych z witaminami z grupy B, magnezem, melisą i innymi składnikami mającymi wspierać nastrój i sen. Osobną postacią jest aerozol do jamy ustnej, w którym badano wyciąg z griffonii¹⁵, oraz produkty deklarowane jako wyciąg standaryzowany na zawartość 5-hydroksytryptofanu, a nie jako czysta substancja.

Pochodzenie surowca jest w tym haśle ważniejsze niż postać. Handlowy 5-hydroksytryptofan pozyskiwano wyłącznie przez ekstrakcję z nasion Griffonia simplicifolia, z braku metod syntetycznych nadających się do produkcji¹. To wyjaśnia, dlaczego spór o czystość dotyczy właśnie tej substancji: przy wyciągu roślinnym profil zanieczyszczeń zależy od surowca i procesu, a nie od kontrolowanej syntezy. Metody wytwarzania mikrobiologicznego opracowano po roku 2014¹, ale z dostępnych prac nie wynika, jakim procesem wytwarzane są dzisiejsze preparaty rynkowe, a analiz porównawczych czystości nowszych niż z 2003 roku nie ma⁴.

Wniosek praktyczny dla apteki dotyczy etykiety. Preparat deklarujący „wyciąg z griffonii 200 mg” nie mówi, ile zawiera 5-hydroksytryptofanu, bo zawartość zależy od standaryzacji wyciągu. Bez podanej w miligramach zawartości samego 5-hydroksytryptofanu nie da się odnieść porcji do dawek z badań, a przy substancji, która w udokumentowany sposób podnosi stężenie serotoniny w surowicy³ i której nie wolno łączyć z lekami serotoninergicznymi bez konsultacji, jest to informacja potrzebna, nie ozdobna.