Czy pacjent przyjmujący rywaroksaban (Xarelto) może jednocześnie stosować preparaty przeciwgrzybicze (azole)? W ChPL rywaroksabanu widnieje informacja, że podczas jednoczesnego stosowania azoli systemowo (głównie ketokonazolu) stężenie rywaroksabanu wzrasta średnio 2,6-krotnie, co skutkuje zwiększonym ryzykiem krwawienia. ^[1] Czy wobec tego farmaceuta powinien poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia interakcji?

Krótka odpowiedź

Pacjent leczony rywaroksabanem (Xarelto) może stosować jednocześnie preparaty przeciwgrzybicze z grupy azoli, np. flukonazol, ponieważ nie jest to interakcja istotna klinicznie. Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia podczas stosowania rywaroksabanu z azolami podawanymi zarówno systemowo jak i miejscowo.^[2] Spośród azoli jedynie ketokonazol powoduje istotne ryzyko wzrostu krwawienia podczas stosowania z rywaroksabanem, natomiast obecnie nie jest on stosowany w systemowym leczeniu grzybicy.

Wyjaśnienie

Doustne leki przeciwzakrzepowe nowej generacji (NOAC – Novel Oral Anticoagulants) stosowane są w leczeniu migotania przedsionków oraz leczeniu i zapobieganiu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Do tej grupy leków należą:

• rywaroksaban (Xarelto)
• apiksaban (Eliquis)
• dabigatran (Pradaxa).

Do azolowych leków przeciwgrzybiczych należą:

• bifonazol (Canespor)
• butakonazol (Gynazol)
• ekonazol (Pevaryl)
• izokonazol (Izovag)
• ketokonazol (Ketoconazole HRA)
• klotrimazol (Clotidal)
• mikonazol (Daktarin)
• itrakonazol (Itrax)
• flukonazol (Flucofast).

Rywaroksaban metabolizowany jest w wątrobie przez enzymy cytochromu P450 (CYP3A4).^[3] Azole natomiast hamują aktywność izoenzymu CYP3A4 i mogą nasilać toksyczność leków poprzez hamowanie ich metabolizmu. Zahamowanie aktywności CYP3A4 przez azole potencjalnie może prowadzić do wzrostu stężenia rywaroksabanu we krwi i zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w postaci krwawienia.^[4][3] Jednakże retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w 2022 r. oraz badanie przekrojowe z 2022 r. w których badano zależność między incydentami krwawień a stosowaniem flukonazolu, nie wykazało, aby jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i azoli skutkowało zwiększonym ryzykiem krwawienia. ^[4][3] Z badania przekrojowego prowadzonego w latach 2012-2018 w Danii, w którym oceniano ryzyko wystąpienia krwawienia podczas stosowania flukonazolu z poszczególnymi lekami z grupy NOAC wynika, że większe ryzyko krwawienia zaobserwowano tylko w przypadku jednoczesnego stosowania apiksabanu i flukonazolu podanego systemowo.^[4]

Piśmiennictwo

1. Bayer Schering Pharma AG (2008), ChPL Xarelto 10mg, nedo.gumed.edu.pl tekst pełny http://nedo.gumed.edu.pl/chpl/Xarelto.pdf ⬏
2. Anders H. i in., 2022.: Bleeding Risk Following Systemic Fluconazole or Topical Azoles in Patients with Atrial Fibrillation on Apixaban, Rivaroxaban or Dabigatran. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34861201/ ⬏
3. Cid, A., Smetana, M. E., Hebert, C., Coe, K., & Smith, J. M. (2022). Impact of concomitant fluconazole on direct oral anticoagulant bleeding risk. Pharmacotherapy, 42(12), 880–889. https://doi.org/10.1002/phar.2738 ⬏⬏⬏
4. Holt, A., Strange, J. E., Rasmussen, P. V., Blanche, P., Nouhravesh, N., Jensen, M. H., Schjerning, A. M., Schou, M., Torp-Pedersen, C., Gislason, G. H., Hansen, M. L., McGettigan, P., & Lamberts, M. (2022). Bleeding Risk Following Systemic Fluconazole or Topical Azoles in Patients with Atrial Fibrillation on Apixaban, Rivaroxaban, or Dabigatran. The American journal of medicine, 135(5), 595–602.e5. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2021.11.008 ⬏⬏⬏