Kwas gamma-linolenowy

Kwas gamma-linolenowy to osiemnastowęglowy wielonienasycony kwas tłuszczowy z rodziny omega-6, oznaczany skrótem GLA i wzorem 18:3n-6. Powstaje w organizmie człowieka z kwasu linolowego w reakcji katalizowanej przez desaturazę Δ6, a w diecie występuje w mleku kobiecym i w kilku olejach z nasion roślin¹. W obrocie aptecznym nie sprzedaje się go jako czystego związku, tylko jako składnik olejów: z nasion wiesiołka, ogórecznika lekarskiego i czarnej porzeczki.

To rozróżnienie decyduje o czytaniu całego piśmiennictwa. Część badań podaje dawkę kwasu gamma-linolenowego, część nazwę oleju, a zawartość GLA w tych olejach różni się kilkukrotnie. Hasło opisuje związek, nie preparat, więc dane dotyczące konkretnego oleju z nasion wiesiołka są w osobnym haśle.

Synonimy i nazewnictwo kwasu gamma-linolenowego

• Kwas gamma-linolenowy – nazwa polska, w piśmiennictwie zapisywana także z symbolem greckim: kwas γ-linolenowy.
• GLA – skrót od angielskiej nazwy gamma-linolenic acid, najczęstszy zapis na opakowaniach suplementów.
• 18:3n-6, C18:3 ω-6 – zapisy chemiczne, wskazujące długość łańcucha, liczbę wiązań podwójnych i rodzinę omega-6.
• Kwas oktadeka-6,9,12-trienowy – nazwa systematyczna.
• Acidum gamma-linolenicum – nazwa łacińska.

⚠ Kwasu gamma-linolenowego nie należy mylić z kwasem alfa-linolenowym (ALA, 18:3n-3), który należy do rodziny omega-3 i jest prekursorem kwasu eikozapentaenowego. Obie nazwy różnią się jedną literą greckiego alfabetu, a substancje mają odmienne szlaki przemian i odmienne oświadczenia zdrowotne. W polskich normach żywienia to właśnie kwas alfa-linolenowy, a nie gamma, ma ustaloną wartość referencyjną².

Działanie kwasu gamma-linolenowego

Kwas gamma-linolenowy sam nie jest cząsteczką czynną, a o jego działaniu decyduje to, w co zostanie przekształcony. Po wchłonięciu ulega wydłużeniu łańcucha do kwasu dihomo-gamma-linolenowego (DGLA, 20:3n-6), a ten może dalej zostać odwodorowany przez desaturazę Δ5 do kwasu arachidonowego. Metabolity DGLA, w tym prostaglandyna E₁ i pochodne kwasu 15-hydroksyeikozatrienowego, działają przeciwzapalnie, natomiast metabolity kwasu arachidonowego działają odwrotnie, prozapalnie¹. Podanie GLA nie gwarantuje więc efektu przeciwzapalnego, bo część podanej dawki trafia do szlaku o przeciwnym działaniu.

Ile jej trafia, zależy od trzech rzeczy: od tkanki, w której zachodzi przemiana, od stanu metabolicznego i od genotypu. Zmienność w klasterze genów desaturaz kwasów tłuszczowych (FADS) przekłada się na stosunek kwasu arachidonowego do DGLA i na profil powstających metabolitów, a autorzy przeglądu wskazują to jako główne wyjaśnienie rozbieżnych wyników badań klinicznych nad GLA¹. Stan metaboliczny działa w tę samą stronę: metaanaliza badań obserwacyjnych wykazała u osób z nadwagą i otyłością wyższe stężenia DGLA we wszystkich badanych frakcjach lipidów osocza, przy podwyższonym pośrednim wskaźniku aktywności desaturazy Δ6 i obniżonym wskaźniku aktywności desaturazy Δ5³.

Ta sama dawka kwasu gamma-linolenowego daje u różnych osób różne stężenia metabolitów, bo aktywność desaturaz zależy od genotypu i stanu metabolicznego. To jest najlepiej udokumentowana część wiedzy o GLA i zarazem powód, dla którego wyniki badań klinicznych nad nim są niespójne¹.

Dane mechanistyczne o hamowaniu odpowiedzi zapalnej po diecie wzbogaconej w GLA pochodzą w większości z badań in vitro i z modeli zwierzęcych, a nie z pomiarów u ludzi¹.

Skuteczność kliniczna kwasu gamma-linolenowego

Kwas gamma-linolenowy jest jednym z niewielu składników suplementów, dla których istnieje przegląd Cochrane z wnioskiem pozytywnym, i jednocześnie składnikiem, dla którego inny przegląd Cochrane zamknął wskazanie wnioskiem jednoznacznie negatywnym. Poniżej oba, a po nich wskazania o dowodach słabszych.

Czy stosowanie kwasu gamma-linolenowego łagodzi dolegliwości w reumatoidalnym zapaleniu stawów?

To jedyne wskazanie, w którym przegląd systematyczny odnotował dowody umiarkowanej jakości przemawiające za korzyścią. Przegląd Cochrane leków roślinnych w reumatoidalnym zapaleniu stawów, obejmujący łącznie 22 badania z randomizacją, wyodrębnił 7 badań olejów zawierających kwas gamma-linolenowy, pochodzących z nasion wiesiołka, ogórecznika lub czarnej porzeczki. Nasilenie bólu zmniejszyło się o około jedną trzecią szerokości stupunktowej skali (różnica średnich −32,83 punktu), a sprawność poprawiła się o kilkanaście procent (różnica średnich −15,75%)⁴.

Trzy zastrzeżenia zmieniają odczytanie tego wyniku. Po pierwsze, analizowano łącznie trzy różne oleje o różnej zawartości GLA, więc efekt przypisano klasie olejów zawierających kwas gamma-linolenowy, a nie samemu związkowi w określonej dawce. Po drugie, zdarzenia niepożądane wystąpiły u 20% osób przyjmujących GLA wobec 3% w grupach kontrolnych, a dane dopuszczały zarówno kilkukrotny wzrost ich ryzyka, jak i brak różnicy (ryzyko względne 4,24). Po trzecie, przegląd pochodzi z 2011 r. i nie był od tego czasu aktualizowany⁴.

Czy stosowanie kwasu gamma-linolenowego jest skuteczne w wyprysku atopowym?

Nie, i jest to wskazanie zamknięte. Przegląd Cochrane obejmujący 27 badań z randomizacją i 1596 uczestników ocenił doustny olej z nasion wiesiołka i olej z nasion ogórecznika właśnie z powodu zawartości kwasu gamma-linolenowego. W metaanalizie 7 badań (176 uczestników) nie wykazano poprawy objawów wyprysku ocenianych przez uczestników ani poprawy w ocenie lekarzy (289 uczestników, 8 badań), a olej z ogórecznika również nie poprawił objawów wobec placebo⁵. Autorzy podkreślają, że przedziały wokół różnic były wąskie, co pozwala wykluczyć różnicę istotną klinicznie, i uznają dalsze badania obu olejów w tym wskazaniu za trudne do uzasadnienia⁵.

Późniejszy przegląd systematyczny z metaanalizą, opracowany przez grupę roboczą European Academy of Allergy and Clinical Immunology, objął 27 badań z randomizacją nad interwencjami żywieniowymi w atopowym zapaleniu skóry u dzieci. Istotne zmniejszenie punktacji SCORAD wykazano dla probiotyków w metaanalizie 20 badań, natomiast dowody dla pozostałych interwencji, w tym dla oleju z nasion wiesiołka, pozostają ograniczone⁶.

Wyprysk atopowy jest najczęściej podawanym powodem sprzedaży preparatów z kwasem gamma-linolenowym, a jednocześnie wskazaniem, w którym przegląd Cochrane wykluczył korzyść istotną klinicznie⁵. Osobie, która kupuje taki preparat zamiast leczenia miejscowego, trzeba to powiedzieć wprost.

Czy stosowanie kwasu gamma-linolenowego zmniejsza dolegliwości w neuropatii cukrzycowej?

Dowody są niespójne i nie uzasadniają zalecania GLA. Najstarsze i najczęściej przywoływane badanie to wieloośrodkowe badanie z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo u 111 chorych z łagodną neuropatią cukrzycową, którym przez rok podawano 480 mg GLA na dobę. Zmiana wypadła korzystniej niż przy placebo we wszystkich 16 ocenianych parametrach, a dla 13 z nich różnica była istotna⁷. Wyniku nie potwierdzono w kolejnych badaniach kontrolowanych placebo, a kwas gamma-linolenowy nie wszedł do wytycznych leczenia neuropatii cukrzycowej⁷.

Nowsze badanie z randomizacją u 100 chorych na cukrzycę typu 2 z bolesną neuropatią porównywało GLA w dawce 320 mg na dobę z kwasem alfa-liponowym w dawce 600 mg na dobę przez 12 tygodni, w schemacie podwójnego placebo i bez ramienia placebo właściwego. Nasilenie bólu zmniejszyło się w obu grupach wobec wartości wyjściowych, bez istotnych różnic między nimi, a kryterium równoważności spełniono dla jednego z dwóch pierwszorzędowych punktów końcowych⁸. Bez grupy placebo takie badanie nie rozstrzyga o skuteczności GLA, tym bardziej że skuteczność samego komparatora bywa kwestionowana, a leczenie ukończyło 73 ze 100 włączonych⁸.

Metaanaliza sieciowa 11 badań, obejmująca oba te związki, wykazała po GLA punktację objawów niższą niż po placebo o ponad dwa odchylenia standardowe (standaryzowana różnica średnich −2,39), czyli efekt tak duży, że przy 11 badaniach w całej sieci sam w sobie budzi wątpliwość i przypisała GLA największe prawdopodobieństwo bycia najlepszą interwencją w sieci (52,7%)⁹. Danych tych nie wolno czytać jako przewagi GLA nad kwasem alfa-liponowym. Porównanie było pośrednie, sieć opierała się na 11 badaniach, heterogeniczność w analizie parami była skrajna, a prawdopodobieństwo rankingowe nie jest miarą skuteczności i w tak małej sieci pozostaje niestabilne⁹.

Czy podawanie kwasu gamma-linolenowego z kwasami omega-3 poprawia rokowanie w zespole ostrej niewydolności oddechowej?

Umieralności nie zmienia. Kwas gamma-linolenowy jest tu składnikiem złożonych mieszanin dojelitowych, zawierających dodatkowo kwas eikozapentaenowy, kwas dokozaheksaenowy i przeciwutleniacze, więc żadnego z wyników nie można przypisać samemu GLA. Przegląd Cochrane obejmujący 10 badań z randomizacją i 1015 uczestników nie wykazał różnicy w umieralności ogólnej, przy czym dane dopuszczały zarówno zmniejszenie umieralności o około jedną piątą, jak i brak jakiejkolwiek korzyści (ryzyko względne 0,79, dowody niskiej jakości). Co do czasu wentylacji mechanicznej, długości pobytu na oddziale intensywnej terapii i utlenowania autorzy pozostają niepewni z powodu bardzo niskiej jakości dowodów¹⁰.

Druga metaanaliza, obejmująca 12 badań z randomizacją i 1280 chorych, wykazała poprawę stosunku PaO₂ do FiO₂ we wczesnej i późniejszej fazie leczenia, przy niezmienionej umieralności, niezmienionej długości pobytu w szpitalu i niezmienionej częstości powikłań infekcyjnych¹¹. Utlenowanie jest punktem zastępczym, a nie punktem końcowym istotnym dla chorego. Sami autorzy odnotowują przy tym, że zmniejszenie umieralności widoczne było w badaniach o wyższym ryzyku błędu systematycznego, co jest typowym sygnałem obciążenia wyniku¹¹.

Czy kwas gamma-linolenowy wpływa na przebieg trądziku?

Danych o podawaniu GLA w trądziku brak, natomiast istnieje sygnał sugerujący, że jego główny metabolit może działać niekorzystnie. Analiza randomizacji mendlowskiej wykazała, że genetycznie uwarunkowane wyższe stężenie kwasu dihomo-gamma-linolenowego wiąże się z większą szansą wystąpienia trądziku (iloraz szans 8,457), podczas gdy kwas arachidonowy i kwas eikozapentaenowy wypadły w tej analizie jako czynniki ochronne¹². Randomizacja mendlowska opisuje skutki całożyciowych, uwarunkowanych genetycznie różnic stężeń, a nie skutki przyjmowania suplementu, a analizę oparto na populacjach europejskich. Trądzik jest przy tym zdarzeniem częstym, więc podanej wielkości nie wolno przekładać na krotność ryzyka¹². Wniosek praktyczny jest jeden: twierdzenie, że stosowanie kwasu gamma-linolenowego poprawia stan skóry trądzikowej, nie ma pokrycia w dowodach, a dostępny sygnał wskazuje kierunek przeciwny.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla kwasu gamma-linolenowego

Kwas gamma-linolenowy nie ma żadnego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego, a jego status nie wynika z zawieszenia oświadczeń dla substancji roślinnych. Wnioski o oświadczenia dla GLA były składane, ocenione przez Europejski Urząd do spraw Bezpieczeństwa Żywności (EFSA, European Food Safety Authority) i rozpatrzone odmownie. W unijnym rejestrze oświadczeń jest 29 pozycji odnoszących się do kwasu gamma-linolenowego i wszystkie mają status nieudzielenia zezwolenia. Dziewiętnaście z nich to oświadczenia funkcjonalne złożone dla samego GLA, dziesięć to oświadczenia dotyczące rozwoju i zdrowia dzieci, złożone dla preparatów łączących GLA z kwasami omega-3¹³.

Odmowy dotyczą dokładnie tych zastosowań, którymi preparaty z GLA są sprzedawane. W trybie oświadczeń funkcjonalnych (art. 13(1) rozp. (WE) 1924/2006) odmówiono zezwolenia na oświadczenia o utrzymaniu prawidłowego stanu i nawilżenia skóry, o zachowaniu ruchomości i elastyczności stawów, o komforcie w trakcie cyklu miesiączkowego oraz o wspieraniu odporności w połączeniu z kwasem eikozapentaenowym¹³. W trybie dotyczącym rozwoju i zdrowia dzieci (art. 14) odmówiono zezwolenia na oświadczenia preparatów łączących GLA z kwasami omega-3, odnoszące się do pamięci roboczej, koncentracji, koordynacji, zdolności uczenia się oraz rozwoju mózgu i wzroku¹³.

Oświadczenie, które legalnie stoi na opakowaniu preparatu z GLA, należy więc do innego składnika. Oleje będące źródłem GLA zawierają też kwas linolowy, dla którego dopuszczono oświadczenie „Kwas linolowy (LA) pomaga w utrzymaniu prawidłowego poziomu cholesterolu we krwi”, pod warunkiem zawartości co najmniej 1,5 g kwasu linolowego na 100 g i na 100 kcal oraz informacji, że korzystne działanie występuje przy spożyciu 10 g kwasu linolowego dziennie¹⁴. To oświadczenie dotyczy kwasu linolowego, nie kwasu gamma-linolenowego, i przypisanie go GLA jest błędem.

Odrębnym reżimem prawnym jest tradycyjne stosowanie lecznicze. Olej z nasion wiesiołka, jedno z handlowych źródeł GLA, ma monografię unijną Komitetu do spraw Roślinnych Produktów Leczniczych Europejskiej Agencji Leków¹⁵. Monografia obejmuje określony surowiec olejowy i wydawana jest w reżimie dyrektywy 2001/83/WE, a nie w reżimie oświadczeń zdrowotnych żywności. Nie stanowi więc potwierdzenia skuteczności kwasu gamma-linolenowego jako składnika suplementu.

Bezpieczeństwo stosowania kwasu gamma-linolenowego

Działania niepożądane są łagodne i dotyczą głównie przewodu pokarmowego. W przeglądzie Cochrane olejów zawierających GLA częstość zdarzeń niepożądanych była podobna do placebo, a same zdarzenia opisano jako dość częste, łagodne i przemijające, w większości żołądkowo-jelitowe⁵. W badaniach nad neuropatią cukrzycową zdarzenia niepożądane również dotyczyły przede wszystkim przewodu pokarmowego, bez różnic w tolerancji między grupami⁹. W badaniu porównującym GLA z kwasem alfa-liponowym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych⁸.

Górnego tolerowanego poziomu spożycia (UL) dla kwasu gamma-linolenowego nie ustalono, bo nie jest on niezbędnym składnikiem odżywczym i nie ma dla niego normy spożycia². Brak UL nie jest tu potwierdzeniem bezpieczeństwa dużych dawek, tylko konsekwencją tego, że wartości referencyjnych dla tego związku w ogóle się nie wyznacza.

Dwie sprawy wymagają uwagi przy wydawaniu preparatu. Pierwsza to długotrwałe stosowanie. Badania włączone do przeglądu Cochrane były krótkie i nie oceniały skutków przyjmowania trwającego dłużej, a autorzy przywołują opis przypadku wskazujący na możliwe ryzyko związane z przyjmowaniem oleju z nasion wiesiołka przez ponad rok⁵.

Druga to jakość surowca. Rośliny z rodziny ogórecznikowatych (Boraginaceae), z których pozyskuje się olej z nasion ogórecznika o największej zawartości GLA, wytwarzają toksyczne alkaloidy pirolizydynowe¹⁶. Ryzyko zależy więc nie od samego GLA, tylko od oczyszczenia oleju, a przy takim preparacie warto zapytać o deklarację producenta dotyczącą zawartości tych alkaloidów, zwłaszcza gdy preparat ma przyjmować kobieta w ciąży lub karmiąca.

Interakcje kwasu gamma-linolenowego

Warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe + kwas gamma-linolenowy

Przegląd Cochrane przywołuje badanie wskazujące, że olej z nasion wiesiołka może nasilać krwawienia u osób przyjmujących warfarynę⁵. Dane są słabe, ale konsekwencja możliwego zdarzenia jest poważna, więc przy leczeniu przeciwzakrzepowym warto odradzić samodzielne rozpoczynanie suplementacji, a przy jej kontynuowaniu zwrócić uwagę na objawy krwawienia i kontrolę parametrów krzepnięcia.

Preparaty złożone z kwasami omega-3 + kwas gamma-linolenowy

To nie jest interakcja w sensie farmakokinetycznym, tylko pułapka interpretacyjna, która ma znaczenie praktyczne. Kwas gamma-linolenowy w badaniach nad stanami krytycznymi podawano wyłącznie w mieszaninach z kwasem eikozapentaenowym, kwasem dokozaheksaenowym i przeciwutleniaczami¹⁰. Wyniki badań nad takimi mieszaninami reklamowane bywają jako dowody dla GLA, choć nie pozwalają rozdzielić udziału poszczególnych składników.

Dawkowanie kwasu gamma-linolenowego

Polskie normy żywienia nie ustalają dla kwasu gamma-linolenowego żadnej wartości: nie ma dla niego normy spożycia, górnego tolerowanego poziomu ani maksymalnej dawki w suplemencie diety. Wartość referencyjna istnieje dla jego prekursora, kwasu linolowego, i wynosi 4% energii dla wszystkich grup wiekowych, jako poziom wystarczającego spożycia (AI)². Nie jest to norma dla GLA i nie należy jej tak przedstawiać.

Postacie kwasu gamma-linolenowego

W obrocie kwas gamma-linolenowy jest dostępny wyłącznie jako składnik olejów roślinnych, najczęściej w kapsułkach żelatynowych, rzadziej jako olej w butelce. Trzy surowce mają znaczenie handlowe: olej z nasion ogórecznika lekarskiego, olej z nasion wiesiołka i olej z nasion czarnej porzeczki, przy czym zawartość GLA jest w nich różna, a najwyższa w oleju z nasion ogórecznika^4,16. Olej wiesiołkowy oczyszczony, opisany monografią farmakopealną, zawiera od 7,0% do 14,0% kwasu gamma-linolenowego¹⁷, więc kapsułka z 1000 mg tego oleju dostarcza od 70 do 140 mg kwasu gamma-linolenowego. Kwas gamma-linolenowy występuje też naturalnie w mleku kobiecym¹.

Postaci o wykazanej przewadze biodostępności nie ma. Nie przeprowadzono badań porównujących wchłanianie GLA z różnych surowców olejowych z punktami końcowymi klinicznymi, więc różnice między preparatami sprowadzają się do deklarowanej zawartości kwasu i jakości oczyszczenia oleju.