Dasatinib Krka

Produkt leczniczy Dasatinib Krka jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:

• nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML, ang. chronic myelogenous leukemia) z chromosomem Philadelphia (Ph+, ang. Philadelphia chromosome positive) w fazie przewlekłej,
• przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,
• ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. acute lymphoblastic leukaemia) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii.

Produkt leczniczy Dasatinib Krka jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży z:

• nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML CP, ang. Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,
• nowo rozpoznaną Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

Dasatinib Krka, 20 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 26 mg laktozy.

Dasatinib Krka, 50 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 66 mg laktozy.

Dasatinib Krka, 70 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg dazatynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 92 mg laktozy.

Dasatinib Krka, 80 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 105 mg laktozy.

Dasatinib Krka, 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 131 mg laktozy.

Dasatinib Krka, 140 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 184 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Dasatinib Krka, 20 mg, tabletki powlekane

Biała lub biaława, obustronnie wypukła, okrągła tabletka powlekana o średnicy około 5,6 mm, z wytłoczonym „D7SB” po jednej stronie i „20” po drugiej stronie.

Dasatinib Krka, 50 mg, tabletki powlekane

Biała lub biaława, obustronnie wypukła, owalna tabletka powlekana o długości około 11,0 mm i szerokości około 6,0 mm, z wytłoczonym „D7SB” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.

Dasatinib Krka, 70 mg, tabletki powlekane

Biała lub biaława, obustronnie wypukła, okrągła tabletka powlekana o średnicy około 9,1 mm, z wytłoczonym „D7SB” po jednej stronie i „70” po drugiej stronie.

Dasatinib Krka, 80 mg, tabletki powlekane

Biała lub biaława, obustronnie wypukła, trójkątna tabletka powlekana o długości około 10,4 mm i szerokości około 10,6 mm, z wytłoczonym „D7SB” po jednej stronie i „80” po drugiej stronie.

Dasatinib Krka, 100 mg, tabletki powlekane

Biała lub biaława, obustronnie wypukła, owalna tabletka powlekana o długości około 15,1 mm i szerokości około 7,1 mm, z wytłoczonym „D7SB” po jednej stronie i „100” po drugiej stronie.

Dasatinib Krka, 140 mg, tabletki powlekane

Biała lub biaława, obustronnie wypukła, okrągła tabletka powlekana o średnicy około 11,7 mm, z wytłoczonym „D7SB” po jednej stronie i „140” po drugiej stronie.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki.

Dawkowanie

Dorośli pacjenci

Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i Ph+ ALL)

Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych lub w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem leczniczym Dasatinib Krka u dzieci w wieku poniżej 1 roku.

Dazatynib w postaci tabletek powlekanych i w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest biorównoważny. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie dazatynibu w tabletkach lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić, pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.

Zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu leczniczego Dasatinib Krka w postaci tabletek u dzieci i młodzieży przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1: Dawkowanie produktu leczniczego Dasatinib Krka w postaci tabletek u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub Ph+ ALL

10 do mniej niż 20 kg 40 mg 20 do mniej niż 30 kg 60 mg 30 do mniej niż 45 kg 70 mg co najmniej 45 kg 100 mg a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem dazatynibu u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR, ang. complete cytogenetic response), większej odpowiedzi molekularnej [MMR, (ang. major molecular response) i MR4.5] na odległe skutki choroby.

W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu.

Produkt leczniczy Dasatinib Krka jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg, aby umożliwić podanie zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji.

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML oraz z Ph+ ALL zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) dozwolone było u pacjentów, u których po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej.

Następujące zwiększanie dawkowania, które przedstawiono w Tabeli 2., zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie.

Tabela 2: Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, ponieważ u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w podawaniu kolejnych dawek, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Jeśli było to wskazane, stosowano także przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu.

W Tabeli 3. podsumowano wytyczne dotyczące dostosowania dawki u dorosłych pacjentów, a w Tabeli 4. u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami.

Tabela 3: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych

Tabela 4: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i

młodzieży z Ph+ CML CP

• 1. Jeśli cytopenia utrzymuje się Dawka (maksymalna dawka dobowa) dłużej niż 3 tygodnie, należy Pierwotna Zmniejszenie Zmniejszenie sprawdzić, czy cytopenia nie dawka dawki o jeden dawki o dwa jest związana z białaczką początkowa poziom poziomy (aspiracja szpiku kostnego lub Tabletki 40 mg 20 mg * biopsja). 60 mg 40 mg 20 mg 70 mg 60 mg 50 mg
• 2. Jeśli cytopenia nie jest 100 mg 80 mg 70 mg związana z białaczką, należy

przerwać leczenie aż do czasu,

gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i liczba

płytek krwi ≥ 75 x 10 9 /l oraz

ponownie rozpocząć leczenie w

pierwotnej dawce początkowej

lub zmniejszonej dawce.

• 3. W przypadku nawrotu

cytopenii, powtórzyć aspirację

szpiku kostnego i (lub) biopsję i

ponownie rozpocząć leczenie w

mniejszej dawce.

ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych *tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥ 3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR, ang. complete haematologic response), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Dasatinib Krka. Następnie można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, należy przerwać leczenie produktem Dasatinib Krka i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego < 10%, leczenie produktem Dasatinib Krka należy przerwać do czasu, gdy ANC > 500/μl (0,5 x 10 9 /l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego > 10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka.

Niehematologiczne działania niepożądane

Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, niehematologiczne działanie niepożądane 2.

stopnia, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali dawkę 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, a następnie kolejne zmniejszenie dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali dawkę 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, a następnie kolejne zmniejszenie dawki ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom.

Wysięk w jamie opłucnej

Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około jednego tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.8). Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce,w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.

Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem leczniczym Dasatinib Krka (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu leczniczego Dasatinib Krka z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do:

• 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę.
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę.
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę.

W przypadku pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Dasatinib Krka w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania produktu Dasatinib Krka do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu leczniczego Dasatinib Krka.

Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu.

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Dasatinib Krka należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (z badań wykluczono nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Dasatinib Krka musi być podawany doustnie.

Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jest również dostępny dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP i Ph+ ALL oraz dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek.

Produkt leczniczy Dasatinib Krka może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem (patrz punkt 5.2). Produktu leczniczego Dasatinib Krka nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

Klinicznie istotne interakcje

Dazatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4). Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca [Hypericum perforatum]) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonistów receptora histaminowego typu 2 (H 2 ) (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu) lub wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H 2 i inhibitorów pompy protonowej, a produkty lecznicze zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5).

Szczególne populacje

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po zastosowaniu pojedynczej dawki, pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania klinicznego, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości.

Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs, ang. complete blood counts) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępowało po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.

Krwawienie

U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie 3. lub 4. stopnia wystąpiło u 5 pacjentów (1%) otrzymujących dazatynib. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, otrzymujących zalecaną dawkę dazatynibu (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku nastąpił zgon i był związany z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej i w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8).

Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi w warunkach in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych.

Retencja płynów

Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w badanej grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8). Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów obrzęk płuc stopnia 3.

lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów.

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność lub suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu. W przypadku działań niepożądanych związanych z retencją płynów stosowano zazwyczaj leczenie podtrzymujące obejmujące leki moczopędne i krótkie cykle steroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy dokładnie monitorować ich stan. Zgłaszano również przypadki odmy opłucnowej u pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej (patrz punkt 4.8).

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) (patrz punkt 4.8). W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej. U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia oraz rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc. U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2) należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku braku wyjaśnienia przyczyny albo braku poprawy po zmniejszeniu dawki leku lub przerwaniu leczenia, należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkt 5.3). W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (< 1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (< 1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec. W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odstępu QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericii (QTcF) wynosiła 4 - 6 msec; górna granica 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła < 7 msec (patrz punkt 4.8).

U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie odstępu QTc jako działanie niepożądane. U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec.

Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia. Ostrzeżenie to dotyczy pacjentów z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT oraz pacjentów otrzymujących dużą dawkę skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię.

Działania niepożądane związane z sercem

Działanie dazatynibu badano w randomizownym badaniu klinicznym z udziałem 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie.

U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (w tym zakończony zgonem). Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. poddawanych wcześniej przezskórnej

interwencji wieńcowej, z udokumentowaną chorobą naczyń wieńcowych) należy dokładnie kontrolować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.

Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML. Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać.

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA, ang. thrombotic microangiopathy)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłoszenia pojedynczych przypadków dla dazatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy przerwać leczenie dazatynibem i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.). Te 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię (patrz punkt 5.1).

Wyniki te są trudne do zinterpretowania w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML i wymagają długotrwałej obserwacji.

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1.

U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy

oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych. Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu

Badania in vitro wskazują, że dazatynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, rytonawiru, telitromycyny, soku grejpfrutowego) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib (patrz punkt 4.2).

Z badań in vitro wynika, że dazatynib, w stężeniach istotnych klinicznie, wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi związanymi z białkami. Nieznana jest możliwość wypierania ich z połączeń i kliniczne znaczenie takiego działania.

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu

W przypadku, gdy dazatynib był podany po uprzednim 8-dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, pole pod krzywą (AUC) dazatynibu zmniejszyło się o 82%.

Inne produkty lecznicze zwiększające aktywność CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. W przypadku pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym aktywność enzymów. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem; przewiduje się, że w przypadku jednoczesnego stosowania deksametazonu AUC dla dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało znaczenia klinicznego.

Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej

Długotrwałe zahamowanie wydzielania żołądkowego przez antagonistów receptora H 2 lub inhibitory pompy protonowej (np. famotydyna i omeprazol) może, prawdopodobnie, zmniejszać ekspozycję na dazatynib. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki leku u zdrowych ochotników wykazano, że podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem pojedynczej dawki dazatynibu zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%. W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników, którym podawano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu dawki 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości C max dazatynibu o 42%. U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H 2 lub inhibitorów pompy protonowej należy rozważyć podawanie leków zobojętniających sok żołądkowy (patrz punkt 4.4).

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Dane niekliniczne wskazują, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników zmniejszało wartość AUC dazatynibu po podaniu pojedynczej dawki o 55%, a

wartość C max o 58%. Jednakże, w przypadku podawania leków zobojętniających sok żołądkowy 2 godziny przed podaniem pojedynczej dawki dazatynibu nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub w ekspozycji na dazatynib. W związku z tym, leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.4).

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem dazatynibu

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg zwiększał ekspozycję na symwastatynę, która jest znanym substratem CYP3A4, przez zwiększenie wartości AUC o 20% oraz C max o 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to jest silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego należy zachować ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) u pacjentów otrzymujących dazatynib (patrz punkt 4.4).

Dane z badań in vitro wskazują na potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Ciąża

Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi istnieje podejrzenie, że dazatynib wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód, gdy jest podawany podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Dasatinib Krka nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W przypadku stosowania produktu Dasatinib Krka w czasie ciąży, pacjentka musi zostać poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Dane dotyczące przenikania dazatynibu do mleka kobiecego lub mleka zwierząt są niewystarczające/ograniczone. Dane fizykochemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na przenikanie do mleka kobiecego, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

Podczas leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka należy przerwać karmienie piersią.

Produkt leczniczy Dasatinib Krka wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia w czasie leczenia dazatynibem.

Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Doświadczenie z przedawkowaniem dazatynibu w badaniach klinicznych jest ograniczone do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie po podaniu 280 mg na dobę przez jeden tydzień opisano u dwóch pacjentów i u obu stwierdzono istotne zmniejszenie ilości płytek krwi.

Ponieważ podawanie dazatynibu jest związane z zahamowaniem czynności szpiku stopnia 3. lub 4.

(patrz punkt 4.4), u pacjentów, którzy przyjęli dawkę większą niż zalecana, należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy zahamowania czynności szpiku i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

Mechanizm działania

In vitro, dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej, jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamać oporność na imatynib wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową. Dodatkowo, dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych.

W kilku oddzielnych badaniach in vivo z zastosowaniem mysiego modelu CML, dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z przeniesionymi od pacjentów komórkami CML rozwijającymi się w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym.

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna (200)

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101 i 102)

Kroskarmeloza sodowa

Hydroksypropyloceluloza (MW 80,000)

Magnezu stearynian

Otoczka

Laktoza jednowodna

Hypromeloza (15 mPas)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Triacetyna

Nie dotyczy.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

16.08.2023