Nattokinaza

Nattokinaza to enzym proteolityczny wytwarzany przez bakterię Bacillus subtilis var. natto podczas fermentacji nasion soi, z których powstaje japońska potrawa natto. Jest proteazą serynową o budowie zbliżonej do subtylizyny, zbudowaną z 275 reszt aminokwasowych, o masie cząsteczkowej 27,7 kDa¹. W suplementach diety jest sprzedawana jako środek „rozrzedzający krew”, wspomagający krążenie i obniżający ciśnienie tętnicze. Jest to składnik, przy którym rozbieżność między obietnicą marketingową a dowodem klinicznym należy do największych w całej bazie, a jednocześnie taki, który realnie wchodzi w interakcję z lekami przeciwzakrzepowymi.

Synonimy i nazewnictwo nattokinazy

• Nattokinaza (nattokinase, skrót NK) – nazwa nadana enzymowi przez jego odkrywców w 1987 roku².
• Subtylizyna NAT (subtilisin NAT) – nazwa używana w piśmiennictwie enzymologicznym i w części opisów preparatów³.
• Organizm wytwarzający: Bacillus subtilis var. natto, w rejestrze oświadczeń zdrowotnych Unii Europejskiej figurujący jako „Bacillus subtilis Natto”.
• Natto – fermentowana soja, czyli potrawa i surowiec, z którego enzym się pozyskuje. Nie jest synonimem nattokinazy i ma inne znaczenie dla pacjenta leczonego warfaryną, bo zawiera duże ilości witaminy K2⁴.
• NSK-SD – oznaczenie surowca handlowego użytego w większości badań klinicznych, opisywanego jako wyciąg z natto pozbawiony witaminy K2³.
• FU (fibrinolytic units, jednostki fibrynolityczne) – miara aktywności enzymatycznej, w której dawkuje się preparaty. Nie jest przeliczalna na miligramy masy.

Działanie nattokinazy

W probówce nattokinaza rozkłada fibrynę, i to jest jej jedyne w pełni ustalone działanie. W pracy opisującej enzym po raz pierwszy aktywność fibrynolityczna natto wynosiła około 40 jednostek plazminowych na gram świeżej masy, a enzym trawił nie tylko fibrynę, ale też substrat plazminy H-D-Val-Leu-Lys-pNA, na który okazał się bardziej wrażliwy niż na pozostałe badane substraty. Aktywność znosiły inhibitory proteaz serynowych². Dodana wprost do próbki krwi ludzkiej, w aktywnościach od 15,6 do 125 jednostek na mililitr, zmniejszała zależnie od stężenia agregację erytrocytów i lepkość krwi przy małych szybkościach ścinania¹. Piśmiennictwo przeglądowe przypisuje jej dodatkowo powinowactwo jako substratu dla plazminy⁵.

Wszystkie te dane pochodzą jednak z układów, w których enzym zetknął się z krwią bezpośrednio. Pytanie rozstrzygające o wartości suplementu brzmi inaczej: czy białko o masie 27,7 kDa przetrwa trawienie w żołądku i dotrze do krążenia w postaci czynnej. Odpowiedzi nie ma – nie opublikowano badania, w którym zmierzono by stężenie nattokinazy we krwi człowieka po podaniu doustnym. Praca powoływana jako dowód na działanie układowe oznaczała wyłącznie następstwa podania, nie sam enzym⁶. To zasadnicza różnica wobec bromelainy, dla której obecność w osoczu po podaniu doustnym udokumentowano.

Pośrednich przesłanek na to, że coś jednak się dzieje, dostarcza badanie krzyżowe u 12 zdrowych mężczyzn, którzy otrzymali jednorazowo 2000 FU nattokinazy albo placebo. Po podaniu enzymu stężenie D-dimeru rosło po 6 i 8 godzinach, produkty degradacji fibryny i fibrynogenu po 4 godzinach, aktywność czynnika VIII spadała po 4 i 6 godzinach, stężenie antytrombiny rosło po 2 i 4 godzinach, a czas częściowej tromboplastyny po aktywacji wydłużał się po 2 i 4 godzinach. Autorzy odnotowali przy tym rzecz kluczową dla interpretacji: wszystkie te zmiany mieściły się w zakresie wartości prawidłowych⁶. Są to więc przesunięcia mierzalne w laboratorium, a nie dowód działania o znaczeniu leczniczym. Dla oceny ryzyka krwawienia mają jednak znaczenie praktyczne, bo pokazują kierunek zmiany.

Skuteczność kliniczna nattokinazy

Czy stosowanie nattokinazy obniża ciśnienie tętnicze?

To wskazanie najlepiej przebadane i jedyne, przy którym istnieje synteza ilościowa, a mimo to wnioski dwóch najmocniejszych prac są przeciwne. Metaanaliza 6 badań z randomizacją, obejmujących łącznie 546 uczestników, wskazała na obniżenie ciśnienia skurczowego o 3,45 mmHg i rozkurczowego o 2,32 mmHg wobec placebo (różnice średnich), a autorzy ocenili jakość metodologiczną włączonych prac jako wysoką⁷. Wkład podstawowy do tej syntezy wnosi badanie u 86 osób ze stanem przednadciśnieniowym albo nadciśnieniem 1. stopnia, nieleczonych farmakologicznie, w którym po 8 tygodniach stosowania 2000 FU na dobę zmiana netto wobec grupy kontrolnej wyniosła -5,55 mmHg dla ciśnienia skurczowego i -2,84 mmHg dla rozkurczowego, przy jednoczesnym obniżeniu aktywności reninowej osocza. Protokół ukończyły 73 osoby⁸. Drugie badanie, przeprowadzone w populacji północnoamerykańskiej u 79 osób z podwyższonym ciśnieniem i ukończone przez 74 z nich, wykazało obniżenie ciśnienia rozkurczowego średnio z 87 mmHg do 84 mmHg przy 100 mg preparatu NSK-SD na dobę, wobec braku zmiany w grupie placebo³.

Trzy ograniczenia tej puli rozstrzygają o tym, jak ją czytać. Wszystkie te badania trwały 8 tygodni, żadne nie objęło osób z rozpoznanym i leczonym nadciśnieniem, a wielkość efektu odpowiada temu, co daje sama modyfikacja stylu życia. Przede wszystkim zaś metaanaliza nie objęła badania największego i najdłuższego, opisanego niżej, w którym wpływu na ciśnienie nie stwierdzono w ogóle⁹. Analizy podgrupowe według płci, pojawiające się w badaniu północnoamerykańskim, dotyczą 74 osób podzielonych dalej na mniejsze warstwy i są eksploracyjne³.

Czy stosowanie nattokinazy hamuje postęp miażdżycy?

Nie. Jest to jedyne wskazanie nattokinazy zbadane w sposób, który pozwala na wniosek rozstrzygający, i wniosek ten jest negatywny.

W badaniu z randomizacją i podwójnym zaślepieniem u 265 osób bez klinicznych cech choroby sercowo-naczyniowej, o medianie wieku 65,3 roku, stosowano 2000 FU nattokinazy na dobę albo placebo przez medianę 3 lat, a grubość kompleksu intima-media i sztywność tętnicy szyjnej mierzono ultrasonograficznie co 6 miesięcy. Roczne tempo zmiany obu parametrów nie różniło się między grupami. Nie stwierdzono też wpływu na ciśnienie tętnicze ani na żaden z oznaczanych wskaźników laboratoryjnych, w tym krzepnięcia, fibrynolizy, reologii krwi i zapalenia⁹.

Przeciwstawia się temu badanie u 1062 uczestników, w którym po 12 miesiącach stosowania 10 800 FU na dobę opisano zmniejszenie grubości kompleksu intima-media i wielkości blaszki miażdżycowej, z odsetkami poprawy w zakresie od 66,5% do 95,4%, przy braku takich zmian po 3600 FU na dobę¹⁰. Liczba uczestników robi wrażenie, ale rozstrzyga konstrukcja badania, nie jego wielkość. Nie było w nim randomizacji ani grupy otrzymującej placebo, autorzy określają je w słowach kluczowych jako retrospektywne, a poprawę podano wobec stanu wyjściowego, co nie oddziela działania preparatu od naturalnego przebiegu i od regresji do średniej. Pięcioro z dziesięciorga autorów jest przy tym afiliowanych przy producencie nattokinazy, a wniosek pracy brzmi, że dotychczas zalecana dawka jest za mała¹⁰. Przy takim zestawieniu pierwszeństwo ma badanie zaślepione z randomizacją i kontrolą placebo.

Czy stosowanie nattokinazy poprawia profil lipidowy?

Nie wykazano takiego działania, a najlepsze dostępne dane wskazują kierunek przeciwny do reklamowanego. W metaanalizie 6 badań z randomizacją przy relatywnie małej dawce łącznej nattokinaza wiązała się z wyższym cholesterolem całkowitym i cholesterolem frakcji LDL oraz niższym cholesterolem frakcji HDL niż interwencje kontrolne, a przy dawce większej z wyższym cholesterolem całkowitym, bez różnic dla pozostałych frakcji. Odnotowano też niewielki wzrost glikemii. Dla triglicerydów związku nie stwierdzono. Jednostek podanych różnic średnich abstrakt nie precyzuje⁷. Trzyletnie badanie u 265 osób również nie wykazało wpływu na parametry metaboliczne⁹.

Osobnego omówienia wymaga badanie najczęściej przywoływane w materiałach sprzedażowych, bo wykazuje ono coś przeciwnego, niż się z niego cytuje. U 47 pacjentów z hiperlipidemią porównywano przez 6 miesięcy trzy schematy: nattokinazę samą, nattokinazę z wyciągiem z czerwonego ryżu drożdżowego i placebo. Monopreparat nie wpłynął na lipidy do końca badania i po korekcie na wartości wyjściowe nie różnił się od placebo. Preparat złożony poprawił wszystkie mierzone parametry już od pierwszego miesiąca, obniżając triglicerydy o 15%, cholesterol całkowity o 25% i cholesterol frakcji LDL o 41%¹¹. Czerwony ryż drożdżowy zawiera monakolinę K, czyli cząsteczkę tożsamą z lowastatyną, więc efekt lipidowy pochodzi z drugiego składnika preparatu, nie z enzymu.

Czy stosowanie nattokinazy zapobiega zakrzepicy?

Brak danych, i jest to najpoważniejsza luka w dowodach dotyczących tego składnika. Nattokinaza jest sprzedawana przede wszystkim jako środek przeciwzakrzepowy, a nie przeprowadzono ani jednego badania z twardym punktem końcowym zakrzepowo-zatorowym – ani dla żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ani dla udaru niedokrwiennego, ani dla zawału serca. Cała podstawa tego zastosowania to fibrynoliza wykazana w probówce², zmiany wskaźników laboratoryjnych w granicach normy u 12 zdrowych mężczyzn⁶ oraz zestawienia przeglądowe, w których enzym bywa stawiany obok leków przeciwzakrzepowych, mimo że żadne badanie ich nie porównało⁵. W trzyletnim badaniu u 265 osób suplementacja nie zmieniła żadnego wskaźnika krzepnięcia ani fibrynolizy⁹.

Czy stosowanie nattokinazy wspomaga rehabilitację po udarze niedokrwiennym?

Dowodu brakuje, choć wskazanie to bywa przedstawiane jako udokumentowane. Opiera się na jednym badaniu u 61 pacjentów w podostrej fazie udaru niedokrwiennego, w którym preparat złożony Nattospes dodany do leczenia standardowego porównano po 60 dniach z samym leczeniem standardowym. Poprawę sprawności, kontroli ciśnienia, profilu lipidowego i jakości życia odnotowano w obu grupach, a w grupie z preparatem dodatkowo w skali Rankina oraz w skalach Orgogozo i Barthel¹². Ograniczenia znoszą wartość dowodową tego wyniku i występują naraz: brak ramienia placebo przy punktach końcowych ocenianych w skalach funkcjonalnych, pojedyncze zaślepienie, 61 uczestników oraz badanie preparatu wieloskładnikowego, którego efektu nie da się przypisać nattokinazie. Leczenie standardowe obejmowało w tym ośrodku elektroakupunkturę, co dodatkowo ogranicza przeniesienie wyniku na warunki europejskie.

Czy stosowanie nattokinazy poprawia funkcje poznawcze?

Nie. W badaniu z randomizacją i podwójnym zaślepieniem u 120 osób z bezobjawowym zwężeniem tętnic wewnątrzczaszkowych albo szyjnych stosowano 8000 FU nattokinazy na dobę albo placebo przez 6 miesięcy. Pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmiana wyniku Montrealskiej Skali Oceny Funkcji Poznawczych, nie różnił się między grupami, zgodnie w analizie zgodnej z protokołem i zgodnej z zaplanowanym leczeniem. W analizie eksploracyjnej zaobserwowano różnicę na korzyść nattokinazy w podskali funkcji wzrokowo-przestrzennych oraz mniejszą szansę pogorszenia tej funkcji (iloraz szans 0,35), ale pochodzi ona z wielokrotnego testowania podskal i jest hipotezą, nie wynikiem. Obserwację ukończyło 88 ze 120 randomizowanych osób¹³. Piśmiennictwo przeglądowe opisujące wpływ nattokinazy na barierę krew-mózg, zapalenie w ośrodkowym układzie nerwowym i sprawność poznawczą opiera się wyłącznie na modelach zwierzęcych, a jego autorzy sami nazywają proponowane mechanizmy założeniami i wskazują, że zastosowanie lecznicze wymaga badań nowego poziomu¹⁴.

Co wiadomo o nattokinazie i białku kolca SARS-CoV-2?

Tyle, że enzym dodany bezpośrednio do hodowli komórkowej rozkłada to białko. W badaniu in vitro nattokinaza rozkładała białko kolca w lizatach komórek transfekowanych zależnie od dawki i czasu, a po dodaniu do pożywki także białko obecne na powierzchni komórek¹⁵. Pracy tej nie wolno czytać jako przesłanki do stosowania preparatu po zakażeniu ani po szczepieniu. Nie oceniano w niej zakaźności, nie przeprowadzono badania na zwierzętach ani u ludzi, a warunki doświadczenia, czyli bezpośredni kontakt enzymu z materiałem komórkowym, są nieosiągalne po połknięciu kapsułki, tym bardziej że wchłanianie nattokinazy u człowieka pozostaje niezbadane. Troje autorów jest afiliowanych przy przedsiębiorstwie z branży suplementów¹⁵.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla nattokinazy

Nattokinaza nie ma w Unii Europejskiej żadnego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego, a jej sytuacja w rejestrze jest szczególna: nie figuruje w nim w ogóle jako składnik, dla którego złożono wniosek. Nie ma zatem ani oświadczenia dopuszczonego, ani odmowy, ani statusu zawieszenia oceny (on hold), który przysługuje składnikom roślinnym. Oznacza to, że każda obietnica zdrowotna umieszczona na opakowaniu preparatu z nattokinazą jest komunikatem bez podstawy prawnej, niezależnie od jej treści.

W rejestrze figurują natomiast trzy wnioski dotyczące bakterii Bacillus subtilis Natto, czyli organizmu wytwarzającego enzym, a nie samego enzymu. Wszystkie trzy mają status niedopuszczonych i wszystkie odsyłają do tej samej opinii naukowej Europejskiego Urzędu do spraw Bezpieczeństwa Żywności (European Food Safety Authority, EFSA) z 2010 roku, w której związku z deklarowanym działaniem nie uznano za wykazany:

• wspieranie i utrzymanie zdrowego serca (wniosek POL-HC-6671),
• naturalna odporność i pobudzanie układu odpornościowego (POL-HC-6672),
• zdrowie jelit i równowaga mikroflory (POL-HC-6673).

Status tych wniosków oraz opinię, na podstawie której je rozpatrzono, podaje rejestr¹⁶. Rozstrzygnięcia dotyczące bakterii nie przenoszą się na enzym i odwrotnie, więc przy ocenie konkretnego produktu trzeba sprawdzić, co dokładnie deklaruje etykieta.

Nattokinaza nie jest składnikiem odżywczym, więc nie ustala się dla niej wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia. Nie występuje w polskich normach żywienia ani na liście maksymalnych dawek składników dopuszczonych w suplementach diety.

Bezpieczeństwo stosowania nattokinazy

W badaniach klinicznych nattokinaza była dobrze tolerowana. W metaanalizie 6 badań z randomizacją, obejmujących 546 uczestników, w żadnym z włączonych badań nie zgłoszono istotnych zdarzeń niepożądanych przypisanych enzymowi⁷. Najdłuższa dostępna obserwacja, czyli trzyletnie badanie u 265 osób przyjmujących 2000 FU na dobę, również nie wykazała zmian w parametrach laboratoryjnych⁹. Braku zdarzeń w badaniu, do którego nie włączano osób leczonych przeciwzakrzepowo, nie wolno jednak przenosić na pacjentów takie leczenie otrzymujących.

Opisano przypadek ostrego krwotoku móżdżkowego u pacjentki przyjmującej kwas acetylosalicylowy we wtórnej profilaktyce udaru, po 7 dniach stosowania nattokinazy w dawce 400 mg na dobę. W rezonansie magnetycznym, poza ogniskiem krwotocznym, uwidoczniono mnogie mikrokrwawienia mózgowe. Autorzy wskazują na zwiększone ryzyko krwawienia śródmózgowego u osób z mikroangiopatią predysponującą do krwawień, przyjmujących jednocześnie inny lek przeciwzakrzepowy lub przeciwpłytkowy¹⁷.

Pojedynczy opis przypadku nie ustala częstości ani wielkości ryzyka. Zbiega się jednak z kierunkiem zmian udokumentowanym u zdrowych ochotników, u których po jednorazowej dawce wydłużał się czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, spadała aktywność czynnika VIII i rosły wskaźniki fibrynolizy⁶. Przy braku wykazanej korzyści klinicznej i przy mechanizmie działającym w stronę krwawienia zestawienie ryzyka z pożytkiem wypada dla tego składnika niekorzystnie u każdego, kto jest leczony przeciwzakrzepowo lub przeciwpłytkowo.

Preparaty nattokinazy są otrzymywane z fermentowanej soi, więc u osób z alergią na soję trzeba brać pod uwagę obecność pozostałości białek sojowych. Sama fermentowana soja bywa źródłem reakcji alergicznych o nietypowym przebiegu czasowym, opisywanych jako anafilaksja o późnym początku¹⁸. Nattokinaza jako enzym nie została przy tym wskazana jako alergen.

Nie ustalono profilu bezpieczeństwa nattokinazy w ciąży i w okresie karmienia piersią. Wobec braku takich danych oraz braku wykazanej korzyści nie należy jej w tych grupach stosować.

Interakcje nattokinazy

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe + nattokinaza

Jest to jedyna interakcja nattokinazy, przy której istnieje zarówno mechanizm udokumentowany u ludzi, jak i zgłoszenie ciężkiego zdarzenia. Po jednorazowej dawce 2000 FU u zdrowych mężczyzn rosły wskaźniki fibrynolizy, spadała aktywność czynnika VIII i wydłużał się czas częściowej tromboplastyny po aktywacji⁶, a przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego opisano krwotok móżdżkowy¹⁷. Badania interakcji z antagonistami witaminy K, z doustnymi antykoagulantami niebędącymi antagonistami witaminy K ani z lekami przeciwpłytkowymi nie przeprowadzono, więc wielkość ryzyka pozostaje nieznana. U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków nattokinazę należy odradzić.

Warto odnotować, że w badaniu producenta jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego przedstawiono jako czynnik poprawiający wyniki¹⁰. Jest to obserwacja z badania bez randomizacji i bez grupy kontrolnej, dotycząca punktów końcowych zastępczych, a nie zdarzeń krwotocznych, więc nie znosi ostrzeżenia wynikającego z opisu przypadku.

Warfaryna + natto

Ta interakcja dotyczy natto jako żywności, nie nattokinazy, i działa w kierunku przeciwnym, niż sugerowałaby nazwa. Fermentowana soja zawiera duże ilości witaminy K2, głównie w postaci menachinonu-7, dlatego pacjenci przyjmujący warfarynę muszą jej unikać, bo osłabia działanie leku. Dopiero opracowanie szczepu bakteryjnego wytwarzającego natto o zawartości menachinonu-7 na poziomie 19–24% wartości typowej pozwoliło w badaniu u 10 pacjentów podawać produkt bez zmiany wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego czasu protrombinowego, przy dawce do 20 g na dobę⁴. Preparaty enzymu bywają z witaminy K2 oczyszczone, tak jak surowiec NSK-SD użyty w badaniach klinicznych³, ale część produktów rynkowych zawiera witaminę K2 celowo dodaną, co przy warfarynie oznacza osłabienie antykoagulacji. Przy takim pacjencie sprawdzenie pełnego składu preparatu jest warunkiem jakiejkolwiek porady.

Zabieg operacyjny + nattokinaza

Nattokinaza nasila fibrynolizę i wydłuża czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, choć w granicach wartości prawidłowych⁶. Badań okołooperacyjnych nie przeprowadzono, a wobec braku wykazanej korzyści klinicznej z jej stosowania odstawienie preparatu przed planowanym zabiegiem, także stomatologicznym, nie wiąże się z żadną stratą dla pacjenta.

Dawkowanie nattokinazy

Nattokinaza nie jest składnikiem odżywczym, więc nie ustala się dla niej wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia i nie figuruje w polskich normach żywienia. Dawki poniżej pochodzą wyłącznie z badań i nie są zaleceniami, bo w żadnym wskazaniu nie ustalono dawki skutecznej.

Preparaty rynkowe zawierają najczęściej 2000 FU w porcji dziennej, czyli dawkę, która w najdłuższym badaniu nie zmieniła niczego⁹. Porównywanie produktów jest przy tym utrudnione przez dwie równoległe jednostki: FU mierzy aktywność enzymatyczną, miligramy mierzą masę preparatu, a przelicznika między nimi nie ma, bo zależy on od czystości i aktywności właściwej surowca. Deklaracja „100 mg nattokinazy” nie mówi więc, ile enzymu czynnego zawiera kapsułka, a dwa produkty o tej samej masie mogą się różnić aktywnością wielokrotnie.

Postacie nattokinazy

Nattokinaza jest dostępna jako kapsułki i tabletki, w tym w postaciach dojelitowych, mających chronić enzym przed kwasem żołądkowym. Badań porównujących biodostępność tych postaci u człowieka nie przeprowadzono, a ponieważ nie zmierzono nawet, czy enzym po podaniu doustnym dociera do krwi, nie da się rozstrzygnąć, czy otoczka dojelitowa cokolwiek zmienia.

Surowce różnią się składem w sposób istotny klinicznie. Preparat NSK-SD, użyty w większości badań, jest wyciągiem z natto pozbawionym witaminy K2³, podczas gdy część produktów rynkowych zawiera witaminę K2 dodaną celowo, a natto jako żywność jest jej bogatym źródłem⁴. Spotyka się także preparaty wieloskładnikowe, w których nattokinazę łączy się z czerwonym ryżem drożdżowym albo z innymi składnikami. Badania takich kompozycji dotyczą preparatu jako całości i nie pozwalają przypisać efektu nattokinazie, co pokazało badanie lipidowe, w którym zadziałało wyłącznie połączenie, a nie monopreparat¹¹.