Laktoferyna

Laktoferyna to glikoproteina wiążąca żelazo, obecna naturalnie w mleku i w wydzielinach błon śluzowych ssaków. W suplementach diety jest to niemal zawsze laktoferyna bydlęca, izolowana z odtłuszczonego mleka krowiego albo z serwatki serowarskiej wymianą jonową i ultrafiltracją. Unijna specyfikacja opisuje ją jako glikoproteinę o masie cząsteczkowej około 77 kDa, zbudowaną z pojedynczego łańcucha 689 aminokwasów, w postaci praktycznie bezwonnego, lekko różowawego proszku¹. Sprzedawana jest z hasłami dotyczącymi odporności, niedokrwistości i bariery jelitowej.

Przed lekturą reszty hasła trzeba znać dwie okoliczności, które przesądzają o interpretacji danych. Pierwsza jest farmakologiczna: laktoferyna to białko przyjmowane doustnie, a więc podlegające trawieniu. W przeglądzie systematycznym prac nad jej losem w przewodzie pokarmowym stwierdzono wprost, że laktoferyna jest wrażliwa na warunki fizykochemiczne przewodu pokarmowego, a laktoferrycyny, czyli peptydu odpowiadającego za znaczną część działania przeciwdrobnoustrojowego, nie wykrywa się w treści pokarmowej po trawieniu². Druga jest prawna: wyizolowana laktoferyna bydlęca ma w Unii Europejskiej status nowej żywności dopuszczonej do czternastu kategorii środków spożywczych, wśród których nie ma suplementów diety³.

Synonimy i nazewnictwo laktoferyny

• Laktoferyna bydlęca – polska nazwa formy stosowanej w preparatach, w piśmiennictwie skracana do bLF (bovine lactoferrin).
• Laktoferyna z mleka krowiego – nazwa obowiązkowa na etykiecie środków spożywczych zawierających wyizolowaną laktoferynę bydlęcą, narzucona decyzją dopuszczającą ją jako nową żywność i powtórzona w wykazie unijnym (Lactoferrin from cows’ milk).
• Laktotransferyna – nazwa używana w nomenklaturze białek, stąd symbol genu ludzkiego LTF.
• Apolaktoferyna i hololaktoferyna – określenia postaci różniących się wysyceniem żelazem, odpowiednio ubogiej i bogatej w żelazo.
• Laktoferrycyna – peptyd powstający z laktoferyny po hydrolizie, opisywany jako nośnik części jej działania przeciwdrobnoustrojowego, a nie osobny składnik preparatów.

Działanie laktoferyny

Laktoferyna wiąże jony żelaza z dużym powinowactwem i temu wiązaniu przypisuje się jej podstawowe działanie przeciwdrobnoustrojowe: pozbawia bakterie wolnego żelaza potrzebnego do wzrostu. Poza tym mechanizmem opisuje się bezpośrednie oddziaływanie z błonami bakteryjnymi, wiązanie składników osłony bakteryjnej i cząstek wirusów oraz działanie immunomodulujące i przeciwzapalne⁴.

Zasięg tej wiedzy jest jednak węższy, niż sugerują materiały handlowe. Autorzy przeglądu danych strukturalnych stwierdzają, że podstawy molekularne rządzące oddziaływaniem laktoferyny z jej celami wyjaśniono dotąd tylko w ograniczonej liczbie konkretnych przypadków⁴. Wszystkie te dane pochodzą z badań in vitro i obliczeniowych, nie z punktów końcowych u ludzi.

Odrębny mechanizm wiąże się z niedokrwistością. Laktoferyna obniża stężenie interleukiny 6, a przez to hepcydyny, czyli białka blokującego wchłanianie żelaza w warunkach zapalnych. Miałaby zatem poprawiać gospodarkę żelazem tam, gdzie zawodzą klasyczne preparaty żelaza, czyli w niedokrwistości towarzyszącej zapaleniu. Obniżenie interleukiny 6 potwierdzono u dorosłych w metaanalizie badań klinicznych, przy braku wpływu na białko C-reaktywne⁵. Jest to jednak wskaźnik pośredni, a nie punkt końcowy istotny dla pacjenta.

Rozziew między siłą działania w probówce a skromnymi wynikami klinicznymi tłumaczy trawienie. Spójne sygnały kliniczne dotyczą punktów końcowych miejscowych w przewodzie pokarmowym, czyli biegunki i posocznicy u wcześniaków o niedojrzałej barierze jelitowej, a nie punktów ogólnoustrojowych u dorosłych².

Skuteczność kliniczna laktoferyny

Czy stosowanie laktoferyny leczy niedokrwistość z niedoboru żelaza?

Największe i jedyne podwójnie zaślepione badanie tego wskazania wykazało, że laktoferyna jest gorsza od siarczanu żelaza(II). W badaniu o założonej nie mniejszej skuteczności, obejmującym 555 kobiet w wieku 18–49 lat z niedokrwistością z niedoboru żelaza, po 12 tygodniach stężenie hemoglobiny obniżyło się o 0,2 g/dl przy dawce 200 mg laktoferyny, nie zmieniło się przy 400 mg i wzrosło o 1,1 g/dl przy 60 mg żelaza elementarnego w postaci siarczanu żelaza(II). Różnica na niekorzyść laktoferyny wyniosła około 1,2 g/dl dla mniejszej i 1,1 g/dl dla większej dawki, a założonej nie mniejszej skuteczności nie osiągnięto. Podwojenie dawki niczego nie zmieniło, co przemawia przeciw tłumaczeniu wyniku dawką zbyt małą⁶.

Przekaz „laktoferyna zamiast żelaza, bo nie zaparcia” nie ma pokrycia w najlepszym dostępnym badaniu. U kobiety z rozpoznaną niedokrwistością z niedoboru żelaza zamiana preparatu żelaza na laktoferynę oznacza ryzyko nieleczenia niedokrwistości. Problem tolerancji soli żelaza rozwiązuje się zmianą schematu dawkowania albo postaci żelaza, nie rezygnacją z żelaza.

Wcześniejsza metaanaliza, na którą powołują się materiały handlowe, dała wynik odwrotny, ale nie wytrzymuje bliższego oglądu. Objęła cztery badania z randomizacją i 600 ciężarnych z niedokrwistością z niedoboru żelaza, a wzrost stężenia hemoglobiny po czterech tygodniach był przy laktoferynie większy o 0,77 g/dl. Wynik ten rozpada się jednak po podziale na podgrupy: przy niedokrwistości łagodnej dane dopuszczały zarówno przewagę laktoferyny o blisko 2 g/dl, jak i przewagę soli żelaza (trzy badania, 372 kobiety), a jedyny rozstrzygający wynik pochodzi z pojedynczego badania obejmującego 228 kobiet. Mimo to autorzy uznali laktoferynę za lek z wyboru w tym wskazaniu⁷.

Ten nurt piśmiennictwa ma jeszcze jedną słabość, rzadko wymienianą. Składa się z małych badań jednoośrodkowych pochodzących z jednego regionu, a co najmniej dwie prace porównujące laktoferynę z preparatami żelaza u ciężarnych zostały wycofane przez wydawcę^8,9. Przy ocenie starszych syntez z tego obszaru trzeba więc sprawdzać, na jakich badaniach stoją.

Osobno traktuje się niedokrwistość towarzyszącą zapaleniu, gdzie mechanizm hepcydynowy ma najmocniejsze uzasadnienie. W badaniu z randomizacją obejmującym 80 dzieci z nieswoistym zapaleniem jelit po stosowaniu laktoferyny 100 mg na dobę przez trzy miesiące hemoglobina, żelazo, wysycenie transferyny i ferrytyna wzrosły bardziej niż po siarczanie żelaza(II) w dawce 6 mg/kg masy ciała, a stężenia interleukiny 6 i hepcydyny się obniżyły¹⁰. Jest to jedno badanie, jednoośrodkowe, bez opisanego zaślepienia i bez niezależnego potwierdzenia, więc daje przesłankę do dalszych badań, a nie podstawę do zalecania laktoferyny osobom z chorobą zapalną.

Czy stosowanie laktoferyny zapobiega posocznicy u wcześniaków?

To jedyne wskazanie badane na dużą skalę i jednocześnie najlepszy w całym haśle przykład tego, jak wynik zmienia się wraz z wielkością badania. W badaniu ELFIN, obejmującym 2203 noworodki urodzone przed 32. tygodniem ciąży w 37 szpitalach brytyjskich, z zaślepieniem rodziców, opiekunów i osób oceniających punkty końcowe oraz finansowaniem publicznym, zakażenie o późnym początku wystąpiło u 316 z 1093 noworodków otrzymujących laktoferynę (29%) i u 334 z 1089 otrzymujących placebo (31%). Różnicy nie wykazano (ryzyko względne 0,95). Autorzy stwierdzili, że dane nie uzasadniają rutynowego stosowania laktoferyny¹¹.

Przegląd Cochrane, obejmujący ELFIN i jedenaście mniejszych badań, daje wynik dodatni, ale z zastrzeżeniami, które trzeba czytać razem z nim. Dane wskazują na rzadszą posocznicę o późnym początku, o niecałą jedną piątą (ryzyko względne 0,82, 12 badań, 5425 noworodków, dowody niskiej pewności), co odpowiada leczeniu 25 noworodków dla uniknięcia jednego zakażenia. Po ograniczeniu analizy do badań o dobrej jakości metodologicznej efekt zmalał do około jednej ósmej (ryzyko względne 0,87, 9 badań, 4702 noworodki). Martwiczego zapalenia jelit stopnia II lub III nie było mniej (7 badań, 4874 noworodki), tak samo jak zgonów z jakiejkolwiek przyczyny, i akurat ten ostatni wynik oparto na dowodach umiarkowanej pewności, czyli najmocniejszych w całym przeglądzie. Autorzy wskazali błąd publikacji i małe badania o słabej metodyce jako przeszkodę w sformułowaniu zaleceń praktycznych¹².

Ten sam obraz daje metaanaliza posługująca się sekwencyjną analizą badań, czyli narzędziem sprawdzającym, czy zgromadzona próba wystarcza do wniosku. Objęła 9 badań z randomizacją i 3515 noworodków, nie potwierdziła zmniejszenia posocznicy o późnym początku, bo przedział ufności dopuszczał także brak korzyści, i wykazała, że zebranych dotąd danych nie wystarcza do rozstrzygnięcia. Wniosek autorów brzmiał, że dostępne dowody są niewystarczające do kształtowania praktyki klinicznej¹³.

Metaanaliza sieciowa 106 badań i 25 840 wcześniaków bywa przywoływana jako dowód na laktoferynę, a mówi co innego. Zgon z jakiejkolwiek przyczyny zmniejszyły wyłącznie probiotyki wieloszczepowe, a laktoferyna nie znalazła się wśród interwencji skutecznych w tym punkcie końcowym. Najsilniejszy wynik z jej udziałem dotyczy posocznicy i odnosi się do produktu złożonego, czyli probiotyku jednoszczepowego podawanego razem z laktoferyną, a nie do laktoferyny samej¹⁴. Przeniesienie tego wyniku na monoterapię laktoferyną jest błędem.

Po przeglądzie Cochrane opublikowano kolejne badanie z randomizacją, podwójnie zaślepione, w którym stosowanie laktoferyny 150 mg/kg masy ciała na dobę wiązało się z rzadszą posocznicą potwierdzoną posiewem, bez wpływu na umieralność i pozostałą chorobowość. Objęło jednak 103 noworodki w jednym ośrodku, czyli około dwudziestej części próby badania ELFIN, i posługiwało się węższą definicją punktu końcowego¹⁵. Mieści się więc dokładnie we wzorcu opisanym przez przegląd Cochrane: małe badania pokazują korzyść, duże jej nie potwierdza.

Czy stosowanie laktoferyny zmniejsza częstość zakażeń dróg oddechowych?

Odpowiedź zależy od wieku i wypada niekorzystnie dla głównego odbiorcy suplementów, czyli osoby dorosłej. Przegląd systematyczny objął 25 badań, z których 20 przeprowadzono u dorosłych, a punkty końcowe dotyczące zakażeń dróg oddechowych pochodziły z dziesięciu, po pięć u dorosłych i u dzieci. Dane wskazują na mniejszą zapadalność u niemowląt i dzieci, gdzie szansa zachorowania była mniejsza o około jedną piątą (iloraz szans 0,78), przy przedziale ufności sięgającym niemal progu braku efektu. U dorosłych iloraz szans wyniósł dokładnie 1,00, czyli nie zaobserwowano żadnej różnicy. Aktywność cytotoksyczna komórek NK (natural killer) i stężenie białka C-reaktywnego pozostały bez zmian, a jedynym wskaźnikiem, który się obniżył, była interleukina 6. Autorzy podsumowali stan badań klinicznych nad laktoferyną jako ograniczony⁵.

Nowsza synteza pediatryczna, obejmująca 25 badań z randomizacją u osób poniżej 18. roku życia, potwierdza ten podział. Stosowanie laktoferyny wiązało się z mniejszą szansą posocznicy o późnym początku u noworodków (iloraz szans 0,60, 10 badań) i z mniejszą szansą biegunki u dzieci, która zmalała o ponad dwie piąte (iloraz szans 0,56, 14 badań). W zakażeniach górnych dróg oddechowych dane dopuszczały zarówno znaczną korzyść, jak i szkodę, więc różnicy nie wykazano (8 badań). Autorzy uznali obecną bazę dowodów za niewystarczającą do zastosowania laktoferyny jako narzędzia zdrowia publicznego¹⁶.

Czy stosowanie laktoferyny zwiększa skuteczność eradykacji Helicobacter pylori?

Metaanaliza 9 badań z randomizacją, obejmujących 1343 uczestników, wykazała wyższy odsetek eradykacji po dodaniu laktoferyny do schematu eradykacyjnego: 86,6% wobec 74,4% bez niej, czyli o około 12 punktów procentowych więcej. Rzadsze były też działania niepożądane, łącznie 9,1% wobec 16,3%, w tym wyraźnie rzadsze nudności¹⁷.

Wynik ten ma jednak ograniczenie, które przesądza o jego przydatności dzisiaj: metaanaliza pochodzi z 2009 roku i dotyczy schematów sprzed obecnych zaleceń, opracowanych przed upowszechnieniem terapii poczwórnych wymuszonym narastającą opornością na klarytromycynę. Nowszej syntezy nie przeprowadzono, a wyszukiwanie w PubMed pod hasłem metaanalizy zwraca w tym wskazaniu wyłącznie prace z lat 2007–2009. Przeniesienie tego wyniku na dzisiejsze schematy jest więc założeniem, nie wnioskiem z danych.

Czy stosowanie laktoferyny zapobiega porodowi przedwczesnemu?

Dowody są tu najsłabsze spośród wszystkich omawianych wskazań. Przegląd systematyczny objął 6 badań i 333 ciąże u kobiet z grupy ryzyka, a szansa porodu przed 37. tygodniem była mniejsza o ponad połowę (iloraz szans 0,43), przy wieku ciążowym w chwili porodu wyższym o 0,46 tygodnia, czyli o około trzy dni. Część włączonych badań w ogóle nie raportowała wpływu na poród przedwczesny, mierząc jedynie profil zapalny w płynie owodniowym, a sami autorzy uznali za konieczne przeprowadzenie dużych badań o odpowiedniej mocy¹⁸. Łączna próba jest mniejsza niż w pojedynczym badaniu średniej wielkości, a część prac stosowała podanie dopochwowe, nie doustne, więc wyniku nie wolno przenosić na suplement doustny.

Czy stosowanie laktoferyny łagodzi trądzik pospolity?

Wiarygodnych dowodów brak. Jedyne badanie tego wskazania znalezione w PubMed było otwarte, jednoramienne i bez grupy kontrolnej. Objęło 39 osób, które ukończyły ośmiotygodniowy protokół, a łączna liczba wykwitów zmalała wobec wartości wyjściowej o 22,5%. Liczba wykwitów zapalnych, czyli punkt końcowy klinicznie najistotniejszy, zmalała o 20,2% i wyniku tego nie uznano za istotny. Autorzy sami wskazali potrzebę badań z randomizacją i kontrolą placebo¹⁹. Trądzik ma zmienny przebieg naturalny, więc zmiana wobec wartości wyjściowej w badaniu bez grupy kontrolnej nie jest miarą działania preparatu.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla laktoferyny

Laktoferyna nie ma w Unii Europejskiej żadnego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego. W rejestrze oświadczeń żywieniowych i zdrowotnych figurują cztery wpisy jej dotyczące i wszystkie mają status nieudzielenia zezwolenia²⁰. Odmowy objęły dokładnie te zastosowania, którymi laktoferyna jest sprzedawana:

• Wspieranie naturalnych mechanizmów obronnych – wniosek złożony dla laktoferyny bydlęcej w trybie art. 13(1), w odniesieniu do obrony immunologicznej przed patogenami, rozpatrzony w opinii Europejskiego Urzędu do spraw Bezpieczeństwa Żywności (EFSA, European Food Safety Authority) z 2011 roku.
• Korzystny wpływ na stan skóry, zgłoszony w kontekście zapobiegania trądzikowi i jego leczenia, rozpatrzony w tej samej opinii.
• Zmniejszenie ryzyka bólu gardła przy przeziębieniu, zgłoszone w trybie art. 14 dla laktoferyny bydlęcej w połączeniu z preparatem ProteQuine, z odmową ogłoszoną rozporządzeniem Komisji (UE) nr 378/2012.
• Wspieranie naturalnych mechanizmów obronnych i utrzymanie równowagi flory jelitowej dla laktoferyny w połączeniu z trzema szczepami probiotycznymi i fruktooligosacharydami.

Dla praktyki aptecznej znaczy to, że na opakowaniu preparatu laktoferyny nie może legalnie stać żadna obietnica zdrowotna odnosząca się do samej laktoferyny. Treści, które mimo to się tam pojawiają, przypisane są zwykle dodanym witaminom i składnikom mineralnym, mającym własne dopuszczone oświadczenia.

Osobnym reżimem prawnym, którego nie wolno mylić z oświadczeniami zdrowotnymi, jest status nowej żywności według rozporządzenia (UE) 2015/2283. Wyizolowana laktoferyna bydlęca została dopuszczona do obrotu dwiema decyzjami wykonawczymi Komisji z 22 listopada 2012 r., na podstawie dwóch opinii EFSA z 2012 r., w których uznano ją za bezpieczną w proponowanych warunkach i poziomach stosowania. Decyzje nakazują oznaczać ją na etykiecie jako „laktoferyna z mleka krowiego” i wyliczają czternaście kategorii żywności wraz z maksymalnymi poziomami. Suplementów diety wśród tych kategorii nie ma, a zestaw kategorii w obowiązującej pozycji wykazu unijnego jest identyczny z załącznikiem do decyzji z 2012 roku³. Dopuszczenie dotyczy laktoferyny wyizolowanej i nie obejmuje laktoferyny występującej naturalnie w mleku, siarze ani w białku serwatkowym, bo te nową żywnością nie są.

Bezpieczeństwo stosowania laktoferyny

Laktoferyna nie jest składnikiem odżywczym, więc nie ustalono dla niej ani norm spożycia, ani górnego tolerowanego poziomu spożycia. Nie występuje też w polskich normach żywienia dla populacji Polski, co sprawdzono w wydaniu z 2024 roku. Odniesieniem ilościowym jest zamiast tego pułap z dopuszczenia jej jako nowej żywności: dla środków spożywczych specjalnego przeznaczenia medycznego wynosi on do 3 g na dobę, w zależności od potrzeb danej osoby, a dla pozostałych kategorii podano maksymalne poziomy w przeliczeniu na masę produktu¹.

Tolerancja w badaniach klinicznych była dobra. W przeglądzie Cochrane nie odnotowano działań niepożądanych w żadnym z dwunastu włączonych badań¹², a w badaniu porównującym laktoferynę z siarczanem żelaza(II) u 555 kobiet zdarzenia niepożądane były porównywalne we wszystkich grupach⁶. Jedyny sygnał pochodzący z dużego badania odnotowano w badaniu ELFIN, gdzie ciężkich zdarzeń niepożądanych było 16 w grupie laktoferyny i 10 w grupie kontrolnej, a dwa zdarzenia w grupie laktoferyny uznano za możliwie związane z interwencją: krew w stolcu oraz zgon po perforacji jelita¹¹.

Laktoferyna jest białkiem mleka krowiego, izolowanym z mleka odtłuszczonego albo z serwatki serowarskiej. Przy alergii na białka mleka krowiego jest przeciwwskazana, a preparat wymaga oznakowania jako zawierający alergen. Jest to szczególnie istotne przy preparatach dla niemowląt i małych dzieci, bo to właśnie w tej grupie alergia na białka mleka krowiego występuje najczęściej.

Dawkowanie laktoferyny

Dawki spotykane w preparatach rynkowych mieszczą się zwykle w przedziale 100–200 mg na dobę, czyli w zakresie badanym, a nie w pobliżu pułapu prawnego. Żadna dawka nie ma potwierdzonej skuteczności w jakimkolwiek wskazaniu u osoby dorosłej.

Postacie laktoferyny

Laktoferyna jest dostępna jako proszek, saszetki, kapsułki i tabletki, a także jako składnik preparatów złożonych, najczęściej z probiotykami albo z witaminami. Materiał dopuszczony w Unii Europejskiej musi odpowiadać jednej specyfikacji: zawartość białka powyżej 93%, w tym laktoferyny bydlęcej powyżej 95%, wilgotność poniżej 4,5%, popiół poniżej 1,5%, arsen poniżej 2 mg/kg i żelazo poniżej 350 mg/kg³. Limit żelaza oznacza, że dopuszczony materiał jest postacią ubogą w żelazo, a nie źródłem żelaza samym w sobie.

Preparaty bywają opisywane jako apolaktoferyna albo hololaktoferyna, czyli postać uboga i bogata w żelazo. Różnicy w skuteczności klinicznej między nimi nie wykazano, bo badań porównujących obie postacie u ludzi nie przeprowadzono.

Osobną grupą są preparaty reklamowane jako liposomalne albo powlekane, mające chronić białko przed trawieniem. Technologie stabilizacji laktoferyny podawanej doustnie są przedmiotem prac technologicznych, a ich celem jest właśnie zachowanie integralności strukturalnej i zwiększenie biodostępności². Wszystkie te dane pochodzą jednak z modeli in vitro i badań na zwierzętach, więc przewagi klinicznej postaci powlekanych nad zwykłym proszkiem nie wykazano u ludzi w żadnym wskazaniu.

Przy pytaniu o laktoferynę w okienku aptecznym rozstrzygające jest wskazanie i wiek. U osoby dorosłej oczekującej rzadszych infekcji dane nie pokazują żadnej korzyści, a u osoby z rozpoznaną niedokrwistością z niedoboru żelaza laktoferyna nie zastępuje preparatu żelaza. Preparat laktoferyny nie może też legalnie nieść na opakowaniu obietnicy zdrowotnej odnoszącej się do samej laktoferyny, więc każde takie hasło na etykiecie jest sygnałem ostrzegawczym.