Dimethyl fumarate Polpharma

ob Dimethyl fumarate Polpharma, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 120 mg fumaranu dimetylu.

do Dimethyl fumarate Polpharma, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde e Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 240 mg fumaranu dimetylu.

ni Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. e cz sz

pu

Kapsułka dojelitowa, twarda do

Dimethyl fumarate Polpharma, 120 mg: kapsułka żelatynowa twarda, o długości 19 mm, denko barwy na białej, wieczko barwy jasnozielonej, z nadrukiem na denku „120 mg”.

ia Dimethyl fumarate Polpharma, 240 mg: kapsułka żelatynowa twarda, o długości 23,3 mm, barwy en jasnozielonej, z nadrukiem na denku „240 mg”.

ol

zw

o

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Polpharma jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych eg

oraz u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting n multiple sclerosis, RRMS).

aż

w

Leczenie powinno być rozpoczęte z przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia be

rozsianego.

Dawkowanie y

Dawka początkowa icz wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

zn

Jeżeli pacjent ec pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym t l

razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.

uk

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie od działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. Po upływie miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, Pr

czyli 240 mg dwa razy na dobę.

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Polpharma należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

U pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe

zaczerwienienie skóry, przyjmowanie produktu leczniczego Dimethyl fumarate Polpharma z posiłkiem może poprawić tolerancję leku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8).

Szczególne grupy pacjentów

tu

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w ro wieku 55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, ob czy reagują oni na fumaran dimetylu inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby do dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

e

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

ni Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz e punkt 5.2). Produkt cz należy jednak stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4). sz

pu

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie do samo, jak u dorosłych.

Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2.

na Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci ia w wieku poniżej 10 lat.

en

Sposób podawania

ol Podanie doustne.

zw

Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa granulek zapobiega wystąpieniu po

podrażnienia jelit.

o

eg

Nadwrażliwość na substancję czynną n lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1. aż

Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).

w

be

Badania krwi/analizy laboratoryjne

W badaniach klinicznych y u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań icz laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny zn

i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach ec leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia t l aktywności enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy - GGN) uk i bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić bezpośrednio, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu od leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy Pr

asparaginianowej [AspAT]) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8).

Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów produkt leczniczy należy stosować tu ostrożnie. Leczenia fumaranem dimetylu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5 × 10 9 /l). ro

ob Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące trzeba wykonywać pełną morfologię krwi łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów.

do

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii e (PML) u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje:

ni

• U pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią, (liczba limfocytów <0,5 × 10 9 /l), która e utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy zaprzestać stosowania fumaranu dimetylu ze cz względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML.
• U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby sz limfocytów ≥0,5 × 10 9 /l do <0,8 × 10 9 /l, które utrzymuje się przez ponad sześć miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek pu korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu.
• U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy do (DGN), zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne kontrolowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też na inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej).

ia Liczbę limfocytów należy kontrolować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz en punkt 5.1). Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu ol powinna opierać się na ocenie klinicznej.

zw

Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania po

MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych.

Należy rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi o

w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego eg

monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy n niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.

aż

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

w

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest oportunistycznym zakażeniem z wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może be

prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML y w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała icz

umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.

zn

Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, ec są następujące:

• - czas trwania terapii fumaranem dimetylu; przypadki PML wystąpiły po upływie od około t l

1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem uk trwania leczenia nie jest znana,

• - istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są od

ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej).

Pr -

Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML.

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni tu i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania ro i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące ob na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, do których pacjent nie jest świadomy.

PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV).

e Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana ni przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) e nie wyklucza cz możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV.

Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania sz fumaranu dimetylu.

pu

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo do fumaranu dimetylu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu.

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów na leczonych fumaranem dimetylu.

ia Przypadki PML zdarzały się u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML en stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się ol z limfopenią.

zw

Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu po

wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu.

o

Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres eg

półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć n ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego.

Zaleca się wykonanie pełnej morfologii aż krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania krwi/analizy w

laboratoryjne).

z

Ciężkie zaburzenia czynności be nerek i wątroby

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a zatem produkt należy y stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

icz

Ciężka czynna choroba układu pokarmowego

zn

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem produkt ec należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów.

t l

Nagłe zaczerwienienie skóry

Nagłe uk zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpiło, objaw ten miał nasilenie łagodne lub od umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest Pr

prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej (patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego.

U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Zdarzenia te nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

tu

Reakcje anafilaktyczne ro Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu ob fumaranu dimetylu. Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioworuchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji do anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie e dla życia. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ni anafilaksji, należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8). e cz

Zakażenia sz W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu pu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, do ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego na wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy ia rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie en ustąpi.

ol Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10 9 /l zw

lub <0,5 × 10 9 /l (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym po

PML (patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4).

o

Zakażenia półpaścem

eg

Stosowanie fumaranu dimetylu wiązało się z przypadkami półpaśca. Większości z nich nie uznano za ciężkie, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, n w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami aż neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Zdarzenia te mogą wystąpić w dowolnym w

czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych z objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie be wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt y 4.8).

icz

Rozpoczęcie leczenia

zn

Leczenie fumaranem dimetylu należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia ec skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

t l

Zespół Fanconiego

Podczas uk stosowania produktów leczniczych zawierających fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle od przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy Pr

to białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, podwyższony poziom fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania zmiażdżeniowe. Co istotne,

zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego stężenia kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania.

Dzieci i młodzież

tu ro Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w zakresie oceny jakościowej jest podobny do profilu u dorosłych, dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą również tej populacji. Różnice w ob profilu bezpieczeństwa w zakresie oceny ilościowej, patrz punkt 4.8.

do Nie określono dotychczas bezpieczeństwa długotrwałego stosowania fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży.

e ni Substancje pomocnicze e Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt cz uznaje się za „wolny od sodu”.

sz

do Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania.

W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym leczenie na nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji. ia en Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem ol szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią zw stwardnienia rozsianego, u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy (n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej po 3 miesiące (n=33) wystąpiła porównywalna odpowiedź immunologiczna (definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid o tężcowy i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C eg (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom n

(antygen T-zależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną aż

jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono w niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany z

interferon. be

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepionek zawierających żywe y

atenuowane drobnoustroje u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie szczepionek icz

zawierających żywe drobnoustroje może nieść za sobą zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy zn podawać ich pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, chyba że zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką.

ec

Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych t l

kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i układowo).

uk

od U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu Pr kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji lekowych.

W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu.

tu Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie ro prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub ob równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało do farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z rzutowo-remisyjną postacią e stwardnienia rozsianego, stosującym fumaranu dimetylu. Nie badano jednak dłuższego (>4 tygodnie) ni stosowania kwasu acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

e cz Równoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań sz niepożądanych ze strony nerek (takich jak białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz pu punkt 4.4 - Badania krwi/analizy laboratoryjne).

do Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości na wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia fumaranu dimetylu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości ia żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.

en

Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu ol a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu zw

dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono po

badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.

o

eg

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono n wyłącznie u dorosłych.

aż

w

Ciąża z

Brak danych lub istnieją be tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fumaranu dimetylu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Fumaran dimetylu y nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących icz skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Fumaran dimetylu można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla matki zn

przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

t l

Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć uk zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie fumaranu dimetylu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią od dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.

Pr

Dimethyl fumarate Polpharma nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak w badaniach klinicznych nie wykryto tu związanych z fumaranem dimetylu działań potencjalnie wpływających na wykonywanie tych czynności. ro

ob

Zgłaszano przypadki przedawkowania z fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach be

były zgodne z profilem znanych działań niepożądanych fumaranu dimetylu. Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu, jak również nie jest znane antidotum. W y razie przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia icz

wspomagającego, stosownie do wskazań klinicznych.

zn

Mechanizm działania

Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt fumaranu dimetylu wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid derived

• 2) like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]).

Zawartość kapsułki

Kroskarmeloza sodowa

Koloidalny bezwodny dwutlenek krzemu

Stearylofumaran sodu

Kopolimer kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu (1:1)

Talk

Cytrynian trietylu

Kopolimer kwasu metakrylowego i etylu akrylanu (1:1), 30% dyspersja

tu Monostearynian glicerolu 40-55

Polisorbat 80 ro

ob

Kapsułka

Żelatyna

do Dwutlenek tytanu (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

e Błękit brylantowy FCF (E133)

ni Nadruk kapsułki (czarny tusz) e cz

Szelak

Glikol propylenowy (E1520) sz

Żelaza tlenek czarny (E172)

pu Wodorotlenek amonu 28%

do

na Nie dotyczy.

ia

en

3 lata ol

zw

po

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.

o

e

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

cz 13.01.2023 sz pu Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. do

na

ia en ol zw

po

o

eg

n

aż

w

z

be

y

icz

zn

ec

t l

uk

od

Pr

tu ro ob

do

e ni e cz sz pu do

na

Dimethyl fumarate Polpharma, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 120 mg fumaranu dimetylu (Dimethylis fumaras).

Dimethyl fumarate Polpharma, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 240 mg fumaranu dimetylu (Dimethylis fumaras).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka dojelitowa, twarda

Dimethyl fumarate Polpharma, 120 mg

Kapsułka żelatynowa twarda, rozmiar 1, o długości 19,4 mm i szerokości 8,53 mm, korpus barwy białej, wieczko barwy jasnozielonej, z nadrukiem na korpusie „120 mg”; zawierająca biały lub białawy granulat.

Dimethyl fumarate Polpharma, 240 mg

Kapsułka żelatynowa twarda, rozmiar 00, o długości 23,3 mm i szerokości 8,53 mm, barwy jasnozielonej, z nadrukiem na korpusie „240 mg”; zawierająca biały lub białawy granulat.

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Polpharma jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS).

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.

Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu

pokarmowego. W ciągu miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę.

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Polpharma należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2).

U pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe zaczerwienienie skóry, przyjmowanie produktu leczniczego Dimethyl fumarate Polpharma z jedzeniem może poprawić tolerancję leku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w wieku 55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni na fumaran dimetylu inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie samo, jak u dorosłych.

Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa granulatu zapobiega wystąpieniu podrażnienia przewodu pokarmowego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

Badania krwi/analizy laboratoryjne

Czynność nerek

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Czynność wątroby

W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy - GGN) i zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych.

Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Limfocyty

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8).

Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu należy wykonać badanie pełnej morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów.

Jeżeli liczba limfocytów okaże się być poniżej prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem leczenia dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów fumaran dimetylu należy stosować ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5 × 10 9 /l).

Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące należy wykonywać pełną morfologię krwi łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów.

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje:

• U pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią, (liczba limfocytów <0,5 × 10 9 /l), która utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy zaprzestać leczenia ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML.
• U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów ≥0,5 × 10 9 /l do <0,8 × 10 9 /l, które utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu.
• U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej).

Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz punkt 5.1). Gdy to nastąpi i w przypadku braku innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej.

Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI)

Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych.

Należy rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (ang. John-Cunningham virus, JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.

Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała

umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, są następujące:

• - czas trwania terapii fumaranem dimetylu; przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć dokładna zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana,
• - istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz
• - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej).

Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla stwardnienia rozsianego, czy też mogą wskazywać na PML.

W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR). Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy.

PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV).

Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV.

Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu.

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu.

Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.

Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.

Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie immunomodulacyjne.

Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego.

Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania laboratoryjne/badania krwi).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a zatem produkt leczniczy należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Ciężka czynna choroba układu pokarmowego

Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem produkt leczniczy należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów.

Nagłe zaczerwienienie skóry

Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpiło, objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej (patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego.

U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

Reakcje anafilaktyczne

Po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, wysypka lub pokrzywka.

Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast zasięgnąć pomocy medycznej. Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8).

Zakażenia

W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.

Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10 9 /l lub <0,5 × 10 9 /l (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML (patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4).

Zakażenia półpaścem

Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). Większości z nich nie uznano za ciężkie, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy

monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8).

Rozpoczęcie leczenia

Leczenie należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Zespół Fanconiego

Podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu w skojarzeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania przeciążeniowe. Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez zwiększonego stężenia kreatyniny ani niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i kortykosteroidy

Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania.

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zakażeń.

Szczepionki

Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z RRMS, u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy (n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33) wystąpiła porównywalna odpowiedź immunologiczna (definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-niezależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon.

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania żywych, atenuowanych szczepionek u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może zwiększać ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy

podawać ich pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, chyba że zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką.

Inne pochodne kwasu fumarowego

Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo).

U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji.

Wpływ innych substancji na fumaran dimetylu

W badaniach klinicznych oceniających potencjalne interakcje fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu.

Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z RRMS, stosującym fumaran dimetylu.

Nie badano długotrwałego (>4 tygodnie), ciągłego stosowania kwasu acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jednoczesne leczenie lekami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek (takich jak białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.4 - Badania krwi/analizy laboratoryjne).

Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia fumaranu dimetylu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.

Wpływ fumaranu dimetylu na inne substancje

Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne.

Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży (od 300 do 1000 przypadków), pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu fumaranu dimetylu do obrotu. W rejestrze ciąż u kobiet stosujących fumaran dimetylu udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym narażonych na fumaran dimetylu. Mediana czasu trwania ekspozycji na fumaran dimetylu wynosiła 4,6 tygodnia ciąży, przy ograniczonej ekspozycji także po szóstym tygodniu (44 przypadki).

Narażenie na fumaran dimetylu w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko dłuższego narażenia na fumaran dimetylu lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względów ostrożności zaleca się unikać stosowania fumaranu dimetylu w okresie ciąży. Fumaran dimetylu można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie fumaranu dimetylu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.

Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Polpharma nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa fumaranu dimetylu. Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu, jak również nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego, stosownie do wskazań klinicznych.

Mechanizm działania

Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt działania fumaranu dimetylu wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid derived 2) like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1;

[NQO1]).

Wypełnienie kapsułki:

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Sodu stearylofumaran

Kwasu metakrylowego i metylu metakrylanu kopolimer (1:1)

Talk

Trietylu cytrynian

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1)

Glicerolu monostearynian 40-55

Polisorbat 80

Kapsułka:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Błękit brylantowy FCF (E133)

Tusz do nadruku:

Szelak

Glikol propylenowy (E1520)

Żelaza tlenek czarny (E172)

Amonowy wodorotlenek stężony (28%)

Nie dotyczy.

3 lata

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.