Acetylocysteina

Acetylocysteina to N-acetylowa pochodna aminokwasu L-cysteiny. Grupa acetylowa przy azocie chroni cząsteczkę przed utlenieniem i przemianami w przewodzie pokarmowym, a wolna grupa tiolowa odpowiada za dwa działania, na których opiera się całe zastosowanie tego związku: rozrywanie mostków dwusiarczkowych w śluzie oraz dostarczanie cysteiny do syntezy glutationu. W handlu jest dostępna zarówno jako produkt leczniczy o działaniu wykrztuśnym, jak i jako składnik suplementów diety, najczęściej pod skrótem NAC.

Ocena tego związku wymaga rozdzielenia trzech porządków, których w reklamie kapsułek zwykle się nie rozdziela. Najmocniejsze dane pochodzą z badań nad acetylocysteiną stosowaną jako produkt leczniczy: doustnym mukolitykiem w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc i dożylnym antidotum w zatruciach. Osobno stoją badania psychiatryczne, w których acetylocysteina jest lekiem dodanym do leczenia podstawowego, a nie samodzielną terapią. Osobno wreszcie badania nad suplementacją w zespole policystycznych jajników i w zaburzeniach jakości nasienia, gdzie punkty końcowe są wyłącznie zastępcze. Żadne z tych wskazań nie ma dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego.

Synonimy i nazewnictwo acetylocysteiny

• Acetylocysteina – nazwa międzynarodowa niezastrzeżona (INN) obowiązująca w Polsce.
• N-acetylocysteina, skrót NAC – nazwa i skrót używane w piśmiennictwie naukowym oraz na opakowaniach suplementów.
• N-acetyl-L-cysteine, N-acetylcysteine – nazwy angielskie, pod którymi związek występuje w bazach bibliograficznych.
• Acetylcysteinum – nazwa łacińska.
• N-acetyl-L-cysteine – pełna nazwa chemiczna wskazująca na konfigurację L, jedyną stosowaną w preparatach.

Nazwy nie należy mylić z samą cysteiną ani z glutationem. Cysteina jest aminokwasem endogennym, powstającym z metioniny, a glutation tripeptydem, do którego cysteina jest wbudowywana. Acetylocysteina nie jest ani jednym, ani drugim, tylko prekursorem podawanym dlatego, że jest trwalsza od wolnej cysteiny.

Działanie acetylocysteiny

Acetylocysteina działa przez dwa niezależne mechanizmy, przypisane tej samej grupie tiolowej.

Działanie mukolityczne polega na redukcji mostków dwusiarczkowych łączących łańcuchy mucyn w wydzielinie oskrzelowej. Rozerwanie tych wiązań zmniejsza lepkość śluzu i ma ułatwiać jego odkrztuszanie. To działanie fizykochemiczne, niezależne od jakiegokolwiek receptora, i właśnie ono uzasadnia klasyfikację acetylocysteiny jako mukolityku obok karbocysteiny, erdosteiny i ambroksolu.

Działanie prekursorowe wobec glutationu polega na dostarczeniu cysteiny, aminokwasu ograniczającego szybkość syntezy glutationu. Ponieważ glutation jest głównym wewnątrzkomórkowym przeciwutleniaczem, uzupełnienie jego zasobów jest mechanizmem przypisywanym acetylocysteinie we wszystkich pozostałych wskazaniach, od psychiatrii po hepatologię. Na tym też mechanizmie opiera się jej rola antidotum w zatruciu paracetamolem, gdzie toksyczny metabolit jest sprzęgany właśnie z glutationem.

Dowody na oba mechanizmy pochodzą z modeli doświadczalnych, nie z punktów końcowych u pacjentów. W badaniu na izolowanych oskrzelach pobranych od osób z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc acetylocysteina w stężeniach odpowiadających doustnym dawkom 200, 600 i 1200 mg na dobę normalizowała wskaźniki stresu oksydacyjnego oraz stężenie interleukiny 6, a wpływ na neurokininę A znikał po zablokowaniu jej receptora¹. To model ex vivo, więc mówi o mechanizmie, a nie o korzyści dla chorego.

Osobnym pytaniem jest to, czy doustna acetylocysteina rzeczywiście podnosi zasoby glutationu u człowieka. W badaniu z randomizacją o układzie krzyżowym u 20 osób z zespołem metabolicznym trzytygodniowe przyjmowanie acetylocysteiny wypadło gorzej od podjęzykowej postaci glutationu pod względem stężeń glutationu w osoczu i stosunku formy zredukowanej do utlenionej². Wynik trzeba czytać z zastrzeżeniem: dwoje autorów jest afiliowanych przy producencie badanego preparatu podjęzykowego, próba liczyła 20 osób, a punkty końcowe były wyłącznie laboratoryjne.

Skuteczność kliniczna acetylocysteiny

Czy stosowanie acetylocysteiny zmniejsza częstość zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc?

Dane wskazują na niewielką korzyść, ale przypisanie jej samej acetylocysteinie jest nadinterpretacją, bo obie dostępne syntezy pulują mukolityki jako klasę.

Przegląd Cochrane objął 38 badań z randomizacją i 10 377 uczestników z przewlekłym zapaleniem oskrzeli lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, w których stosowano doustnie acetylocysteinę, karbocysteinę, erdosteinę albo ambroksol³. W analizie zaostrzeń, obejmującej 28 badań i 6723 uczestników, przyjmowanie mukolityku zwiększało prawdopodobieństwo przebiegu bez zaostrzenia na tyle, że aby jedna dodatkowa osoba uniknęła zaostrzenia, trzeba objąć leczeniem osiem osób przez średnio dziewięć miesięcy (iloraz szans Peto 1,73, liczba potrzebna do uzyskania korzyści 8). Pewność dowodów oceniono jako umiarkowaną, a niejednorodność wyników była wysoka. Sami autorzy zaznaczają, że nowsze badania pokazują korzyść mniejszą niż wcześniejsze, i przypisują to większemu ryzyku błędu selekcji oraz błędu publikacji w pracach starszych. Rodzaj i dawka mukolityku, ciężkość choroby ani historia zaostrzeń nie zmieniały wielkości efektu.

Pozostałe punkty końcowe wypadły słabo. Liczba dni niepełnosprawności zmniejszyła się o 0,43 dnia na osobę miesięcznie. Poprawa jakości życia nie osiągnęła progu istotności klinicznej przyjętego dla użytej skali, a dane dopuszczały brak jakiejkolwiek różnicy. Umieralność nie różniła się od placebo, przy przedziale zbyt szerokim, by wykluczyć wpływ w którąkolwiek stronę.

Nowszy przegląd systematyczny z metaanalizą, ograniczony do stabilnej postaci choroby, objął 23 raporty i przyniósł ten sam obraz: mukolityki zmniejszały częstość zaostrzeń i hospitalizacji, skracały czas antybiotykoterapii i wydłużały czas do pierwszego zaostrzenia, ale nie poprawiły umieralności, wyniku kwestionariusza jakości życia St. George’s Respiratory Questionnaire, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej ani natężonej pojemności życiowej⁴.

Korzyść z mukolityku w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc mierzy się liczbą potrzebną do leczenia równą 8 przez średnio dziewięć miesięcy, przy braku wpływu na czynność płuc i umieralność. Wartość ta dotyczy klasy mukolityków łącznie, nie samej acetylocysteiny.

Co wytyczne mówią o acetylocysteinie w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc?

Wytyczne Kanadyjskiego Towarzystwa Chorób Płuc z 2023 roku, oparte na własnym przeglądzie systematycznym z metaanalizą, umieszczają acetylocysteinę wśród leków zalecanych wyłącznie dla wybranych populacji, obok azytromycyny i roflumilastu, jako dodatek do terapii wziewnej⁵. Podstawą leczenia pozostaje długo działający lek rozszerzający oskrzela. To zalecenie dotyczy produktu leczniczego u osoby z rozpoznaniem potwierdzonym spirometrią, a nie suplementacji u osoby zdrowej albo palącej bez rozpoznania.

Czy stosowanie acetylocysteiny łagodzi objawy zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego?

Dowody są słabe i niestabilne, a acetylocysteina występuje w nich wyłącznie jako lek dodany do inhibitora zwrotnego wychwytu serotoniny.

Metaanaliza sześciu badań z randomizacją, obejmująca 195 pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, wykazała poprawę całkowitego wyniku skali Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale przy stosowaniu przez pięć do ośmiu tygodni, przy czym wynik był istotny jedynie nominalnie⁶. Dla czasu krótszego niż pięć tygodni i dłuższego niż dwanaście tygodni różnicy nie wykazano, nie wykazano jej także w podskalach obsesji i kompulsji, czyli w tych właśnie wymiarach, które nazywają zaburzenie. Wynik obecny w jednym oknie czasowym, nieobecny w podskalach i oparty na 195 osobach nie jest podstawą do rekomendacji.

Szersza metaanaliza modulatorów mitochondrialnych objęła 17 badań i 629 uczestników, z czego acetylocysteiny dotyczyło dziesięć prac⁷. W analizie podgrup stosowanie acetylocysteiny zmniejszało ogólne nasilenie objawów bardziej niż placebo, ale nie przewyższyło placebo w zakresie odpowiedzi na leczenie, wyników skal depresji, skali ogólnego wrażenia klinicznego ani skali niepełnosprawności Sheehana. Poprawa w skali objawowej przy braku poprawy odpowiedzi na leczenie i funkcjonowania jest sygnałem, że efekt nie przekłada się na to, co odczuwa pacjent.

U dzieci i młodzieży dane są jeszcze węższe. Przegląd trzech badań z randomizacją, kontrolowanych placebo, obejmujących 121 pacjentów w wieku od 3 do 21 lat, wykazał poprawę istotną statystycznie w dwóch badaniach nad zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, ale tylko jedno z nich przyniosło wyraźną różnicę istotną klinicznie wobec placebo⁸.

Czy stosowanie acetylocysteiny pomaga w trichotillomanii i zaburzeniu ekskoriacyjnym?

Nie ma na to wiarygodnych dowodów. W jedynym badaniu z randomizacją nad trichotillomanią u dzieci i młodzieży nie wykazano różnicy między acetylocysteiną a placebo⁸. Wcześniejszy przegląd systematyczny opierał się na czterech badaniach klinicznych i pięciu opisach przypadków, a jego autorzy nazwali wyniki zachęcającymi, nie rozstrzygającymi⁹. Popularność acetylocysteiny w tym wskazaniu wyprzedziła dowody.

Czy stosowanie acetylocysteiny zmniejsza nasilenie objawów schizofrenii?

Dane sugerują korzyść w augmentacji leczenia u pacjentów stabilnych, przy jakości dowodów ocenionej przez autorów jako niska do bardzo niskiej.

Sieciowa metaanaliza 50 badań z randomizacją, obejmująca 2384 uczestników i 22 interwencje, wskazała acetylocysteinę jako jeden z czterech związków przewyższających placebo w zakresie ogólnego nasilenia objawów, z efektem umiarkowanej wielkości (standaryzowana różnica średnich 0,87)¹⁰. Osobno poprawiały się objawy negatywne (standaryzowana różnica średnich 0,90) i ogólna psychopatologia (0,76), a u pacjentów stabilnych klinicznie efekt był mniejszy (0,55). W fazie ostrej choroby żaden z badanych związków nie zmniejszył ogólnego nasilenia objawów w analizie podstawowej. Niejednorodność była wysoka, sieć porównań wykazywała globalną niespójność, a odsetki przerwania leczenia nie różniły się od placebo. Autorzy nazywają acetylocysteinę interwencją obiecującą u pacjentów stabilnych i wprost domagają się badań wysokiej jakości.

Kluczowe dla praktyki jest to, czym acetylocysteina w tych badaniach była: dodatkiem do leczenia przeciwpsychotycznego, nigdy jego zamiennikiem.

Czy stosowanie acetylocysteiny poprawia parametry metaboliczne w zespole policystycznych jajników?

Częściowo, w zakresie glikemii i cholesterolu całkowitego, przy punktach końcowych wyłącznie laboratoryjnych.

Metaanaliza 11 badań z randomizacją, obejmująca 869 kobiet, wykazała obniżenie glukozy na czczo zarówno wobec metforminy, jak i wobec placebo, oraz obniżenie cholesterolu całkowitego wobec placebo (standaryzowana różnica średnich 0,74)¹¹. Dla wskaźnika masy ciała, masy ciała, insuliny na czczo, triglicerydów i lipoprotein o małej gęstości dane dopuszczały zarówno poprawę, jak i brak różnicy wobec metforminy. Kierunek zmiany lipoprotein o dużej gęstości wobec metforminy był niekorzystny, ale i tu dane dopuszczały brak wpływu. Żaden z ocenianych punktów końcowych nie dotyczył owulacji, ciąży ani urodzenia dziecka.

Czy stosowanie acetylocysteiny zwiększa szanse na ciążę w zespole policystycznych jajników?

Nie da się tego stwierdzić, bo badania nie mierzyły ciąż.

Przegląd systematyczny z metaanalizą 22 badań i 2515 uczestniczek wykazał zwiększenie stężenia progesteronu (standaryzowana różnica średnich 0,95) i grubości endometrium (0,58) wobec placebo oraz większe stężenie hormonu luteinizującego niż przy metforminie (0,67)¹². Dla estradiolu, globuliny wiążącej hormony płciowe i hormonu folikulotropowego różnicy nie wykazano. Wszystkie te wielkości są wskaźnikami zastępczymi: grubsze endometrium i wyższy progesteron nie są tym samym co poczęte i urodzone dziecko, a przeniesienie takiego wyniku na obietnicę płodności jest nadużyciem.

Czy stosowanie acetylocysteiny poprawia jakość nasienia?

Dane wskazują na poprawę parametrów nasienia u mężczyzn z idiopatyczną astenozoospermią, ale wyłącznie w zakresie wskaźników laboratoryjnych.

Metaanaliza siedmiu prac, obejmująca łącznie 621 pacjentów w ramionach L-karnityny z L-acetylokarnityną oraz acetylocysteiny, wykazała dla acetylocysteiny poprawę ruchliwości plemników, odsetka plemników o prawidłowej morfologii, koncentracji plemników i objętości ejakulatu wobec placebo¹³. Nie wykazano wpływu na stężenia testosteronu, hormonu luteinizującego, hormonu folikulotropowego ani prolaktyny. Łączna liczba 621 pacjentów obejmuje oba badane schematy, więc próba dotycząca samej acetylocysteiny jest mniejsza. Odsetka ciąż i urodzeń żywych, czyli jedynego punktu końcowego, który interesuje parę starającą się o dziecko, żadne z tych badań nie mierzyło.

Czy stosowanie acetylocysteiny pomaga w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby?

Nie ma na to żadnych dowodów klinicznych u ludzi. Dostępna metaanaliza objęła 13 badań na zwierzętach i wykazała poprawę metabolizmu lipidów, stłuszczenia i wskaźników uszkodzenia wątroby przez odtworzenie wątrobowych zasobów glutationu¹⁴. Sami autorzy kończą wnioskiem, że badania kliniczne pozostają do wykonania. Do czasu ich przeprowadzenia jest to przesłanka mechanistyczna, nie wskazanie.

Jaką rolę odgrywa acetylocysteina w zatruciach?

Rolę antidotum podawanego dożylnie w warunkach szpitalnych, całkowicie odrębną od suplementacji.

W zatruciu paracetamolem dożylna acetylocysteina jest leczeniem ustalonym, a badania z ostatnich lat dotyczą już nie tego, czy działa, lecz jak podawać ją bezpieczniej. Retrospektywne porównanie 767 przypadków z trzech ośrodków wykazało, że uproszczony schemat dwuworkowy wiąże się z mniejszą częstością niealergicznych reakcji anafilaktoidalnych niż tradycyjny schemat trójworkowy (4% wobec 17%), bez widocznej różnicy w częstości hepatotoksyczności¹⁵.

W zatruciu amatoksynami, czyli po spożyciu grzybów z rodzaju Amanita, dowody są znacznie słabsze. Przegląd systematyczny 13 badań obejmujących 506 pacjentów leczonych z udziałem acetylocysteiny podaje umieralność 11% łącznie z przypadkami przeszczepienia wątroby, ale wszystkie włączone prace były badaniami bez grupy kontrolnej, więc korzyści z samej acetylocysteiny nie wykazano¹⁶.

Skuteczność acetylocysteiny jako antidotum dotyczy wlewu dożylnego prowadzonego w szpitalu, w dawkach liczonych według masy ciała. Nie jest to argument za przyjmowaniem kapsułek „na wątrobę” ani ochrona przed skutkami przedawkowania paracetamolu w domu.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla acetylocysteiny

Acetylocysteina nie ma dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego w rejestrze Unii Europejskiej¹⁷. Znaczy to, że żadnego komunikatu o wpływie tego składnika na funkcjonowanie organizmu nie wolno umieszczać na opakowaniu suplementu ani używać w jego reklamie. Wyjątkiem są oświadczenia przysługujące innym składnikom preparatu, na przykład witaminom, jeśli produkt zawiera je w znaczącej ilości.

Trzeba przy tym rozdzielić dwa porządki, które w praktyce się zlewają. Brak oświadczenia zdrowotnego jest stanem regulacyjnym i nie znaczy, że substancja nie działa: acetylocysteina jest jednocześnie substancją czynną produktów leczniczych o ustalonym wskazaniu wykrztuśnym i uznanym antidotum w zatruciu paracetamolem. Odwrotna zależność jest równie ważna: dopuszczone wskazanie lecznicze nie przenosi się na suplement, bo dotyczy innego produktu, innej dawki i innej grupy pacjentów.

⚠ Do weryfikacji w kroku 4a: status prawny acetylocysteiny jako składnika suplementu diety w Polsce i w Unii Europejskiej, w tym rozstrzygnięcia dotyczące jej klasyfikacji jako substancji o działaniu farmakologicznym. Tej informacji nie da się ustalić z baz bibliograficznych i nie została w tym haśle rozstrzygnięta.

Bezpieczeństwo stosowania acetylocysteiny

Profil bezpieczeństwa zależy od drogi podania i różnica jest tu zasadnicza.

Postać doustna jest dobrze tolerowana. W przeglądzie Cochrane obejmującym 38 badań i 10 377 uczestników stosowanie mukolityków nie zwiększało liczby zdarzeń niepożądanych wobec placebo³, a nowszy przegląd badań w stabilnej postaci choroby ocenił profil bezpieczeństwa jako porównywalny z placebo⁴. W badaniach psychiatrycznych, w których stosowano dawki znacznie większe niż wykrztuśne, częstość zdarzeń niepożądanych, w tym objawów ze strony przewodu pokarmowego, nie różniła się od placebo⁷. U dzieci i młodzieży zgłaszane działania niepożądane były łagodne i obejmowały nudności, nieostre widzenie, zmęczenie, drżenie oraz poty⁸.

Postać dożylna ma inny profil. Niealergiczne reakcje anafilaktoidalne wystąpiły u 9% z 767 pacjentów leczonych z powodu zatrucia paracetamolem, a ich częstość zależała od schematu podania: 4% przy schemacie dwuworkowym i 17% przy trójworkowym¹⁵. W grupie zatrutych amatoksynami reakcje anafilaktoidalne były głównym działaniem niepożądanym wlewu, z częstością 5%¹⁶. Ryzyka tego nie przenosi się na kapsułki, bo zależy ono od stężenia osiąganego przy szybkim wlewie.

Dla acetylocysteiny nie ustalono górnego tolerowanego poziomu spożycia, ponieważ nie jest ona składnikiem odżywczym. W polskich normach żywienia nie ma dla niej ani dla cysteiny żadnej wartości referencyjnej, a lista maksymalnych dawek w suplementach diety opracowywana przez Zespół do spraw Suplementów Diety przy Głównym Inspektorze Sanitarnym obejmuje witaminy i składniki mineralne, więc jej nie dotyczy¹⁸. Brak takiej wartości nie jest jednak dowodem bezpieczeństwa dowolnej dawki: górna granica przebadana w kontrolowanych warunkach to około 3000 mg na dobę przez dwanaście tygodni w badaniach psychiatrycznych⁹, a dla dawek większych albo przyjmowanych dłużej danych po prostu nie ma.

Dawkowanie acetylocysteiny

Dawki różnią się o rząd wielkości między wskazaniami, więc schematu z jednego obszaru nie wolno przenosić na inny.

Dawki typowe dla suplementów diety mieszczą się zwykle między 600 a 1200 mg na dobę, czyli w zakresie badanym dla wskazania wykrztuśnego, a nie psychiatrycznego. Nie da się więc oczekiwać od takiej porcji efektów opisanych w badaniach nad zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym lub schizofrenią, gdzie stosowano dawki dwu- i czterokrotnie większe.

Zanim odpowiesz na pytanie o dawkę acetylocysteiny, ustal, po co pacjent chce ją przyjmować. Dawka wykrztuśna i dawka badana w psychiatrii różnią się kilkukrotnie, a w żadnym z tych obszarów suplement nie zastępuje leczenia podstawowego.

Postacie acetylocysteiny

Acetylocysteina jest dostępna jako tabletki musujące i saszetki z granulatem do rozpuszczenia (postacie typowe dla produktów leczniczych wykrztuśnych), kapsułki i tabletki (postać typowa dla suplementów diety), roztwór do nebulizacji oraz roztwór do wstrzykiwań i infuzji stosowany jako antidotum. W preparatach stosuje się wyłącznie postać z konfiguracją L.

Osobnym pytaniem jest to, czy acetylocysteina doustna jest najlepszym sposobem zwiększenia zasobów glutationu. Jedyne dostępne bezpośrednie porównanie, przeprowadzone u 20 osób w układzie krzyżowym, wskazało na przewagę podjęzykowej postaci glutationu nad acetylocysteiną, przy zastrzeżeniu, że badanie prowadzili współpracownicy producenta preparatu podjęzykowego². Różnic w biodostępności między poszczególnymi doustnymi postaciami acetylocysteiny nie badano w sposób pozwalający na porównanie, więc twierdzenia o wyższości którejkolwiek z nich nie mają pokrycia w danych.