Cresemba

Produkt leczniczy CRESEMBA jest wskazany do stosowania u pacjentów w wieku od 1 roku i starszych w leczeniu

• inwazyjnej aspergilozy,
• mukormykozy u pacjentów, u których leczenie amfoterycyną B nie jest wskazane (patrz punkty 4.4. i 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

Produkt leczniczy CRESEMBA w postaci kapsułek twardych jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat w leczeniu

• inwazyjnej aspergilozy,
• mukormykozy u pacjentów, u których leczenie amfoterycyną B nie jest wskazane (patrz punkty 4.4. i 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

Produkt leczniczy CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde przeznaczony jest do stosowania u dzieci i młodzieży.

Każda fiolka zawiera 200 mg izawukonazolu (w postaci 372,6 mg siarczanu izawukonazonium).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda kapsułka twarda produktu leczniczego CRESEMBA 40 mg zawiera 40 mg izawukonazolu (w postaci 74,5 mg siarczanu izawukonazonium).

Każda kapsułka twarda produktu leczniczego CRESEMBA 100 mg zawiera 100 mg izawukonazolu (w postaci 186,3 mg siarczanu izawukonazonium).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Proszek o barwie białej do żółtej

CRESEMBA 40 mg kapsułka twarda: korpus kapsułki w kolorze szwedzkiej pomarańczy (czerwonobrązowy) z czarnym nadrukiem „CR40” na wieczku kapsułki. Długość kapsułki: 15,9 mm.

CRESEMBA 100 mg kapsułka twarda: korpus kapsułki w kolorze szwedzkiej pomarańczy (czerwonobrązowy) z czarnym nadrukiem „100” i białym wieczkiem z czarnym nadrukiem „C”.

Długość kapsułki: 24,2 mm.

Dawkowanie

Do momentu potwierdzenia choroby na podstawie określonych badań diagnostycznych można wdrożyć wczesną terapię celowaną (prewencyjną lub opartą na wstępnej diagnostyce). Natomiast po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.

Szczegółowe informacje na temat zaleceń dotyczących dawkowania znajdują się w poniższej tabeli:

Tabela 1. Zalecane dawkowanie Dawka nasycająca Dawka podtrzymująca (raz na (co 8 godzin przez pierwsze dobę) 2 48 godzin) 1

Masa ciała ≥ 37 kg 200 mg izawukonazolu (jedna fiolka) 3 200 mg izawukonazolu (jedna fiolka) 3 Masa ciała < 37 kg 5,4 mg/kg mc. izawukonazolu 5,4 mg/kg mc. izawukonazolu 1 Ogółem sześć podań 2 Dawka podtrzymująca: rozpocząć po 12 do 24 godzinach od podania ostatniej dawki nasycającej.

3 Po rekonstytucji i rozcieńczeniu

Maksymalna indywidualna dawka nasycająca lub dobowa dawka podtrzymująca, jaką można podać pacjentowi w populacji dzieci i młodzieży, wynosi 200 mg izawukonazolu.

Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 5.1).

W przypadku długotrwałego leczenia powyżej 6 miesięcy, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkty 5.1 i 5.3).

Zmiana na izawukonazol podawany doustnie

Produkt leczniczy CRESEMBA jest dostępny w postaci kapsułek twardych w dawce 100 mg i 40 mg.

Na podstawie dużej biodostępności po podaniu doustnym (98%, patrz punkt 5.2), zmiana postaci podawanego leku z dożylnej na doustną jest właściwa, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego CRESEMBA 40 mg i 100 mg kapsułki twarde.

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne; jednak doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u osób w podeszłym wieku jest ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne;

obejmuje to również pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne (klasa A i B w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności izawukonazolu u dzieci w wieku poniżej 1 roku.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Produkt leczniczy CRESEMBA należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć do stężenia odpowiadającego zakresowi od 0,4 do 0,8 mg/ml izawukonazolu, przed podaniem w infuzji dożylnej, przez co najmniej 1 godzinę w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanej z infuzją. Należy unikać większych stężeń, ponieważ mogą one powodować miejscowe podrażnienie w miejscu infuzji. Infuzję należy przeprowadzić za pomocą zestawu do infuzji z wbudowanym filtrem z mikroporową membraną z polieterosulfonu (PES), o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm. Produkt leczniczy CRESEMBA musi być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego CRESEMBA przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Dawkowanie

Do momentu potwierdzenia choroby na podstawie określonych badań diagnostycznych można wdrożyć wczesną terapię celowaną (prewencyjną lub opartą na wstępnej diagnostyce). Natomiast po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.

Leczenie

Szczegółowe informacje na temat zaleceń dotyczących dawkowania znajdują się w poniższych tabelach:

Tabela 1. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego CRESEMBA u dorosłych pacjentów Dawka nasycająca Dawka podtrzymująca (trzy razy na dobę) 1 (raz na dobę) 2 co 8 godzin w 1. i 2. dniu całkowita dawka dobowa w 1. i 2. dniu

Dwie kapsułki 100 mg Sześć kapsułek 100 mg Dwie kapsułki 100 mg 1 Ogółem sześć podań.

2 Rozpocząć po 12 do 24 godzinach od podania ostatniej dawki nasycającej.

Tabela 2. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego CRESEMBA u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat Masa ciała (kg) Dawka nasycająca Dawka (trzy razy na dobę) 1 podtrzymująca (raz na dobę) 2 co 8 godzin w 1. i 2. całkowita dawka dobowa dniu w 1. i 2. dniu

dwie kapsułki 100 mg sześć kapsułek 100 mg dwie kapsułki 100 mg 1 Ogółem sześć podań.

2 Rozpocząć po 12 do 24 godzinach od podania ostatniej dawki nasycającej.

Maksymalna indywidualna dawka nasycająca lub dobowa dawka podtrzymująca, jaką można podać danemu pacjentowi, wynosi 200 mg izawukonazolu.

Wszystkie kapsułki wchodzące w skład danej dawki należy przyjmować w tym samym czasie.

Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 5.1).

W przypadku długotrwałego leczenia powyżej 6 miesięcy, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka (patrz punkty 5.1 i 5.3).

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne; jednak doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u osób w podeszłym wieku jest ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne;

obejmuje to również pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne (klasa A i B w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych

pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ odpowiednie dane nie są dostępne.

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od jednego roku do mniej niż 6 lat lub o masie ciała mniejszej niż 16 kg albo pacjenci, którzy nie są w stanie połykać produktu leczniczego CRESEMBA w postaci kapsułek twardych, mogą otrzymywać produkt leczniczy CRESEMBA w postaci infuzji dożylnej.

Nie badano stosowania produktu leczniczego CRESEMBA 100 mg w postaci kapsułek u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego CRESEMBA u dzieci w wieku poniżej 1 roku.

Zmiana na infuzję dożylną

Produkt leczniczy CRESEMBA jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawierającego 200 mg izawukonazolu.

Na podstawie dużej biodostępności po podaniu doustnym (98%, patrz punkt 5.2) zmiana postaci podawanego leku z dożylnej na doustną jest właściwa, gdy jest to klinicznie wskazane.

Sposób podawania

Kapsułki CRESEMBA można przyjmować z jedzeniem lub bez niego.

Kapsułki CRESEMBA należy połykać w całości. Kapsułek nie należy żuć, zgniatać, rozpuszczać ani otwierać.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z ketokonazolem (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podanie z dużą dawką rytonawiru (>200 mg co 12 godzin) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość

Nadwrażliwość na izawukonazol może skutkować działaniami niepożądanymi, takimi jak: reakcja anafilaktyczna, niedociśnienie, niewydolność oddechowa, duszność, wykwit polekowy, świąd i wysypka (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji anafilaktycznej należy bezzwłocznie zaprzestać stosowania izawukonazolu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność, przepisując izawukonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli.

Reakcje na infuzję

Zgłaszane reakcje na infuzję podczas dożylnego podania izawukonazolu obejmują niedociśnienie, duszność, zawroty głowy, parestezje, nudności i ból głowy (patrz punkt 4.8). Infuzję należy przerwać w przypadku wystąpienia tych reakcji.

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, podczas stosowania leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej skórnej reakcji niepożądanej, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego CRESEMBA.

Układ sercowo-naczyniowy

Skrócenie odstępu QT

Stosowanie izawukonazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT (patrz punkt 4.3).

W badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, stosowanie izawukonazolu skutkowało skróceniem odstępu QTc zależnie od stężenia leku. W schemacie dawkowania 200 mg, średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 13,1 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 17,1; 9,1 ms]. Po zwiększeniu dawki do 600 mg średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 24,6 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 28,7; 20,4 ms].

Konieczna jest ostrożność przy przepisywaniu izawukonazolu pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze, które skracają odstęp QT, takie jak rufinamid.

Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych lub zapalenie wątroby

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8). Zwiększona aktywność aminotransferaz w rzadkich przypadkach wymuszała przerwanie stosowania izawukonazolu. Należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych gdy jest to klinicznie wskazane. Zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia wątroby w związku ze stosowaniem leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym izawukonazolu.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Tych pacjentów należy dokładnie monitorować, czy nie występuje u nich potencjalne, toksyczne działania leku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Inhibitory cytochromu CYP3A4/5

Stosowanie ketokonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5, efekt może być mniejszy. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ może nastąpić zwiększenie występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

Induktory cytochromu CYP3A4/5

Jednoczesne podawanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu w stopniu od łagodnego do umiarkowanego; nie należy więc stosować go jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Substraty cytochromu CYP3A4/5, w tym leki immunosupresyjne

Izawukonazol uznaje się za umiarkowany inhibitor cytochromu CYP3A4/5, a ekspozycja na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP3A4 podczas jednoczesnego podania z izawukonazolem może ulec zwiększeniu. Jednoczesne stosowanie izawukonazolu z substratami cytochromu CYP3A4, takimi jak leki immunosupresyjne - takrolimus, syrolimus lub cyklosporyna, może zwiększyć ekspozycję na te leki. Podczas jednoczesnego podawania, konieczne jest odpowiednie monitorowanie stosowanego leku oraz dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5).

Substraty cytochromu CYP2B6

Izawukonazol jest induktorem cytochromu CYP2B6. Ekspozycja ogólnoustrojowa na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP2B6, może być zmniejszona podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania substratów cytochromu CYP2B6, szczególnie produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak cyklofosfamid, jednocześnie z izawukonazolem. Stosowanie substratu cytochromu CYP2B6 - efawirenzu, jednocześnie z izawukonazolem jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz jest umiarkowanym induktorem cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.3).

Substraty glikoproteiny P

Izawukonazol może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze, będące substratami glikoproteiny P.

Konieczne jest dostosowanie dawki produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P, w szczególności produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak digoksyna, kolchicyna i eteksylen dabigatranu, podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem (patrz punkt 4.5).

Ograniczenia danych klinicznych

Dane kliniczne dotyczące stosowania izawukonazolu w leczeniu mukormykozy są ograniczone do jednego prospektywnego badania klinicznego bez grupy kontrolnej z 37 dorosłymi pacjentami, z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormykozą, którym podano izawukonazol w leczeniu pierwotnym lub, gdy inne leki przeciwgrzybicze (głównie amfoterycyna B) nie były wskazane.

Dla poszczególnych gatunków z rzędu Mucorales dane dotyczące skuteczności klinicznej są bardzo ograniczone, często do jednego lub dwóch pacjentów (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące wrażliwości były dostępne jedynie w niewielkiej części przypadków. Dane te wskazują, że stężenia izawukonazolu niezbędne do hamowania rozwoju grzyba w warunkach in vitro są bardzo zróżnicowane w zależności od rodzaju/gatunku grzyba z rzędu Mucorales i pozostają ogólnie większe od stężeń niezbędnych do hamowania wzrostu grzybów z rodzaju Aspergillus. Należy pamiętać, że nie przeprowadzono badania w celu ustalenia dawki dla pacjentów z mukormykozą, a pacjentom podano taką samą dawkę izawukonazolu, jak w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.

Nadwrażliwość

Nadwrażliwość na izawukonazol może skutkować działaniami niepożądanymi, obejmującymi: reakcję anafilaktyczną, niedociśnienie, niewydolność oddechową, duszność, wykwit polekowy, świąd i wysypkę (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji anafilaktycznej należy bezzwłocznie zaprzestać stosowania izawukonazolu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność, przepisując izawukonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli.

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, podczas stosowania leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej skórnej reakcji niepożądanej, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego CRESEMBA.

Układ sercowo-naczyniowy

Skrócenie odstępu QT

Stosowanie izawukonazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z rodzinnym zespołem krótkiego odstępu QT (patrz punkt 4.3).

W badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, stosowanie izawukonazolu skutkowało skróceniem odstępu QTc zależnie od stężenia leku. W schemacie dawkowania 200 mg, średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 13,1 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 17,1; 9,1 ms]. Po zwiększeniu dawki do 600 mg średnia różnica względem placebo obliczana metodą najmniejszych kwadratów wynosiła 24,6 ms po 2 godzinach po podaniu [CI 90%: 28,7; 20,4 ms].

Konieczna jest ostrożność przy przepisywaniu izawukonazolu pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze, które skracają odstęp QT, takie jak rufinamid.

Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych lub zapalenie wątroby

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.8). Zwiększona aktywność aminotransferaz w rzadkich przypadkach wymuszała przerwanie stosowania izawukonazolu. Należy rozważyć monitorowanie enzymów wątrobowych gdy jest to klinicznie wskazane. Zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia wątroby w związku ze stosowaniem leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym izawukonazolu.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Nie prowadzono badań nad stosowaniem izawukonazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Stosowanie leku u tych pacjentów nie jest wskazane, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Tych pacjentów należy dokładnie monitorować, czy nie występuje u nich potencjalne, toksyczne działania leku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie badano stosowania izawukonazolu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i o masie ciała co najmniej 32 kg można stosować produkt leczniczy CRESEMBA w postaci kapsułek 100 mg. Jednakże nie badano stosowania produktu leczniczego CRESEMBA w postaci kapsułek 100 mg u dzieci i młodzieży.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Inhibitory cytochromu CYP3A4/5

Stosowanie ketokonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5, efekt może być mniejszy. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się

ostrożność, ponieważ może nastąpić zwiększenie występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

Induktory cytochromu CYP3A4/5

Jednoczesne podawanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu w stopniu od łagodnego do umiarkowanego; nie należy więc stosować go jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uzna się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Substraty cytochromu CYP3A4/5, w tym leki immunosupresyjne

Izawukonazol uznaje się za umiarkowany inhibitor cytochromu CYP3A4/5, a ekspozycja na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP3A4 podczas jednoczesnego podania z izawukonazolem może ulec zwiększeniu. Jednoczesne stosowanie izawukonazolu z substratami cytochromu CYP3A4, takimi jak leki immunosupresyjne - takrolimus, syrolimus lub cyklosporyna, może zwiększyć ekspozycję na te leki. Podczas jednoczesnego podawania, konieczne jest odpowiednie monitorowanie stosowanego leku oraz dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5).

Substraty cytochromu CYP2B6

Izawukonazol jest induktorem cytochromu CYP2B6. Ekspozycja ogólnoustrojowa na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem cytochromu CYP2B6, może być zmniejszona podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania substratów cytochromu CYP2B6, szczególnie produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak cyklofosfamid, jednocześnie z izawukonazolem. Stosowanie substratu cytochromu CYP2B6 - efawirenzu, jednocześnie z izawukonazolem jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz jest umiarkowanym induktorem cytochromu CYP3A4/5 (patrz punkt 4.3).

Substraty glikoproteiny P

Izawukonazol może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze, będące substratami glikoproteiny P.

Konieczne jest dostosowanie dawki produktów leczniczych będących substratami glikoproteiny P, w szczególności produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak digoksyna, kolchicyna i eteksylen dabigatranu, podczas jednoczesnego ich podawania z izawukonazolem (patrz punkt 4.5).

Ograniczenia danych klinicznych

Dane kliniczne dotyczące stosowania izawukonazolu w leczeniu mukormykozy są ograniczone do jednego prospektywnego badania klinicznego bez grupy kontrolnej liczącej 37 dorosłych pacjentów, z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormykozą, którym podano izawukonazol w leczeniu pierwotnym lub, gdy inne leki przeciwgrzybicze (głównie amfoterycyna B) nie były wskazane.

Dla poszczególnych gatunków z rzędu Mucorales dane dotyczące skuteczności klinicznej są bardzo ograniczone, często do jednego lub dwóch pacjentów (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące wrażliwości były dostępne jedynie w niewielkiej części przypadków. Dane te wskazują, że stężenia izawukonazolu niezbędne do hamowania rozwoju grzyba w warunkach in vitro są bardzo zróżnicowane w zależności od rodzaju/gatunku grzyba z rzędu Mucorales i pozostają ogólnie większe od stężeń niezbędnych do hamowania wzrostu grzybów z rodzaju Aspergillus. Należy pamiętać, że nie przeprowadzono badania w celu ustalenia dawki dla pacjentów z mukormykozą, a pacjentom podano taką samą dawkę izawukonazolu, jak w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu

Izawukonazol jest substratem cytochromu CYP3A4 i CYP3A5 (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących induktorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zmniejszyć stężenie izawukonazolu w osoczu.

Produkty lecznicze będące inhibitorami cytochromu CYP3A4/5

Przeciwwskazane jest jednoczesne podanie izawukonazolu z silnym inhibitorem CYP3A4/5, ketokonazolem, ponieważ może się znacznie zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu (patrz punkty 4.3 i 4.5).

W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, takich jak klarytromycyna, indynawir i sakwinawir, skuteczność działania może być zmniejszona, zależnie od względnej mocy tych leków. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki w przypadku umiarkowanych i łagodnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5 nie jest konieczne.

Produkty lecznicze będące induktorami cytochromu CYP3A4/5

Jednoczesne podanie izawukonazolu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna, jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować łagodnym do umiarkowanego zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu, nie należy więc go stosować jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podanie z rytonawirem w dużej dawce (> 200 mg dwa razy na dobę) jest przeciwwskazane, ponieważ w dużych dawkach rytonawir może działać jako induktor cytochromu CYP3A4/5 i prowadzić do zmniejszenia stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3).

Możliwy wpływ izawukonazolu na ekspozycję na inne leki

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP3A4/5

Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu CYP3A4/5; jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami cytochromu CYP3A4/5 może skutkować zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP2B6

Izawukonazol jest łagodnym induktorem cytochromu CYP2B6; jednoczesne podanie z izawukonazolem może skutkować zmniejszeniem stężenia substratów cytochromu CYP2B6 w osoczu.

Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp); jednoczesne podanie z izawukonazolem, może skutkować zwiększeniem stężenia substratów glikoproteiny P w osoczu.

Produkty lecznicze transportowane przez BCRP

Izawukonazol jest inhibitorem BCRP in vitro, dlatego też stężenie substratów BCRP w osoczu może ulec zwiększeniu. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu i substratów BCRP.

Produkty lecznicze wydalane przez nerki z udziałem białka transportowego

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami OCT2, może skutkować zwiększeniem ich stężenia w osoczu.

Substraty glukuronylotransferaz urydynodifosforanów (UGT)

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem UGT. Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami UGT może skutkować łagodnym zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Tabela interakcji

Interakcje pomiędzy izawukonazolem a innymi produktami leczniczymi podczas jednoczesnego ich podawania wymienione są w tabeli 2 (zwiększenie oznaczony jako “↑”, zmniejszenie jako “↓”) według grup terapeutycznych. O ile nie wskazano inaczej, badania opisane w tabeli 4 prowadzono z udziałem dorosłych pacjentów z zastosowaniem zalecanej dawki izawukonazolu.

Tabela 2 Interakcje

NNRTI, nienukleozydowy inhibitory odwrotnej transkryptazy; P-gp, glikoproteina P.

• a) % zmniejszenie średnich najmniejszych wartości
• b) Badania nad indynawirem prowadzono jedynie z zastosowaniem pojedynczej dawki 400 mg izawukonazolu.

AUC inf = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu ekstrapolowane do nieskończoności; AUC tau = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu w odstępie 24-godzinnym w stanie stacjonarnym; C max = maksymalne stężenie w osoczu; C min,ss = najmniejsze stężenie w stanie stacjonarnym.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne izawukonazolu

Izawukonazol jest substratem cytochromu CYP3A4 i CYP3A5 (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu. Jednoczesne podanie produktów leczniczych, będących

induktorami cytochromu CYP3A4 i (lub) CYP3A5 może zmniejszyć stężenie izawukonazolu w osoczu.

Produkty lecznicze będące inhibitorami cytochromu CYP3A4/5

Przeciwwskazane jest jednoczesne podanie izawukonazolu z silnym inhibitorem CYP3A4/5, ketokonazolem, ponieważ może się znacznie zwiększyć stężenie izawukonazolu w osoczu (patrz punkty 4.3 i 4.5).

W przypadku silnego inhibitora cytochromu CYP3A4, jakim jest lopinawir i (lub) rytonawir, odnotowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji na izawukonazol. W przypadku innych silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, takich jak klarytromycyna, indynawir i sakwinawir, skuteczność działania może być zmniejszona, zależnie od względnej mocy tych leków. Dostosowanie dawki izawukonazolu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego podania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/5, jednak zaleca się ostrożność, ponieważ mogą się nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki w przypadku umiarkowanych i łagodnych inhibitorów cytochromu CYP3A4/5 nie jest konieczne.

Produkty lecznicze będące induktorami cytochromu CYP3A4/5

Jednoczesne podanie izawukonazolu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, długo działające barbiturany (np. fenobarbital), fenytoina i ziele dziurawca lub umiarkowanymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, takimi jak efawirenz, nafcylina i etrawiryna, jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one znacznie zmniejszyć stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podanie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, jak aprepitant, prednizon i pioglitazon, może skutkować łagodnym do umiarkowanego zmniejszeniem stężenia izawukonazolu w osoczu, nie należy więc go stosować jednocześnie z łagodnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5, o ile nie uznaje się, że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podanie z rytonawirem w dużej dawce (> 200 mg dwa razy na dobę) jest przeciwwskazane, ponieważ w dużych dawkach rytonawir może działać jako induktor cytochromu CYP3A4/5 i prowadzić do zmniejszenia stężenia izawukonazolu w osoczu (patrz punkt 4.3).

Możliwy wpływ izawukonazolu na ekspozycję na inne leki

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP3A4/5

Izawukonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu CYP3A4/5; jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami cytochromu CYP3A4/5 może skutkować zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP2B6

Izawukonazol jest łagodnym induktorem cytochromu CYP2B6; jednoczesne podanie z izawukonazolem może skutkować zmniejszeniem stężenia substratów cytochromu CYP2B6 w osoczu.

Produkty lecznicze transportowane przez glikoproteinę P w jelicie

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp); jednoczesne podanie z izawukonazolem, może skutkować zwiększeniem stężenia substratów glikoproteiny P w osoczu.

Produkty lecznicze transportowane przez BCRP

Izawukonazol jest inhibitorem BCRP in vitro, dlatego też stężenie substratów BCRP w osoczu może ulec zwiększeniu. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu i substratów BCRP.

Produkty lecznicze wydalane przez nerki z udziałem białka transportowego

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami OCT2 może skutkować zwiększeniem ich stężenia w osoczu.

Substraty glukuronylotransferaz urydynodifosforanów (UGT)

Izawukonazol jest łagodnym inhibitorem UGT. Jednoczesne podanie izawukonazolu z produktami leczniczymi, będącymi substratami UGT może skutkować łagodnym zwiększeniem stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.

Tabela interakcji

Interakcje pomiędzy izawukonazolem a innymi produktami leczniczymi podczas jednoczesnego ich podawania wymienione są w tabeli 3 (zwiększenie oznaczony jako “↑”, zmniejszenie jako “↓”) według grup terapeutycznych. O ile nie wskazano inaczej, badania opisane w tabeli 3 prowadzono z zastosowaniem zalecanej dawki izawukonazolu.

Tabela 3 Interakcje

(indukcja cytochromu CYP2B6) NNRTI, nienukleozydowy inhibitory odwrotnej transkryptazy; P-gp, glikoproteina P.

• a) % zmniejszenie średnich najmniejszych wartości
• b) Badania nad indynawirem prowadzono jedynie z zastosowaniem pojedynczej dawki 400 mg izawukonazolu.

AUC inf = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu ekstrapolowane do nieskończoności; AUC tau = pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu w odstępie 24-godzinnym w stanie stacjonarnym; C max = maksymalne stężenie w osoczu; C min,ss = najmniejsze stężenie w stanie stacjonarnym.

Ciąża

Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego CRESEMBA przez kobiety w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Produktu leczniczego CRESEMBA nie wolno stosować w okresie ciąży, wyjątkiem są pacjentki z ciężkimi lub potencjalnie zagrażającymi życiu zakażeniami grzybiczymi, u których można zastosować izawukonazol, jeżeli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie izawukonazolu i (lub) jego metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt.

Należy zaprzestać karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego CRESEMBA.

Izawukonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w przypadku wystąpienia objawów splątania, senności, omdlenia i (lub) zawrotów głowy.

Objawy

Do objawów zgłaszanych częściej podczas stosowania supraterapeutycznych dawek izawukonazolu (odpowiadających dawce izawukonazolu 600 mg/dobę) ocenionych w badaniu odstępu QT niż podczas stosowania dawek terapeutycznych (odpowiadających dawce izawukonazolu 200 mg/dobę) należały: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, senność, zaburzenia skupienia uwagi, dysgeuzja, suchość w jamie ustnej, biegunka, osłabienie czucia w jamie ustnej, wymioty, uderzenia gorąca, lęk, niepokój ruchowy, kołatanie serca, tachykardia, fotofobia i ból stawów.

Leczenie w przypadku przedawkowania

Izawukonazolu nie można usunąć na drodze hemodializy. Nie istnieje swoiste antidotum na izawukonazol. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie wspomagające.

Mechanizm działania

Izawukonazol jest substancją czynną powstałą w wyniku doustnego lub dożylnego podania siarczanu izawukonazonium (patrz punkt 5.2).

Izawukonazol działa grzybobójczo, blokując syntezę ergosterolu, głównego składnika błon komórkowych grzyba, w wyniku hamowania enzymu zależnego od cytochromu P450, 14α-demetylazy lanosterolu, odpowiadającej za przekształcenie lanosterolu w ergosterol. Skutkuje to nagromadzeniem metylowanych prekursorów steroli oraz eliminacją ergosterolu w błonach komórkowych, a tym samym osłabieniem budowy i czynności błony komórkowej grzyba.

Mechanizm działania

Izawukonazol jest substancją czynną powstałą w wyniku doustnego lub dożylnego podania siarczanu izawukonazonium (patrz punkt 5.2).

Izawukonazol działa grzybobójczo, blokując syntezę ergosterolu, głównego składnika błon komórkowych grzyba, w wyniku hamowania enzymu zależnego od cytochromu P450, 14α-demetylazy lanosterolu odpowiadającej za przekształcenie lanosterolu w ergosterol. Skutkuje to nagromadzeniem metylowanych prekursorów steroli oraz eliminacją ergosterolu w błonach komórkowych, a tym samym osłabieniem budowy i czynności błony komórkowej grzyba.

Mannitol (E421)

Kwas siarkowy (do dostosowania pH)

CRESEMBA 40 mg kapsułki twarde:

Zawartość kapsułki

magnezu cytrynian (bezwodny)

celuloza mikrokrystaliczna (E460)

talk (E553b)

krzemionka koloidalna bezwodna

kwas stearynowy

Otoczka kapsułki

hypromeloza

żelaza tlenek czerwony (E172)

tytanu dwutlenek (E171)

Tusz do nadruku

szelak (E904)

glikol propylenowy (E1520)

potasu wodorotlenek

żelaza tlenek czarny (E172)

CRESEMBA 100 mg kapsułki twarde:

Zawartość kapsułki

magnezu cytrynian (bezwodny)

celuloza mikrokrystaliczna (E460)

talk (E553b)

krzemionka koloidalna bezwodna

kwas stearynowy

Otoczka kapsułki

hypromeloza

żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko korpus kapsułki) tytanu dwutlenek (E171)

guma gellan

potasu octan

disodu edetynian

sodu laurylosiarczan

Tusz do nadruku

szelak (E904)

glikol propylenowy (E1520)

potasu wodorotlenek

żelaza tlenek czarny (E172)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nie dotyczy.

4 lata

Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu wynosi 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C lub 6 godzin w temperaturze pokojowej.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem produktu odpowiada użytkownik. Zazwyczaj czas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C nie powinien

być dłuższy niż 24 godziny, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

30 miesięcy

Przechowywać w lodówce (od 2°C do 8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.