Dasatinib Sandoz

Produkt Dasatinib Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:

→ nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. chronic myelogenous leukaemia, CML) z chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przewlekłej, → przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub braku tolerancji wcześniejszej terapii, w tym imatynibem, → ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii.

Produkt Dasatinib Sandoz jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży z:

→ nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (ang. Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia in chronic phase, Ph+ CML CP) lub Ph+ CML CP w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem,

→ nowo rozpoznaną ALL Ph+ w skojarzeniu z chemioterapią.

Dasatinib Sandoz, 20 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg dazatynibu (Dasatinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 26,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Dasatinib Sandoz, 50 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg dazatynibu (Dasatinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 65,6 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Dasatinib Sandoz, 80 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 80 mg dazatynibu (Dasatinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 104,9 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Dasatinib Sandoz, 100 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg dazatynibu (Dasatinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 131,1 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Dasatinib Sandoz, 140 mg

Jedna tabletka powlekana zawiera 140 mg dazatynibu (Dasatinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 183,5 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Dasatinib Sandoz, 20 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 6,1 mm, z wyciśniętym napisem „20” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

Dasatinib Sandoz, 50 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach

10,9 mm x 5,8 mm ± 5%, z wyciśniętym napisem „50” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

Dasatinib Sandoz, 80 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, trójkątne tabletki powlekane o wymiarach 10,3 mm x 10,0 mm, z wyciśniętym napisem „80” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

Dasatinib Sandoz, 100 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 14,8 mm x 7,2 mm, z wyciśniętym napisem „100” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

Dasatinib Sandoz, 140 mg

Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,8 mm, z wyciśniętym napisem „140” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub w ALL z chromosomem Philadelphia wynosi 140 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież (Ph+ CML CP i ALL Ph+)

Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała (patrz tabela 1). Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, jeśli to konieczne. Nie zaleca się podawania tabletek u pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg; dla tych pacjentów może być dostępny proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia z zastosowaniem produktu Dasatinib Sandoz u dzieci w wieku poniżej 1 roku.

Dazatynib w postaci tabletek powlekanych i dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy nie mogą połykać tabletek i chcieliby zamienić dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na produkt leczniczy Dasatinib Sandoz lub pacjenci, którzy nie mogą połykać tabletek i chcieliby zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić, pod warunkiem przestrzegania prawidłowych dla danej postaci farmaceutycznej zaleceń dotyczących dawkowania.

W tabeli 1 przedstawiono zalecane początkowe dawkowanie dobowe produktu leczniczego Dasatinib Sandoz u dzieci i młodzieży.

Tabela 1 Dawkowanie produktu leczniczego Dasatinib Sandoz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP lub ALL Ph+

Masa ciała (kg) a Dawka dobowa (mg) 10 kg do <20 kg 40 mg 20 kg do <30 kg 60 mg 30 kg do <45 kg 70 mg 45 kg i więcej 100 mg a Nie zaleca się podawania tabletek pacjentom o masie ciała <10 kg (dla tych pacjentów może być dostępny dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej).

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem u dorosłych z Ph+ CML CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub ALL Ph+ oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. complete cytogenetic response, CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (ang. major molecular response, MMR) i MR 4.5] na odległe skutki choroby.

W badaniach klinicznych dazatynib stosowano u dzieci i młodzieży z ALL Ph+ w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata.

U pacjentów poddawanych następnie przeszczepieniu komórek macierzystych dazatynib można podawać przez kolejny rok po przeszczepieniu.

Do podania zalecanej dawki dostępny jest produkt Dasatinib Sandoz w mocach 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg. Na podstawie uzyskanej odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji przez pacjenta zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki.

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML i ALL Ph+ zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub ALL Ph+) dozwolone było u pacjentów, u których po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej.

W tabeli 2 przedstawiono zwiększanie dawki zalecane u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach czasowych, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie.

Tabela 2 Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

Dawka (maksymalna dawka dobowa)

Zwiększania dawki nie zaleca się u dzieci i młodzieży z ALL Ph+, gdyż dazatynib stosuje się u tych pacjentów razem z chemioterapią.

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku występującego trakcie badań klinicznych zahamowania czynności szpiku kostnego stosowano przerwy w podawaniu kolejnych dawek produktu leczniczego, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Jeśli było to wskazane, stosowano także przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej. U pacjentów z przedłużającą się mielosupresją stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu.

Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania u dorosłych przedstawiono w tabeli 3, a u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP w tabeli 4. Wytyczne dotyczące dzieci i młodzieży z ALL Ph+ leczonych w skojarzeniu z chemioterapią znajdują się w oddzielnym akapicie pod tabelami.

Tabela 3 Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

ANC: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count)

Tabela 4 Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

ANC: bezwzględna liczba neutrofilów

• tabletki o mniejszej mocy są niedostępne

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej, należy przerwać stosowanie dazatynibu i wznowić je później w zmniejszonej dawce. Jeśli to konieczne, należy stosować czasowe zmniejszenia dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość jest przyczyną opóźnienia o ponad 14 dni kolejnego bloku leczenia, podawanie dazatynibu należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość utrzymuje się i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. Jeśli komórkowość wynosi <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu uzyskania ANC >500/μl (0,5 x 10 9 /l) i wtedy wznowić leczenie pełną dawką. Jeśli komórkowość szpiku jest >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem.

Niehematologiczne działania niepożądane

Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, niehematologiczne działanie niepożądane 2.

stopnia, leczenie należy przerwać do czasu jego ustąpienia lub do powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy, leczenie należy wznowić stosując tę samą dawkę, zaś przy nawrocie działania niepożądanego dawkę należy zmniejszyć. Jeśli w wyniku podawania dazatynibu wystąpi ciężkie niehematologiczne działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia, leczenie należy wstrzymać do czasu jego ustąpienia, a następnie wznowić leczenie, jeśli to wskazane, stosując dawkę

zmniejszoną w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę i, jeśli to konieczne, kolejne zmniejszenie z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z ALL Ph+, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę i, jeśli to konieczne, kolejne zmniejszenie ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych wyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy w razie konieczności zmniejszyć dawkę o jeden poziom, zgodnie z opisanymi wyżej zaleceniami dotyczącymi zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych.

Wysięk opłucnowy

Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, stosowanie dazatynibu należy przerwać do czasu zbadania, że objawy ustąpiły lub stan pacjenta powrócił do stanu wyjściowego. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu około jednego tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub kortykosteroidów (lub obu jednocześnie), patrz punkty 4.4 i 4.8. Po ustąpieniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu następnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. Po wyleczeniu ciężkiego epizodu (3. lub 4. stopnia) leczenie można wznowić, jeśli to wskazane, stosując dawkę zmniejszoną w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.

Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania dazatynibu i silnych inhibitorów CYP3A4 oraz soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Jeśli to możliwe, do leczenia skojarzonego należy wybrać inny lek, który nie hamuje aktywności enzymów lub hamuje ich aktywność w stopniu minimalnym.

Jeśli konieczne jest podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki dazatynibu do:

→ 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 140 mg na dobę, → 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 100 mg na dobę, → 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 70 mg na dobę.

W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce dobowej 60 mg lub 40 mg, należy rozważyć odstawienie dazatynibu do czasu zakończenia stosowania inhibitora CYP3A4 lub zastosowanie dazatynibu w mniejszej dawce. Po odstawieniu inhibitora należy zastosować w przybliżeniu 1-tygodniowy okres wymywania przed wznowieniem podawania dazatynibu.

Przewiduje się, że zmniejszone dawki dazatynibu umożliwią uzyskanie wartości AUC w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4. Niedostępne są jednak dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie jest tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy albo odstawić silny inhibitor CYP3A4, albo przerwać podawanie dazatynibu do czasu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora należy zastosować w przybliżeniu 1-tygodniowy okres wymywania przed zwiększeniem dawki dazatynibu.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Żadne szczególne zalecenia dotyczące dawkowania u osób w podeszłym wieku nie są konieczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt Dasatinib Sandoz należy stosować ostrożnie (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibuu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (z badania u pacjentów z nowym rozpoznaniem CML w fazie przewlekłej wykluczano osoby ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 razy większym niż górna granica normy (GGN), a z badań u pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem wykluczono osoby ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN). Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.

Sposób podawania

Produkt Dasatinib Sandoz trzeba podawać doustnie.

W celu zachowania spójności w dawkowaniu i zminimalizowania ryzyka narażenia skóry na kontakt z lekiem, tabletek powlekanych nie wolno rozkruszać, dzielić, ani żuć – trzeba je połykać w całości.

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, gdyż ekspozycja na dazatynib u pacjentów

przyjmujących rozdrobnioną tabletkę jest mniejsza niż u pacjentów połykających całą tabletkę. Dla dzieci i młodzieży z CML CP Ph+ i ALL Ph+ oraz dorosłych z CML CP, którzy nie mogą połykać tabletek, może być dostępny dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

Produkt Dasatinib Sandoz można przyjmować niezależnie od posiłków, ale zawsze albo rano, albo wieczorem (patrz punkt 5.2). Nie należy go przyjmować z grejpfrutem ani z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancją czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Interakcje istotne klinicznie

Dazatynib jest substratem i inhibitorem izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450. Dlatego możliwe są interakcje z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub wpływającymi na jego aktywność (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które silnie hamują aktywność CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego u pacjentów przyjmujących dazatynib nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4 (tj. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub leki roślinne zawierające ziela dziurawca [Hypericum perforatum]) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib i zwiększyć ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratu CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na ten substrat.

Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dazatynibu i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina), patrz punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i antagonisty receptora histaminowego H 2 (np. famotydyny), inhibitora pompy protonowej (np. omeprazolu) lub wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego nie zaleca się stosowania dazatynibu z antagonistami receptora H 2 i inhibitorami pompy protonowej, a produkty lecznicze zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu należy podawać do 2 godzin przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Na podstawie wyników badania farmakokinetycznego z zastosowaniem dawki pojedynczej, pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczenia tego badania zaleca się ostrożność podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości.

Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w monoterapii pełną morfologię krwi należy badać co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

U pacjentów (dorosłych, dzieci i młodzieży) z CML w fazie przewlekłej pełną morfologię krwi należy badać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią pełną morfologię krwi należy badać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie to należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i ustępuje po czasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu jego dawki.

Krwawienie

Spośród pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) u 5 osób (1%) otrzymujących dazatynib wystąpiło krwawienie 3. lub 4. stopnia. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CML w fazie zaawansowanej otrzymujących zalecaną dawkę dazatynibu (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów. W jednym przypadku nastąpił zgon i był związany z małopłytkowością stopnia 4. według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria). Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej; w większości przypadków konieczne było przerwanie leczenia i podanie preparatów krwi. Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej. Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Ponadto badania in vitro i in vivo wskazują, że leczenie dazatynibem wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych.

Zatrzymanie płynów

Dazatynib powoduje retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) otrzymujących dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w badanej grupie otrzymującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.8). Spośród wszystkich otrzymujących dazatynib pacjentów z CML w fazie zaawansowanej ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=304) u 8% pacjentów obserwowano retencję płynów stopnia 3. lub 4., w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia

• 3. lub 4. wystąpił u 7% a do osierdzia u 1% pacjentów. Wśród tych pacjentów obrzęk płuc stopnia 3.

lub 4. oraz nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów.

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność lub suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. Wysięk w jamie opłucnej stopnia 3.

lub 4. może wymagać drenażu jamy opłucnej i podania tlenu. W przypadku działań niepożądanych związanych z retencją płynów stosowano zazwyczaj leczenie podtrzymujące obejmujące leki moczopędne i krótkie cykle steroidów (patrz punkty 4.2 i 4.8). Wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych niż u młodszych pacjentów, dlatego stan tych

pacjentów należy dokładnie kontrolować. Zgłaszano również przypadki chłonkotoku (łac. chylothorax) u pacjentów z wysiękiem opłucnowym (patrz punkt 4.8)

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca), patrz punkt 4.8.

Wystąpienie TNP zgłaszano po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej. Badanie echokardiograficzne należy wykonać na początku leczenia u każdego pacjenta z objawami choroby serca i rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.

U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach. Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2), na czas przeprowadzenia oceny należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie. W razie braku wyjaśnienia lub braku poprawy po zmniejszeniu dawki albo przerwaniu leczenia należy rozważyć rozpoznanie TNP. Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe odstawić dazatynib. Dalszą obserwację należy prowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U leczonych dazatynibem pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po odstawieniu tego leku.

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT), patrz punkt 5.3. Spośród 258 pacjentów otrzymujących dazatynib i 258 pacjentów leczonych imatynibem, poddanych co najmniej 60-miesięcznej obserwacji w ramach badania III fazy dotyczącego nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, działanie niepożądane w postaci wydłużenia odcinka QTc stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup. Mediana zmian QTcF wobec wartości początkowych wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem i 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem. U jednego pacjenta (<1%) z każdej z grup wartość QTcF wyniosła >500 msec. U 865 pacjentów z białaczką otrzymujących dazatynib podczas badań klinicznych II fazy średnia zmiana odstępu QTc wobec wartości początkowych, obliczonego wg wzoru Fridericii (QTcF) wynosiła 4 do 6 msec; górna granica 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian wobec wartości początkowych wynosił <7 msec (patrz punkt 4.8).

Spośród 2182 pacjentów, u których stwierdzono oporność na wcześniejsze leczenie imatynibem lub jego nietolerancję, którzy otrzymywali dazatynib w ramach badań klinicznych, działanie niepożądane w postaci wydłużenia odcinka QTc wystąpiło u 15 osób (1%). U 21 z nich (1%) wydłużenie QTcF wyniosło >500 msec.

Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których stwierdzono wydłużenie odstępu QTc lub istnieje możliwość jego wydłużenia. Ostrzeżenie to dotyczy pacjentów z hipokalemią lub hipomagnezemią, z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT oraz pacjenci otrzymujący dużą dawkę skumulowaną antracykliny. Przed podaniem dazatynibu należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię.

Działania niepożądane dotyczące serca

Działanie dazatynibu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z wcześniejszą chorobą serca.

U pacjentów otrzymujących dazatynib zgłaszano działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał mięśnia sercowego (w tym zakończony zgonem). Działania takie występowały częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. U pacjentów z czynnikami ryzyka (tj. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. poddawanych wcześniej przezskórnej interwencji wieńcowej, z udokumentowaną chorobą naczyń wieńcowych) należy uważnie kontrolować, czy nie występują u

nich w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.

Jeśli wystąpią wymienione objawy podmiotowe lub przedmiotowe, lekarzom zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie konieczności zastosowania alternatywnego leczenia, swoistego dla CML. Po ustąpieniu objawów, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopień 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥stopień 3.) w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać.

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.

Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Istnieją pojedyncze zgłoszenia dotyczące dazatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego dazatynib parametry laboratoryjne lub kliniczne wskazują na wystąpienie TMA, leczenie dazatynibem należy przerwać i przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (ang. a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciw ADAMTS13 jest zwiększone, a jednocześnie mała jest aktywność ADAMTS13, nie należy wznawiać leczenia dazatynibem.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym SPRYCEL. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym SPRYCEL, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu u pacjentów z Ph+ CML CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia działania niepożądane związane z leczeniem dotyczące wzrostu kości i rozwoju zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich było ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3). Tych 6 przypadków obejmowało opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrastania i ginekomastię (patrz punkt 5.1). Dane te są trudne do interpretacji w kontekście chorób przewlekłych (takich jak CML) i wymagają długotrwałej obserwacji.

W badaniach oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+, związane z leczeniem działania niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju po maksymalnie 2 latach terapii zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1.

U dzieci i młodzieży leczonych w badaniach klinicznych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami

hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych. Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży.

Dasatinib Sandoz zawiera laktozę i sód

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Substancje czynne, które mogą zwiększyć stężenie dazatynibu w osoczu

Badania in vitro wskazują, że dazatynib jest substratem dla enzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i produktów leczniczych lub substancji, które mogą hamować aktywność CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może spowodować zwiększenie ekspozycji na dezatynib. Dlatego u pacjentów przyjmujących dazatynib nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 o działaniu ogólnym (patrz punkt 4.2).

Z badań in vitro wynika, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie przeprowadzono badań oceniających interakcję dazatynibu z innymi produktami leczniczymi związanymi z białkami. Nieznana jest możliwość wypierania ich z połączeń i kliniczne znaczenie takiego działania.

Substancje czynne, które mogą zmniejszyć stężenie dazatynibu w osoczu

Gdy dazatynib był podawany po 8 dniach podawania wieczorem 600 mg ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4), wartość AUC dazatynibu zmniejszyła się o 82%. Inne produkty lecznicze pobudzające aktywność CYP3A4 (tj. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub leki roślinne zawierające ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) mogą także zwiększać metabolizm i zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i dazatynibu. U pacjentów, u których wskazane jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy stosować inne produkty lecznicze o słabszym działaniu pobudzającym aktywność enzymów. Jednoczesne stosowanie deksametazonu (słabego induktora CYP3A4) z dazatynibem jest dozwolone. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie dazatynibu i deksametazonu spowoduje zmniejszenie o około 25% wartości AUC dazatynibu, prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego.

Antagoniści receptora H 2 i inhibitory pompy protonowej

Długotrwałe zahamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku przez antagonistów receptora H 2 lub inhibitory pompy protonowej (tj. famotydyna i omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib.

W badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej u zdrowych osób famotydyna podana 10 godzin przed podaniem dazatynibu zmniejszała o 61% ekspozycję na dazatynib. W badaniu z udziałem 14 zdrowych osób, które przez 4 dni otrzymywały omeprazol w dawce 40 mg, a następnie po 22 godzinach dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg, wartości AUC i C max dazatynibu zmniejszyły się odpowiednio o 43% i 42%. U pacjentów otrzymujących produkt Dasatinib Sandoz należy rozważyć stosowanie leków zobojętniających zamiast antagonistów receptora H 2 lub inhibitorów pompy protonowej (patrz punkt 4.4).

Leki zobojętniające

Dane niekliniczne wskazują, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. U zdrowych osób stosowanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu zmniejszało wartość AUC i C max dazatynibu podawanego jednocześnie w dawce pojedynczej dazatynibu odpowiednio o 55% i 58%. Jeśli jednak leki zobojętniające podawano 2 godziny przed podaniem pojedynczej dawki dazatynibu, nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu dazatynibu ani w ekspozycji. Dlatego leki zobojętniające można podawać 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu (patrz punkt 4.4).

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez dazatynib

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratu CYP3A4 może spowodować zwiększenie ekspozycji na ten substrat. W badaniu z udziałem zdrowych osób dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg zwiększał AUC i C max symwastatyny (znany substrat CYP3A4) odpowiednio o 20% i 37%. Nie można wykluczyć, że działanie to będzie większe po wielokrotnym podawaniu dazatynibu. Dlatego leki będące substratami CYP3A4 z wąskim indeksem terapeutycznym (tj. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]) należy podawać z zachowaniem ostrożności pacjentom otrzymującym dazatynib (patrz punkt 4.4).

Wyniki badań in vitro wskazują na potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Ciąża

Jak wskazuje doświadczenie u ludzi, istnieje podejrzenie, że dazatynib przyjmowany w czasie ciąży wywołuje wady wrodzone, w tym wady cewy nerwowej i ma szkodliwe działanie farmakologiczne na płód. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu Dasatinib Sandoz nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. Jeśli produkt Dasatinib Sandoz stosowany jest w czasie ciąży, pacjentkę trzeba poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja kobiet i mężczyzn

W trakcie leczenia kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.

Karmienie piersią

Dane dotyczące przenikania dazatynibu do mleka kobiecego lub mleka zwierząt w okresie laktacji są ograniczone i niewystarczające. Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne i (lub) toksykologiczne dotyczące dazatynibu wskazują na przenikanie do mleka kobiecego i niemożność wykluczenia ryzyka dla dziecka karmionego piersią.

Podczas leczenia produktem Dasatinib Sandoz nie należy karmić piersią.

Dazatynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia podczas leczenia dazatynibem działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy lub niewyraźnie widzenie. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania dazatynibu w trakcie badań klinicznych ogranicza się do pojedynczych przypadków. Największe przedawkowanie (280 mg na dobę przez jeden tydzień) zgłoszono u dwóch pacjentów; u obu wystąpiło znaczne zmniejszenie liczby płytek krwi. Ponieważ podawanie dazatynibu wiązało się z mielosupresją stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4), u pacjentów, którzy przyjęli dawkę większą niż zalecana, należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy zahamowania czynności szpiku i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące.

Mechanizm działania

W warunkach in vitro dazatynib wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych reprezentujących odmiany białaczki wrażliwej i opornej na imatynib. Te niekliniczne badania wskazują, że dazatynib może przełamać oporność na imatynib wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększonej ekspresji genu determinującego oporność wielolekową. Dodatkowo dazatynib w stężeniach subnanomolarnych hamuje aktywność kinaz rodziny SRC.

W kilku oddzielnych badaniach in vivo z zastosowaniem mysiego modelu CML dazatynib zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z przeniesionymi od pacjentów komórkami CML rozwijającymi się w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym.

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna

Kroskarmeloza sodowa

Hydroksypropyloceluloza

Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

Glicerolu monostearynian

Sodu laurylosiarczan

Nie dotyczy.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

15.06.2023