Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856

Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856 to pojedynczy szczep drożdży piekarniczych, zdeponowany pod tym numerem w kolekcji Institut Pasteur i opracowany przez producenta drożdży jako składnik suplementów diety¹. Cała jego dokumentacja kliniczna dotyczy jednego wskazania, zespołu jelita drażliwego, i opiera się na czterech badaniach z randomizacją². Poza przewodem pokarmowym szczep badano wyłącznie na modelach zwierzęcych, w hodowlach komórkowych i na punktach końcowych mikrobiologicznych.

Synonimy i nazewnictwo Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856

W piśmiennictwie szczep bywa zapisywany jako Saccharomyces cerevisiae I-3856, bez skrótu kolekcji³. Nazwa handlowa, pod którą jest oznaczany w publikacjach, brzmi ibSium⁴. Skrót CNCM oznacza francuską kolekcję kultur drobnoustrojów, a numer I-3856 identyfikuje konkretny szczep i rozstrzyga o tym, które badania odnoszą się do danego preparatu.

Tego szczepu nie wolno mylić z Saccharomyces cerevisiae var. boulardii CNCM I-745, czyli z drożdżami sprzedawanymi jako Saccharomyces boulardii. To odrębny szczep tego samego gatunku, z własną dokumentacją kliniczną, oceniany w metaanalizach osobno, a w zespole jelita drażliwego jego wyniki są sprzeczne². Nazwa gatunkowa nie przenosi dowodów między szczepami, a w modelu zwierzęcym zapalenia jelita poszczególne szczepy S. cerevisiae zachowywały się skrajnie różnie, od ochrony porównywalnej z odmianą boulardii po znaczne zwiększenie śmiertelności⁵.

Działanie Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856

Szczep przechodzi przez przewód pokarmowy i nie zasiedla go na stałe. W dynamicznym modelu przewodu pokarmowego człowieka przeżywał w wysokim odsetku w odcinku górnym, niezależnie od tego, czy podano go w szklance wody, czy z posiłkiem, natomiast w warunkach okrężnicy okazał się wrażliwszy i nie zasiedlał bioreaktora mimo podawania dwa razy na dobę. Główne populacje bakteryjne mikrobioty i wytwarzanie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych nie zmieniły się pod jego wpływem⁶. Sformułowanie o odbudowie flory jelitowej nie opisuje tego, co dla tego szczepu udokumentowano.

Najlepiej udokumentowanym mechanizmem jest hamowanie przylegania bakterii do nabłonka jelitowego. Szczep silnie hamował przyleganie Escherichia coli przylegająco-inwazyjnych do komórek T84 i do rąbka szczoteczkowego enterocytów pobranych od chorych na chorobę Leśniowskiego-Crohna, a u myszy transgenicznych zmniejszał kolonizację, nasilenie zapalenia jelita grubego i stężenia interleukiny 6 oraz interleukiny 1β, przywracając szczelność bariery. Ten sam efekt dawały pochodne drożdży pozbawione żywotności⁷. Nośnikiem tego działania są polisacharydy ściany komórkowej: frakcja zawierająca mannan, β-glukan i α-glukan hamowała przyleganie bakterii in vitro w 95% i przyspieszała ich eliminację z jelita in vivo⁸.

Opisano też składową przeciwzapalną. W zróżnicowanych komórkach nabłonka jelitowego żywe drożdże hamowały wywołaną przez enterotoksyczne E. coli ekspresję interleukiny 6, interleukiny 8, CCL20, CXCL2 i CXCL10, zmniejszały fosforylację kinaz ERK1/2 i p38 oraz aglutynowały bakterie. W tym samym doświadczeniu nie utrzymały jednak integralności bariery nabłonkowej mierzonej oporem elektrycznym, czyli nie hamowały działania samej enterotoksyny⁹.

Działanie przeciwdrobnoustrojowe nie jest własnością ogólną tego szczepu, tylko zależy od patogenu. Wobec enterotoksycznego szczepu H10407 drożdże zmniejszały wzrost bakterii, wytwarzanie toksyn i przyleganie do mucyny oraz do komórek Caco-2/TC7, a u myszy ograniczały kolonizację jelita krętego, najsilniej przy podaniu zapobiegawczym¹⁰. W modelu okrężnicy człowieka podanie tego samego szczepu razem z Escherichia coli O157:H7 zwiększyło wytwarzanie octanu, ale nie zmniejszyło przeżywalności patogenu¹¹.

Skuteczność kliniczna Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856

Czy stosowanie Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856 łagodzi objawy zespołu jelita drażliwego?

Dane wskazują na niewielkie zmniejszenie nasilenia bólu brzucha, przy bardzo dużym rozrzucie wyników między badaniami i przy braku wpływu na pozostałe objawy. Niezależny przegląd systematyczny z metaanalizą, prowadzony bez finansowania zewnętrznego i obejmujący wyłącznie badania z randomizacją nad probiotykami jednoszczepowymi kontrolowanymi placebo, włączył dla tego szczepu cztery badania. Nasilenie bólu brzucha zmniejszyło się w analizie łącznej oraz w podgrupach z postacią zaparciową, ale nie w postaci biegunkowej ani mieszanej, a rozrzut wyników między badaniami sięgał ponad trzech czwartych całej zmienności. Osoby otrzymujące szczep częściej zgłaszały zmniejszenie bólu brzucha niż osoby otrzymujące placebo. Wpływu na wzdęcia nie wykazano, a błędu publikacji nie stwierdzono².

Poszczególne badania układają się w obraz mniej korzystny, niż sugeruje sam fakt dodatniej metaanalizy. W pierwszym badaniu z randomizacją 179 dorosłych z zespołem jelita drażliwego rozpoznanym wg kryteriów rzymskich III otrzymywało 500 mg szczepu raz na dobę albo placebo przez 8 tygodni. W ostatnich 4 tygodniach leczenia odsetek osób z poprawą w zakresie bólu i dyskomfortu brzucha wyniósł 63% wobec 47% przy placebo, czyli o 16 punktów procentowych więcej (iloraz szans 1,88). Dla pozostałych objawów zaobserwowano jedynie nieistotną tendencję, a częstość i konsystencja stolca nie zmieniły się¹. Podany w tej pracy przedział ufności dla ilorazu szans dochodzi do wartości granicznej, więc dane dopuszczały zarówno prawie trzyipółkrotnie większą szansę odpowiedzi, jak i brak jakiejkolwiek korzyści, mimo że wynik opisano jako istotny.

Największe badanie dało wynik ujemny. U 379 osób z rozpoznanym zespołem jelita drażliwego podawano 1000 mg szczepu na dobę albo placebo przez 12 tygodni, a punktem końcowym głównym był odsetek osób ze zmniejszeniem tygodniowej średniej oceny bólu i dyskomfortu jelitowego o połowę przez co najmniej 4 z ostatnich 8 tygodni. Autorzy podsumowali, że w badanej populacji nie stwierdzono żadnej korzyści w zakresie objawów zespołu jelita drażliwego ani samopoczucia, a przynależność do grupy leczonej nie przewidywała odpowiedzi na leczenie. Efekt pojawił się dopiero w zaplanowanej analizie podgrupy z postacią zaparciową³.

Metaanaliza danych indywidualnych obu powyższych badań, obejmująca łącznie 579 osób, umiejscowiła korzyść w czasie. Ból i dyskomfort brzucha oraz wzdęcia zmniejszyły się w drugim miesiącu suplementacji, w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem o 12,3% wobec placebo, a w podgrupie z postacią zaparciową i wyjściowym nasileniem bólu co najmniej 2 punkty o 13,1% dla bólu i o 14,9% dla wzdęć. Objawy słabły w obu grupach, a na koniec okresu suplementacji różnic między grupami nie raportowano¹². Próg istotności klinicznej autorzy ustalili sami na 10%, a uzyskane wartości leżą tuż powyżej niego.

Czwarte badanie oceniało szczep jako terapię dodaną. U 100 osób ze świeżo rozpoznanym zespołem jelita drażliwego dołożono do leczenia standardowego 2 mld CFU dwa razy na dobę przez 8 tygodni. Zmniejszenie oceny bólu brzucha oraz poprawa konsystencji stolca w podgrupie z postacią biegunkową były istotne wobec placebo¹³. Wartość tego wyniku ogranicza mała próba, pojedynczy ośrodek, niesprecyzowane leczenie standardowe oraz to, że w rekordzie podano wyłącznie wartości istotności, bez wielkości efektu, której nie da się z niego odtworzyć.

Trzy z czterech badań nad tym szczepem zaprojektował, sfinansował i współautorował jego wytwórca^1,3,14. Niezależna była dopiero metaanaliza, której autorzy zadeklarowali brak finansowania i brak konfliktu interesów².

Czy stosowanie Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856 działa w zaparciowej postaci zespołu jelita drażliwego?

To jedyna podgrupa, w której wynik powtórzył się w więcej niż jednym badaniu, ale w badaniu poświęconym wprost tej postaci punkt końcowy główny wypadł niejednoznacznie. W badaniu z randomizacją obejmującym 456 osób z postacią zaparciową podawano 8 × 10⁹ CFU na dobę albo placebo przez 8 tygodni. Odsetek osób z odpowiedzią bólową wyniósł 45,1% wobec 33,9% przy placebo, czyli o 11 punktów procentowych więcej, natomiast różnicy w polu pod krzywą nasilenia bólu brzucha w drugim miesiącu suplementacji nie wykazano. Częstość wypróżnień i konsystencja stolca nie różniły się między grupami, a ogólny wynik jakości życia po 8 tygodniach był wyższy o niecałe 4 punkty¹⁴.

Ten sam objaw w tym samym badaniu dał wynik dodatni przy pomiarze zerojedynkowym (odpowiedź tak albo nie) i ujemny przy pomiarze ciągłym (pole pod krzywą nasilenia). Rozbieżność między obiema definicjami tego samego punktu końcowego jest powodem, by wielkość korzyści traktować jako niepewną, a nie jako potwierdzoną dwukrotnie¹⁴.

Wcześniej korzyść w tej samej podgrupie opisano w analizie podgrup badania o wyniku ogólnym ujemnym³, a metaanaliza swoista dla szczepu potwierdziła zmniejszenie nasilenia bólu brzucha oraz poprawę konsystencji stolca właśnie w podgrupie zaparciowej².

Czy stosowanie Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856 zmniejsza wzdęcia i zmienia rytm wypróżnień?

Dla wzdęć wynik zbiorczy jest ujemny, a dla rytmu wypróżnień dane są niespójne. Metaanaliza swoista dla szczepu nie wykazała wpływu na wzdęcia, natomiast wykazała poprawę konsystencji stolca w skali bristolskiej w podgrupie z postacią zaparciową². W pierwszym badaniu z randomizacją częstość i konsystencja stolca nie zmieniły się¹, w badaniu poświęconym postaci zaparciowej również nie¹⁴.

Osobno stoi sieciowa metaanaliza 81 badań z randomizacją i 9253 uczestników, w której ten szczep znalazł się wśród najskuteczniejszych w poprawie skali bristolskiej w postaci biegunkowej¹⁵. Wynik ten dotyczy innego punktu końcowego i innej podgrupy niż analiza swoista dla szczepu, która w postaci biegunkowej nie wykazała zmniejszenia bólu brzucha, więc obu prac nie da się zsumować w jedno zalecenie. Rankingi w porównaniach pośrednich są przy tym słabszą przesłanką niż bezpośrednie porównanie z placebo.

Czy stosowanie Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856 pomaga w chorobie Leśniowskiego-Crohna?

Badań u chorych nie ma, a całość danych pochodzi z modeli zwierzęcych i hodowli komórkowych. U myszy transgenicznych zakażonych bakteriami AIEC szczep zmniejszał kolonizację i nasilenie zapalenia jelita grubego⁷, a u 64 szczurów poddanych resekcji krętniczo-kątniczej badano go w modelu nawrotu pooperacyjnego¹⁶. Sami autorzy pracy na myszach zawężają możliwe zastosowanie do podgrupy chorych z nadekspresją białka CEACAM6 w błonie śluzowej jelita krętego, czyli podatnych na kolonizację bakteriami AIEC⁷. Twierdzenie, że stosowanie tego szczepu leczy chorobę Leśniowskiego-Crohna albo zapobiega jej nawrotom po operacji, nie ma pokrycia w danych klinicznych.

Czy stosowanie Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856 leczy zakażenia pochwy?

Badania z punktem końcowym w postaci wyleczenia zakażenia pochwy nie przeprowadzono. Jedyne badanie z randomizacją dotyczące dróg rodnych oceniało obecność drożdży, a nie objawy: 60 zdrowych kobiet otrzymywało 500 mg albo 1000 mg szczepu na dobę albo placebo przez 4 tygodnie, a szczep wykryto w wymazach z pochwy u 21% kobiet w grupie 500 mg i u 16% kobiet w grupie 1000 mg, przy wykryciu w kale u 90% przyjmujących preparat¹⁷. Odsetek jest niski i nie rósł wraz z dawką, a uczestniczki były zdrowe.

Wpływu na mikrobiotę pochwy nie wykazano. W badaniu obejmującym 52 zdrowe kobiety obserwowane przez 42 dni liczebność grzybów w pochwie pozostała niska także po doustnej suplementacji, sam skład mikrobioty zmieniał się samoistnie u 69% kobiet, a analiza wpływu drożdży nie dała jednoznacznego rozstrzygnięcia¹⁸. Pozostałe dane są przedkliniczne: hamowanie Candida albicans przez pałeczki kwasu mlekowego nasilało się po dodaniu tego szczepu w warunkach in vitro¹⁹, a w kandydozie jamy ustnej i gardła u myszy podanie szczepu do jamy ustnej zmniejszało liczbę grzybów i przyspieszało ustąpienie zapalenia języka²⁰.

Czy stosowanie Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856 zapobiega biegunce podróżnych?

Badań u ludzi nie ma. Przesłanką jest wyłącznie zestaw doświadczeń in vitro i na myszach, w których szczep ograniczał wzrost, wytwarzanie toksyn i kolonizację przez enterotoksyczne E. coli, najsilniej przy podaniu przed zakażeniem¹⁰. Wobec innego patogenu jelitowego ten sam szczep nie zmniejszył przeżywalności bakterii¹¹, więc przenoszenie wyniku z jednego zakażenia na inne jest nieuprawnione.

Co mówią przeglądy obejmujące wszystkie probiotyki w zespole jelita drażliwego?

Przeglądy całej klasy oceniają dowody dla tego szczepu nisko. Przegląd systematyczny z metaanalizą obejmujący 82 badania z randomizacją i 10 332 pacjentów, w którym tylko 24 badania miały niskie ryzyko błędu we wszystkich domenach, przypisał dowodom dla tego szczepu w zakresie bólu brzucha niską pewność wg systemu GRADE, a wniosek ogólny autorów brzmi, że pewność dowodów była niska do bardzo niskiej w niemal wszystkich analizach²¹. Wcześniejszy przegląd tego samego zespołu, obejmujący 53 badania z randomizacją i 5545 pacjentów, kończył się stwierdzeniem, że nie da się wyciągnąć rozstrzygających wniosków co do skuteczności poszczególnych szczepów i połączeń²².

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856

Dla tego szczepu, tak jak dla wszystkich probiotyków, nie ma w Unii Europejskiej ani jednego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego. Samo słowo „probiotyk” jest traktowane jako oświadczenie zdrowotne, ponieważ sugeruje korzystny wpływ na zdrowie, więc w reklamie i w rozmowie z pacjentem nie wolno przypisywać temu szczepowi zatwierdzonych korzyści zdrowotnych²³. Opisane wyżej badania kliniczne dotyczą zastosowania leczniczego i nie są tożsame ze statusem regulacyjnym: brak oświadczenia nie znaczy, że badań nie ma, a ich istnienie nie uprawnia do obietnicy zdrowotnej na opakowaniu.

Bezpieczeństwo stosowania Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856

W badaniach nad tym szczepem nie odnotowano sygnału zagrożenia. Częstość działań niepożądanych w grupach otrzymujących szczep nie różniła się od placebo w metaanalizie badań jednoszczepowych², a w badaniu terapii dodanej nie zarejestrowano ciężkich zdarzeń niepożądanych w żadnej z grup¹³. Badania trwały od 4 do 12 tygodni, więc o bezpieczeństwie wieloletniego przyjmowania danych nie ma. Górnego tolerowanego poziomu spożycia nie ustala się dla szczepów drobnoustrojów.

Sygnały ostrzegawcze dotyczą gatunku, a nie tego konkretnego szczepu, i wskazują dwie grupy ryzyka. Pierwszą są chorzy z cewnikiem żylnym centralnym i w immunosupresji. U 73-letniego chorego w trakcie chemioterapii, leczonego probiotykiem drożdżowym z powodu rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, rozwinęła się grzybica krwi z cewnika, która ustąpiła po odstawieniu preparatu²⁴. U sześciomiesięcznego dziecka na oddziale intensywnej terapii z posiewu cewnika wyhodowano Saccharomyces cerevisiae, choć samo dziecko probiotyku nie otrzymywało, a przyjmował go pacjent leżący obok. Autorzy kończą wnioskiem, że probiotyków nie należy stosować na oddziałach intensywnej terapii dziecięcej ze względu na wysokie ryzyko posocznicy odcewnikowej²⁵.

Drugą grupą ryzyka są kobiety z zaburzoną mikrobiotą pochwy. Opisano nawracające zapalenie sromu i pochwy wywołane drożdżami z rodzaju Saccharomyces u kobiety po menopauzie przyjmującej codziennie suplement probiotyczny zawierający te drożdże. Zakażenia takie odpowiadają za 2–6% przypadków nawracającego zapalenia sromu i pochwy, bywają oporne na typowe leczenie przeciwgrzybicze, a w opisanym przypadku ustąpiły dopiero po zastosowaniu dopochwowego kwasu borowego²⁶. Sygnał ten trzeba zestawić z wynikiem badania, w którym szczep CNCM I-3856 podany doustnie wykrywano w wymazach z pochwy¹⁷.

Osobną przesłanką ostrożności jest zależność działania od szczepu i od sposobu przygotowania preparatu. W modelu zwierzęcym zapalenia jelita część badanych szczepów S. cerevisiae znacznie zwiększała śmiertelność i nasilenie objawów, a frakcja mannoprotein sprzyjała kolonizacji Candida albicans i zapaleniu, podczas gdy frakcja β-glukanów działała ochronnie⁵. Wniosek praktyczny brzmi, że o profilu bezpieczeństwa rozstrzyga konkretny szczep i konkretna postać preparatu, a nie nazwa gatunku na opakowaniu.

Interakcje Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856

Badań interakcji tego szczepu z lekami nie przeprowadzono, a w badaniach klinicznych podawano go samodzielnie¹ albo dołożony do niesprecyzowanego leczenia standardowego¹³. Żadnego twierdzenia o wpływie na wchłanianie ani na działanie leków nie da się dziś oprzeć na danych.

Leki przeciwgrzybicze + Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856

Preparat zawiera żywe drożdże, a leczenie przeciwgrzybicze jest wobec nich skuteczne: w opisanych przypadkach grzybicy krwi zakażenie Saccharomyces cerevisiae opanowano kaspofunginą²⁵. Badań nad jednoczesnym stosowaniem leku przeciwgrzybiczego i tego szczepu nie ma, więc oczekiwanie korzyści z takiego połączenia nie ma podstaw.

Dawkowanie Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856

Wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia nie ustala się dla szczepów drobnoustrojów, więc jedynym punktem odniesienia są dawki z badań klinicznych. Uwaga praktyczna dotyczy jednostek: część badań podaje dawkę w miligramach preparatu, część w jednostkach tworzących kolonie, a obie miary nie są wymienne, bo liczba żywych komórek w gramie zależy od preparatu.

Zwiększanie dawki nie przekładało się na większą korzyść: w badaniu z dawką 1000 mg na dobę wynik ogólny był ujemny³, a przy podwojeniu dawki odsetek kobiet z wykrytym szczepem w pochwie nie wzrósł¹⁷.

Jeżeli pacjent decyduje się na próbę tego szczepu, ustalcie z góry termin oceny: w badaniach różnica wobec placebo pojawiała się dopiero w drugim miesiącu przyjmowania¹². Ocena po dwóch tygodniach nie rozstrzyga niczego, a kontynuowanie preparatu bez ustalonego punktu kontrolnego kończy się przyjmowaniem go bezterminowo.

Postacie Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856

O tym, ile żywych drożdży dotrze do jelita, decyduje postać preparatu i przyjmowanie z posiłkiem, a nie sama dawka. W dynamicznym modelu przewodu pokarmowego przeżywalność w odcinku górnym była wyższa przy podaniu w kapsułkach hydroksypropylometylocelulozowych niż w tabletkach, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Posiłek opóźniał uwalnianie drożdży i dwukrotnie zwiększał ich przeżywalność, a wysokie stężenie w okrężnicy udawało się utrzymać wyłącznie przy podawaniu dwa razy na dobę²⁷. Są to dane z modelu in vitro, nie z badania u ludzi, a badania kliniczne nad tym szczepem stosowały dawkowanie raz albo dwa razy na dobę bez ujednoliconego zalecenia co do posiłku.

Żywotność drożdży nie jest przy tym warunkiem działania przeciwadhezyjnego: w modelu zwierzęcym pochodne pozbawione żywotności hamowały kolonizację i zapalenie podobnie jak komórki żywe⁷, a samą aktywność przypisano polisacharydom ściany komórkowej⁸. Wszystkie badania kliniczne prowadzono jednak preparatami z żywymi drożdżami, więc wyniku nie wolno przenosić na preparaty inaktywowane.