VSL#3

VSL#3 to wieloszczepowy preparat probiotyczny o dużym zagęszczeniu bakterii, zawierający osiem gatunków liofilizowanych bakterii kwasu mlekowego i bifidobakterii, które należą do prawidłowej mikrobioty przewodu pokarmowego człowieka¹. W Unii Europejskiej jest sprzedawany jako suplement diety, a nie lek, i bywa polecany przy chorobach zapalnych jelita, po operacyjnym wytworzeniu zbiornika jelitowego oraz w marskości wątroby. Odróżnia go od większości probiotyków na półce aptecznej to, że przebadano go w kilkunastu badaniach z randomizacją i objęto przeglądem Cochrane, a nie że dowody te są mocne.

Synonimy i nazewnictwo VSL#3

Preparat jest identyfikowany nazwą handlową, bo jest mieszaniną szczepów, a nie pojedynczą substancją. Skład gatunkowy obejmuje cztery pałeczki kwasu mlekowego (Lactobacillus casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus), trzy bifidobakterie (Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis) oraz Streptococcus salivarius subsp. thermophilus¹. Nazwy gatunkowe w tym brzmieniu pojawiają się we wszystkich badaniach z randomizacją omawianych niżej.

Nazewnictwo tego preparatu ma jednak drugie dno, które rozstrzyga o wartości dowodów. Przegląd Cochrane z 2019 roku nie posługuje się nazwą VSL#3, tylko określeniem De Simone Formulation, i pod tą nazwą przypisuje wyniki badań z zapalenia zbiornika jelitowego². Powodem jest pomiar: badanie in vitro na modelu bariery nabłonkowej porównało dwa preparaty o tej samej nazwie handlowej, wyprodukowane w różnych zakładach, i wykazało przeciwstawne efekty na opór przeznabłonkowy, przepływ dekstranu oraz ekspresję zonuliny 1 i okludyny, przy czym tylko jedna z formulacji zapobiegła utracie szczelności bariery po stresie cieplnym³.

Praktyczny wniosek z tego rozdzielenia nazw jest taki, że dowody kliniczne opisane niżej przypisują się konkretnej formulacji użytej w badaniach, a nie nazwie na opakowaniu. Porównania klinicznego obu formulacji u pacjentów nie przeprowadzono, więc nie wiadomo, czy różnica widoczna w modelu komórkowym przenosi się na skuteczność.

Działanie VSL#3

Mechanizm rekonstruowano głównie z badań mikrobiologicznych u pacjentów ze zbiornikiem jelitowym. Analiza biopsji wykonana u uczestników badania z randomizacją wykazała, że preparat zwiększa całkowitą liczbę komórek bakteryjnych w błonie śluzowej, zwiększa różnorodność mikrobioty bakteryjnej z przesunięciem w stronę gatunków beztlenowych oraz zmniejsza różnorodność mikrobioty grzybiczej. U osób, u których zapalenie zbiornika rozwinęło się na placebo, wyjściowo obserwowano małą różnorodność bakteryjną i dużą grzybiczą⁴. W badaniu podtrzymania remisji stężenie pałeczek kwasu mlekowego, bifidobakterii i S. thermophilus w kale rosło wyłącznie w grupie otrzymującej preparat, co potwierdza, że podane bakterie faktycznie docierają do jelita i tam się utrzymują⁵.

Druga linia mechanistyczna dotyczy szczelności bariery jelitowej, ale opiera się na modelu komórkowym, nie na pomiarach u pacjentów. Jedna z badanych formulacji zwiększała ekspresję okludyny i chroniła monowarstwę nabłonka przed uszkodzeniem cieplnym, druga pogarszała wszystkie mierzone parametry³. Związek między zmianą mikrobioty a poprawą kliniczną pozostaje hipotezą. Prace mikrobiologiczne pokazują współwystępowanie obu zjawisk, a nie zależność przyczynową⁴.

Skuteczność kliniczna VSL#3

Dowody rozkładają się bardzo nierówno. Najwięcej danych zebrano dla zapalenia zbiornika jelitowego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, przy czym nawet tam pewność dowodów oceniono jako niską. Autor przeglądu obejmującego całą gastroenterologię dorosłych, prowadzonego z jawną oceną metodą GRADE, uznał wprawdzie trzy wskazania preparatu za wsparte dowodami, ale zaznaczył, że dalsze badania prawdopodobnie zmienią oszacowanie korzyści i żadne z tych zastosowań nie osiąga poziomu uzasadniającego rutynowe stosowanie⁶.

Czy stosowanie VSL#3 utrzymuje remisję przewlekłego zapalenia zbiornika jelitowego?

To najlepiej udokumentowane zastosowanie preparatu i jednocześnie dobry przykład rozbieżności między wielkością efektu a jego pewnością. Przegląd systematyczny Cochrane połączył dwa badania z randomizacją i podał, że remisję po 9 do 12 miesięcy utrzymało 85% uczestników przyjmujących badaną formulację wobec 3% na placebo, oceniając jednocześnie pewność tych dowodów jako niską².

Pierwsze z tych badań objęło 40 pacjentów w remisji klinicznej i endoskopowej uzyskanej wcześniej antybiotykami i wykazało nawrót u 15% osób przyjmujących preparat wobec 100% osób przyjmujących placebo w ciągu 9 miesięcy⁵. Nawrót u wszystkich pacjentów w grupie kontrolnej jest wynikiem skrajnym, a badanie było małe i jednoośrodkowe. Drugie badanie, wieloośrodkowe, objęło 36 pacjentów z zapaleniem zbiornika nawracającym co najmniej dwa razy w roku albo wymagającym stałej antybiotykoterapii. Remisję po roku utrzymało 85% osób na preparacie wobec 6% na placebo, przy jednej dawce na dobę⁷. Metaanaliza 23 badań z randomizacją obejmująca 1763 uczestników podała dla tego wskazania zmniejszenie częstości nawrotu o około 82% (ryzyko względne 0,18)⁸.

Dwie rzeczy, które trzeba powiedzieć razem z tymi liczbami. Cała podstawa dowodowa to 76 pacjentów w dwóch badaniach, a remisję we wszystkich przypadkach indukowano wcześniej antybiotykami, więc dowód dotyczy leczenia podtrzymującego, nie leczenia czynnego zapalenia⁷.

Czy stosowanie VSL#3 zapobiega pierwszemu epizodowi zapalenia zbiornika jelitowego?

Dane są niespójne i to najważniejsza informacja w tym punkcie. Badanie z randomizacją u 40 kolejnych pacjentów, u których preparat podawano od zamknięcia ileostomii przez rok, wykazało epizod ostrego zapalenia zbiornika u 10% osób wobec 40% na placebo⁹. Przegląd Cochrane opisuje ten wynik jako 90% uczestników bez epizodu zapalenia wobec 60% w grupie placebo, czyli różnicę 30 punktów procentowych (ryzyko względne 1,50), z niską pewnością dowodów. W drugim badaniu profilaktycznym włączonym do tego samego przeglądu, porównującym preparat z brakiem leczenia, epizodu zapalenia nie miało 100% uczestników wobec 92% w grupie kontrolnej, czyli różnicy nie wykazano, a pewność dowodów oceniono jako bardzo niską². Autorzy przeglądu podsumowują cały obszar jednym słowem: działanie interwencji w leczeniu i profilaktyce zapalenia zbiornika pozostaje niepewne.

Czy stosowanie VSL#3 pomaga w czynnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego?

Dane sugerują korzyść, ale wyłącznie jako leczenia dodanego do terapii standardowej i wyłącznie w postaci łagodnej lub umiarkowanej. Metaanaliza trzech badań o niskim ryzyku błędu, obejmujących 319 pacjentów, z których 95% przyjmowało jednocześnie mesalazynę i leki immunomodulujące, podała remisję u 43,8% osób na preparacie wobec 24,8% na placebo, czyli różnicę 19 punktów procentowych (iloraz szans 2,4), oraz odpowiedź kliniczną u 53,4% wobec 29,3%, czyli różnicę 24 punktów procentowych (iloraz szans 3,03). Liczba pacjentów, których trzeba leczyć, aby uzyskać jedną dodatkową remisję, wyniosła 4 do 5¹⁰. Przegląd systematyczny siedmiu badań kontrolowanych placebo potwierdził korzyść w indukcji remisji i odpowiedzi klinicznej, nie wykazując przy tym różnicy wobec przeszczepu mikrobioty kałowej w porównaniu pośrednim¹¹.

Największe pojedyncze badanie pokazuje jednak, że korzyść nie sięga wszystkich punktów końcowych. U 144 pacjentów z nawrotem choroby łagodnej lub umiarkowanej, leczonych jednocześnie mesalazyną albo lekami immunosupresyjnymi, spadek wskaźnika aktywności o co najmniej połowę osiągnęło 63,1% osób na preparacie wobec 40,8% na placebo, a poprawa dotyczyła też krwawienia z odbytu. Częstość stolców, ocena aktywności choroby przez lekarza i wynik endoskopowy nie różniły się między grupami, a w remisji, która wyniosła 47,7% wobec 32,4%, różnicy nie wykazano¹². Preparat wypada zatem lepiej w punktach objawowych niż w tych obiektywizowanych endoskopowo.

Wynik istotny dla oceny całej klasy: w metaanalizie 23 badań z randomizacją analiza podgrup pokazała, że częstość remisji w czynnym wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego zwiększyło wyłącznie stosowanie VSL#3, o około trzy czwarte (ryzyko względne 1,74), a nie probiotyków jako grupy⁸. Do tego samego wniosku doszła niezależna metaanaliza 10 badań obejmujących 1049 pacjentów, w której korzyść w remisji i w częstości nawrotów wyszła w analizie podgrup wyłącznie dla tego preparatu¹³. Dowodów nie wolno przenosić między preparatami probiotycznymi.

U dzieci przeprowadzono jedno badanie z randomizacją. W grupie 29 dzieci ze świeżo rozpoznanym czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, otrzymujących preparat równolegle z indukcją steroidową i mesalazyną, remisję uzyskało 92,8% wobec 36,4% na placebo, a nawrót w ciągu roku wystąpił u 21,4% wobec 73,3%, co odpowiada zmniejszeniu częstości nawrotu o około dwie trzecie (ryzyko względne 0,32)¹⁴. Stanowisko ESPGHAN formułuje zalecenia dla konkretnego preparatu dopiero wtedy, gdy dostępne są co najmniej dwa badania z randomizacją dla dobrze zdefiniowanego szczepu, i zaleca odradzanie probiotyków bez udokumentowanej korzyści zdrowotnej¹⁵. Jedno badanie na 29 dzieciach tego progu nie przekracza.

Czy stosowanie VSL#3 jest skuteczne w chorobie Leśniowskiego-Crohna?

Nie. Żaden probiotyk, w tym VSL#3, nie wykazał korzyści w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Metaanaliza 23 badań z randomizacją nie wykazała różnicy w podtrzymaniu remisji ani w częstości zdarzeń niepożądanych⁸. Ten sam wniosek podają przeglądy obejmujące całą klasę probiotyków w nieswoistych zapaleniach jelit^16,6. To rozróżnienie ma znaczenie przy okienku, bo oba rozpoznania bywają podawane przez pacjentów łącznie jako „choroba zapalna jelit”, a dowody dotyczą tylko jednego z nich.

Czy stosowanie VSL#3 łagodzi objawy zespołu jelita drażliwego?

Najmocniejsza dostępna synteza jest negatywna w każdym pojedynczym objawie. Przegląd systematyczny z metaanalizą pięciu badań z randomizacją obejmujących 243 pacjentów nie wykazał różnicy wobec placebo w bólu brzucha, wzdęciach, odsetku wypróżnień o prawidłowej konsystencji ani w jakości życia. W odpowiedzi ogólnej różnicy również nie wykazano, wynik był istotny jedynie nominalnie, a pewność dowodów dla trzech z pięciu punktów końcowych oceniono jako niską¹⁷.

Nowsze badanie u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w stabilnej remisji, u których utrzymywały się objawy typu jelita drażliwego, także nie osiągnęło punktu końcowego pierwszorzędowego ani istotnej różnicy w skali nasilenia objawów po 8 tygodniach. Poprawa bólu brzucha i wzdęć pojawiła się dopiero w analizie podgrupy osób z większym nasileniem objawów wyjściowo i w porównaniach wewnątrzgrupowych, czyli w porównaniu stanu przed i po leczeniu, a nie z placebo. Autorzy określają badanie jako eksploracyjne, a próba liczyła 55 osób¹⁸. Porównanie wewnątrzgrupowe nie pozwala odjąć poprawy samoistnej ani efektu placebo, które w zespole jelita drażliwego są duże.

Czy stosowanie VSL#3 pomaga w encefalopatii wątrobowej i marskości?

Odpowiedź zależy od tego, o który punkt końcowy pytamy. Badanie z randomizacją u 130 pacjentów z marskością po przebytym epizodzie encefalopatii wątrobowej nie osiągnęło punktu pierwszorzędowego: kolejny epizod encefalopatii wystąpił u 34,8% osób przyjmujących preparat wobec 51,6% na placebo, ale dane dopuszczały zarówno wyraźną korzyść, jak i brak jakiegokolwiek efektu (współczynnik hazardu 0,65). Istotne były punkty drugorzędowe: hospitalizacja z powodu encefalopatii wystąpiła u 19,7% wobec 42,2%, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka o około 55% (współczynnik hazardu 0,45), a hospitalizacja z powodu powikłań marskości u 24,2% wobec 45,3%, czyli o blisko połowę rzadziej (współczynnik hazardu 0,52). Skale ciężkości choroby wątroby Child-Turcotte-Pugh oraz MELD poprawiły się w ciągu 6 miesięcy tylko w grupie otrzymującej preparat¹⁹. To badanie jednoośrodkowe, więc wynik wymaga potwierdzenia.

W minimalnej encefalopatii wątrobowej przeprowadzono badanie o założeniu braku gorszej skuteczności wobec laktulozy, czyli leczenia standardowego. Poprawę uzyskało 69,7% pacjentów na preparacie i 62,5% na laktulozie, co mieściło się w przyjętym marginesie²⁰. Trzy zastrzeżenia są tu istotniejsze niż sam wynik. Grupy placebo nie było, więc brak wykazanej gorszej skuteczności wobec laktulozy nie jest dowodem przewagi nad brakiem leczenia. Margines braku gorszej skuteczności ustalono na 20 punktów procentowych, co przy takiej próbie jest założeniem szerokim. Z 120 zrandomizowanych pacjentów badanie ukończyło 73, czyli utracono blisko 40% uczestników.

Czy stosowanie VSL#3 poprawia stłuszczenie wątroby u dzieci?

Dane są pojedyncze i oparte na punkcie końcowym zastępczym. Badanie z randomizacją u 48 otyłych dzieci z niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby potwierdzoną biopsją wykazało po 4 miesiącach poprawę nasilenia stłuszczenia w obrazie ultrasonograficznym, a także spadek wskaźnika masy ciała i wzrost peptydu glukagonopodobnego 1. Aminotransferaza alaninowa, wskaźnik insulinooporności HOMA i triglicerydy nie różniły się między grupami²¹. Ultrasonografia jest badaniem zależnym od oceny osoby wykonującej i słabo odwzorowuje obraz histologiczny, a wszystkie mierzone wskaźniki biochemiczne uszkodzenia wątroby pozostały bez zmian. Dla tego wskazania nie ma syntezy badań, więc pozostaje ono nieustalone.

Co wiadomo o stosowaniu VSL#3 w zespole rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego?

Bardzo niewiele i wyłącznie ze źródła pośredniczącego. Przegląd narracyjny leczenia zespołu rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego podaje, że w badaniach z randomizacją stosowanie preparatu eliminowało rozrost u 58% pacjentów, przy czym ci sami autorzy określają poziom dowodów w tym obszarze jako ogólnie niski, a dla ryfaksyminy, leku najlepiej przebadanego w tym wskazaniu, przywołują metaanalizę, która nie wykazała efektu²². Odsetek ten pochodzi z przeglądu, nie z odczytanych badań pierwotnych, więc traktuje się go jako wskazanie kierunku, a nie jako wartość do podawania pacjentowi.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla VSL#3

Preparat jest w Unii Europejskiej wprowadzany do obrotu jako suplement diety, a nie produkt leczniczy, więc obowiązuje go reżim oświadczeń zdrowotnych rozporządzenia (WE) nr 1924/2006. Dla VSL#3 jako preparatu, ani dla żadnego z ośmiu wchodzących w jego skład szczepów, nie ma dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego obejmującego którekolwiek z opisanych wyżej zastosowań. Dotyczy to całości probiotyków: oświadczeń odnoszących się do korzyści przypisywanych bakteriom probiotycznym Komisja Europejska nie dopuściła, a status wniosków dotyczących mikroorganizmów podaje rejestr Unii²³.

Wniosek praktyczny jest prosty. Wszystko, co można legalnie powiedzieć o działaniu tego preparatu w komunikacji handlowej, nie pokrywa się z tym, co pokazały badania kliniczne, a dwa porządki nie są wymienne. Dopuszczone oświadczenie to stan regulacyjny, a nie miara siły efektu, i odwrotnie: brak oświadczenia nie unieważnia wyników badań z randomizacją.

Bezpieczeństwo stosowania VSL#3

Preparat nie jest niezbędnym składnikiem odżywczym, więc nie ustalono dla niego ani wartości referencyjnych spożycia, ani górnego tolerowanego poziomu spożycia. Nie obejmują go też polskie normy żywienia, które podają wartości dla witamin i składników mineralnych, a nie dla szczepów bakteryjnych, ani lista maksymalnych dawek w suplementach diety uzgodniona przy Głównym Inspektorze Sanitarnym.

Dane o bezpieczeństwie pochodzą z sekcji zdarzeń niepożądanych badań skuteczności i są nieliczne. W przeglądzie Cochrane zdarzenie niepożądane wystąpiło u 2% uczestników przyjmujących badaną formulację wobec żadnego w grupie placebo, przy 40 i 36 osobach w porównaniu, a zgłoszone dolegliwości obejmowały kurczowe bóle brzucha, wymioty i biegunkę. Pewność tej oceny jest niska². W największym badaniu we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego łagodne dolegliwości zgłosiło 11,2% pacjentów na preparacie i 12,3% na placebo, czyli praktycznie tyle samo¹². Metaanalizy nie wykazały zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych ani we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, ani w chorobie Leśniowskiego-Crohna^8,11. W badaniach u dzieci oraz w marskości wątroby nie odnotowano zdarzeń niepożądanych związanych z preparatem^14,19.

Jedyna metaanaliza poświęcona wyłącznie bezpieczeństwu tego preparatu została wycofana przez czasopismo po ocenie nowego zespołu recenzentów. Analizowała 120 pacjentów, z czego tylko 70 z badań z randomizacją, a jej wniosek o bezpieczeństwie i dobrej tolerancji preparatu nie może być cytowany²⁴.

Probiotyku nie należy z góry uznawać za nieszkodliwy, zwłaszcza gdy przyjmuje go osoba z uszkodzoną barierą nabłonkową jelita¹⁶. Uszkodzona bariera opisuje stan pacjentów z czynnym zapaleniem jelita, marskością wątroby i po zabiegach na przewodzie pokarmowym, czyli dokładnie tych odbiorców, do których preparat jest kierowany.

Badania z randomizacją, z których pochodzą dane o bezpieczeństwie, obejmowały łącznie kilkuset uczestników i nie mają mocy wykrycia rzadkich zdarzeń, takich jak zakażenia inwazyjne u osób z obniżoną odpornością.

Interakcje VSL#3

Badań nad wpływem preparatu na losy leków w organizmie nie ma. To, co wiadomo, dotyczy kolejności i kontekstu stosowania, a nie oddziaływań farmakokinetycznych.

Antybiotyki + VSL#3

We wszystkich badaniach dotyczących zapalenia zbiornika jelitowego, które dały wynik dodatni, remisję indukowano wcześniej antybiotykami, w jednym z nich czterema tygodniami metronidazolu z cyprofloksacyną, a preparat wprowadzano dopiero po ich zakończeniu^7,5. Dowód dotyczy zatem stosowania sekwencyjnego, a nie zamiany antybiotyku na probiotyk w czynnym zapaleniu.

Mesalazyna i leki immunosupresyjne + VSL#3

Dane z wrzodziejącego zapalenia jelita grubego pochodzą niemal wyłącznie od pacjentów przyjmujących jednocześnie mesalazynę albo leki immunomodulujące. W metaanalizie było to 95% uczestników, a w badaniu pediatrycznym preparat podawano razem z indukcją steroidową i mesalazyną^10,14. Skuteczności preparatu w monoterapii nie badano, więc nie ma podstaw do odstawiania leczenia podstawowego. Ostrożności wymaga natomiast sytuacja odwrotna, czyli podawanie żywych bakterii osobie leczonej immunosupresyjnie, u której bariera jelitowa jest uszkodzona¹⁶.

Dawkowanie VSL#3

Rozpiętość dawek w badaniach wynosi od 450 do 3600 miliardów bakterii na dobę, czyli ośmiokrotnie, i nie ma badania porównującego dawki między sobą. Dawka rynkowa preparatu dostępnego w handlu nie musi odpowiadać dawce z badania, na które powołuje się producent, a przy takiej rozpiętości nie jest to szczegół.

Zanim polecisz preparat pacjentowi ze zbiornikiem jelitowym, sprawdź trzy rzeczy naraz: czy remisja została wcześniej uzyskana antybiotykami, czy zawartość bakterii w opakowaniu odpowiada dawce z badania dla tego wskazania, oraz czy pacjent nie odstawia z tego powodu mesalazyny albo innego leczenia podstawowego. Dowody dotyczą preparatu dodanego do leczenia, a nie zamiast niego¹⁰.

Postacie VSL#3

Preparat jest dostępny jako proszek w saszetkach oraz jako kapsułki, w obu przypadkach z liofilizowanymi, żywymi bakteriami. W badaniach z randomizacją stosowano oba warianty: saszetki dawkowane wagowo albo na jednostki bakterii⁹ oraz kapsułki, po cztery na dobę²⁰. Badania porównującego biodostępność ani przeżywalność bakterii między postaciami nie przeprowadzono, więc nie ma podstaw do twierdzenia, że jedna z nich jest lepsza.

Cechą wyróżniającą jest duże zagęszczenie bakterii w jednostce dawki, powtarzane w opisach preparatu jako high-concentration probiotic preparation¹. Ponieważ preparat zawiera żywe bakterie, jego właściwości zależą od procesu produkcji i warunków przechowywania, a porównanie dwóch partii z różnych zakładów pokazało w modelu komórkowym przeciwstawne działanie na barierę nabłonkową, w tym różną odporność na stres cieplny³. Trwają też prace nad postacią o bakteriach nieżywych, stabilizowanych termicznie, ale badania te prowadzono na modelu mysim, nie u ludzi²⁵.