Erimpox

Każda kapsułka zawiera 2,5 mg apiksabanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka 2,5 mg zawiera 48 mg laktozy (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka

Kapsułka żelatynowa twarda w rozmiarze „4”, koloru żółtego (korpus i wieczko), na korpusie czarny nadruk „2,5 mg”, wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.

Dorośli

Zapobieganie epizodom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów poddawanych planowej operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasy ≥II wg NYHA).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (Stosowanie u niestabilnych hemodynamicznie pacjentów z ZP - patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat.

Dawkowanie

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ): po planowym zabiegu chirurgicznym

protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych

Zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Dawkę początkową należy przyjąć 12 do 24 godzin po zabiegu chirurgicznym.

Decydując o czasie podania produktu w tym przedziale czasowym po zabiegu chirurgicznym, lekarze mogą rozważyć potencjalne korzyści wcześniejszego leczenia przeciwzakrzepowego w profilaktyce ŻChZZ, jak również zagrożenia związane z krwawieniem pooperacyjnym.

Pacjenci po zabiegu alloplastyki stawu biodrowego

Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 32 do 38 dni.

Pacjenci po zabiegu alloplastyki stawu kolanowego

Zalecany czas trwania leczenia wynosi od 10 do 14 dni.

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)

Zalecana dawka apiksabanu wynosi 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę.

Zmniejszenie dawki

Zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę u pacjentów z NVAF oraz co najmniej dwiema z następujących cech: wiek ≥80 lat, masa ciała ≤60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 mikromoli/L).

Leczenie należy kontynuować długoterminowo.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych

Zalecana dawka apiksabanu w leczeniu ostrej ZŻG i leczeniu ZP wynosi 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi medycznymi krótki czas trwania leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie).

Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6- miesięcznego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innym lekiem przeciwzakrzepowym, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz także punkt 5.1).

Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ŻChZZ)

Okres całego leczenia należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpocząć po co najmniej 5 dniach wstępnego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu zależnym od masy ciała.

Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥35 kg przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥35 kg (po wstępnym pozajelitowym leczeniu przeciwzakrzepowym)

W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała <35 kg należy zapoznać się z charakterystykami innych produktów leczniczych zawierających apiksaban w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla małych dzieci.

W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy dostosować indywidualnie po uważnej ocenie stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po zauważeniu tego faktu; można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego dnia wieczorem; pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.

Zmiana leczenia

Zmianę leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Erimpox (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Tych produktów leczniczych nie należy podawać jednocześnie.

Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Erimpox

W przypadku zmiany leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Erimpox należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Erimpox, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie <2.

Zmiana leczenia z produktu leczniczego Erimpox na VKA

W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Erimpox na VKA, podawanie produktu leczniczego Erimpox należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Erimpox i terapii VKA należy oznaczyć wartość INR przed kolejną zaplanowaną dawką produktu leczniczego Erimpox. Należy kontynuować jednoczesne podawanie produktu leczniczego Erimpox i VKA do czasu, gdy INR osiągnie wartość ≥2.

Brak danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

Profilaktyka i leczenie ŻChZZ - nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

NVAF - nie jest wymagana modyfikacja dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci dorośli

U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia:

• - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).
• - w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki). Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2):

• - w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności;
• - w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) pacjenci powinni przyjmować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg dwa razy na dobę.

Brak jest doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych i ograniczonych danych dotyczących dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych: aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >2 x górna granica normy (GGN) lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Masa ciała

Profilaktyka i leczenie ŻChZZ - nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

NVAF - nie jest wymagana modyfikacja dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2).

Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2).

Płeć

Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF)

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować stosowanie apiksabanu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Pacjenci poddawani kardiowersji

U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy mogą wymagać wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie obecności skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem metod obrazowania diagnostycznego (np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)), zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi.

Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej).

Jeśli kardiowersja będzie konieczna przed podaniem 5 dawek apiksabanu, należy zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie podawać dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1).

U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i czasu trwania leczenia powinny być podejmowane z uwzględnieniem ustalonych wytycznych dotyczących leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i

(lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI)

Doświadczenie dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy jest ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących noworodków i innych wskazań (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu u noworodków i dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, jednak nie jest możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Podanie doustne

Produkt leczniczy Erimpox należy połykać popijając wodą, niezależnie od posiłków.

U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych w całości, kapsułki twarde Erimpox można otworzyć i sporządzić zawiesinę z ich zawartości w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Można też sporządzić zawiesinę zawartości kapsułki twardej Erimpox w 60 mL wody lub G5W i natychmiast podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz punkt 5.2).

Zawartość kapsułek twardych Erimpox zachowuje stabilność w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie

jabłkowym przez okres do 4 godzin.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Czynne, istotne klinicznie krwawienie.
• Choroba wątroby związana z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).
• Zmiany lub stany chorobowe uznawane za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia. Mogą one obejmować obecne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych obarczonych wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub kręgosłupa, niedawno przebyty zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub zabieg okulistyczny, niedawno przebyty krwotok śródczaszkowy, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
• Jednoczesne leczenie jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (HNF), heparyną drobnocząsteczkową (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem itp.), z wyjątkiem określonych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) bądź podawania HNF w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo podawania HNF podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ryzyko krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci przyjmujący apiksaban powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności, podczas stosowania produktu leczniczego, w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia.

W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9).

Pomimo że leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, stężenia apiksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa mogą być użyteczne w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie i nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1).

Dla osób dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego leku u dzieci i młodzieży (należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego andeksanetu alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate, PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas

acetylosalicylowy.

Po zabiegu chirurgicznym nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej, należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści względem możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.

W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas leczenia apiksabanem z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku i zwiększało ryzyko krwawienia podczas leczenia warfaryną z 2,7% w skali roku do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1).

Do badania klinicznego włączono pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P 2 Y 12 , w skojarzeniu z ASA albo bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)) wynosił 6 miesięcy. Jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększało ryzyko dużego krwawienia lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę.

Stosowanie leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Doświadczenie związane ze stosowaniem leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca z migotaniem przedsionków lub bez migotania przedsionków. Dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.

Apiksaban nie był badany u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim (DOAC), w tym apiksabanu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym w wywiadzie. W szczególności u pacjentów z potrójnie dodatnim wynikiem badania na obecność antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I, leczenie lekami z grupy DOAC może być związane z większą częstością nawracających zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub zabiegami inwazyjnymi obarczonymi umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne.

Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub zabiegami inwazyjnymi obarczonymi niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w przypadku których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w niekrytycznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania.

Jeśli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub inwazyjnego, należy zachować odpowiednią ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Ryzyko krwawienia należy ocenić w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i osiągnięto odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2).

U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego

Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać przerwy w leczeniu, a jeśli z jakiegokolwiek powodu konieczne jest tymczasowe przerwanie leczenia apiksabanem, należy możliwie jak najszybciej wznowić terapię.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Zastosowanie znieczulenia centralnego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów leczonych produktami przeciwzakrzepowymi w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym wiąże się z ryzykiem powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, co z kolei może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być większe, jeśli cewnik zewnątrzoponowy pozostaje założony w okresie pooperacyjnym lub jeśli jednocześnie stosuje się inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę. Stałe cewniki zewnątrzoponowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu.

Ryzyko może być również zwiększone w sytuacji, gdy nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe było wykonane w sposób urazowy lub było powtarzane. Należy często kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności układu nerwowego (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści względem ryzyka u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów mających otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce przeciwzakrzepowej.

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania apiksabanu u pacjentów z założonymi na stałe cewnikami dokanałowymi lub zewnątrzoponowymi. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o ogólne dane dotyczące farmakokinetyki apiksabanu, między podaniem ostatniej dawki a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku) i przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać co najmniej 5 godzin po usunięciu cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej.

Brak danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży podczas leczenia apiksabanem. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie apiksabanu i

rozważyć podawanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.

Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej

Nie zaleca się stosowania apiksabanu jako alternatywy dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub mogą być poddani trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia.

Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pacjenci dorośli

Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. W zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

W zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Brak jest doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci pediatryczni

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy go podawać tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może wzrastać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).

Ponadto należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia.

Masa ciała

U osób dorosłych mała masa ciała (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością

enzymów wątrobowych: AlAT/AspAT >2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).

Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 4.5).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5):

• - apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności w zapobieganiu ŻChZZ po planowym zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP;
• - nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.

Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 4.5).

Operacyjne leczenie złamania szyjki kości udowej

Apiksabanu nie oceniano w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych operacyjnemu leczeniu złamania szyjki kości udowej w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Dlatego nie zaleca się stosowania leku u tych pacjentów.

Parametry laboratoryjne

Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)]. Zmiany obserwowane w tych badaniach krzepnięcia po oczekiwanej dawce terapeutycznej były małe i wykazywały dużą zmienność (patrz punkt 5.1).

Informacje o substancjach pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia apiksabanu (C max ).

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4).

Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu podczas jednoczesnego podawania z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3- krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednak w zapobieganiu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4)

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy HNF jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy HNF jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i apiksabanu (pojedyncza dawka 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z ASA w dawce 325 mg raz na dobę.

Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii.

Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie zaobserwowano zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.

Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z SSRI/SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, ponieważ te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę.

Inne terapie towarzyszące

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z atenololem lub famotydyną. Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu.

Po jednoczesnym podaniu obu produktów leczniczych średnie wartości AUC i C max apiksabanu były o 15% i 18% niższe niż po podaniu apiksabanu w monoterapii. Jednoczesne podawanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie miało wpływu na AUC i C max apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 >45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 >20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.

W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, jak opisano poniżej, apiksaban nie zmieniał znacząco farmakokinetyki digoksyny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna

Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. Apiksaban nie hamuje zatem transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp.

Naproksen

Jednoczesne podawanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie miało żadnego wpływu na AUC ani C max naproksenu.

Atenolol

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywowany

Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).

Dzieci i młodzież

Nie prowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży.

Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u osób dorosłych, a w przypadku dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia zamieszczone w punkcie 4.4.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Jako środek ostrożności, zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać podawanie apiksabanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Produkt leczniczy Erimpox nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania produktu leczniczego odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).

W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych działań niepożądanych.

U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość C max . Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Dlatego podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu.

Hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) po doustnym podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym w przypadku przedawkowania apiksabanu.

W sytuacjach, gdy konieczne jest odwrócenie działania przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4). Można również rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa.

U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zahamowania krwawienia u osób, które otrzymywały apiksaban.

Obecnie brak doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób

otrzymujących apiksaban. Można rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i dostosować dawkę w zależności od zmniejszenia krwawienia.

Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można także rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa.

W przypadku wystąpienia dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi, w zależności od dostępności lokalnej.

Mechanizm działania

Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce selektywnym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie ma bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną przez trombinę. Poprzez hamowanie czynnika Xa apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.

Zawartość kapsułki:

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102)

Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian

Osłonka kapsułki:

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelatyna

Nie dotyczy

2 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Każda kapsułka zawiera 5 mg apiksabanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka 5 mg zawiera 96 mg laktozy (patrz punkt 4.4) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka

Kapsułka żelatynowa twarda w rozmiarze „2”, koloru czerwonego (korpus i wieczko), na korpusie czarny nadruk „5 mg”, wypełniona białym lub prawie białym proszkiem.

Dorośli

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack, TIA); wiek ≥75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa niewydolność serca (klasy ≥II wg NYHA).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (Stosowanie u niestabilnych hemodynamicznie pacjentów z ZP - patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat.

Dawkowanie

Profilaktyka udaru i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF)

Zalecana dawka apiksabanu wynosi 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę.

Zmniejszenie dawki

Zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę u pacjentów z NVAF oraz co najmniej dwiema z następujących cech: wiek ≥80 lat, masa ciała ≤60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromoli/L).

Leczenie należy kontynuować długoterminowo.

Leczenie ZŻG, leczenie ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u osób dorosłych

Zalecana dawka apiksabanu w leczeniu ostrej ZŻG i leczeniu ZP wynosi 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Zgodnie z dostępnymi wytycznymi medycznymi krótki czas trwania leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie).

Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu 6-miesięcznego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innym lekiem przeciwzakrzepowym, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz także punkt 5.1)

Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ŻChZZ)

Okres całego leczenia należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat należy rozpocząć po co najmniej 5 dniach wstępnego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).

Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu zależnym od masy ciała.

Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥35 kg przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥35 kg (po wstępnym pozajelitowym leczeniu przeciwzakrzepowym)

W przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała <35 kg należy zapoznać się z charakterystykami innych produktów leczniczych zawierających apiksaban w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla małych dzieci.

W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia należy dostosować indywidualnie po uważnej ocenie stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po zauważeniu tego faktu; można ją przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego samego dnia wieczorem; pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z zaleceniami.

Zmiana leczenia

Zmianę leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Erimpox (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz punkt 4.5). Tych produktów leczniczych nie należy podawać jednocześnie.

Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Erimpox

W przypadku zmiany leczenia z antagonisty witaminy K (VKA) na produkt leczniczy Erimpox należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć stosowanie produktu leczniczego Erimpox, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) wyniesie <2.

Zmiana leczenia z produktu leczniczego Erimpox na VKA

W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Erimpox na VKA, podawanie produktu leczniczego Erimpox należy kontynuować przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po 2 dniach jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Erimpox i terapii VKA należy oznaczyć wartość INR przed kolejną zaplanowaną dawką produktu leczniczego Erimpox. Należy kontynuować jednoczesne podawanie produktu leczniczego Erimpox i VKA do czasu, gdy INR osiągnie wartość ≥2.

Brak danych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

Leczenie ŻChZZ - nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

NVAF - nie jest wymagana modyfikacja dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci dorośli

U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują następujące zalecenia:

• - w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).
• - w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg, należy zmniejszyć dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki). Przy braku innych kryteriów wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2):

• - w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności;
• - w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) pacjenci powinni przyjmować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg dwa razy na dobę.

Brak jest doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Na podstawie danych dotyczących osób dorosłych i ograniczonych danych dotyczących dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4. i 5.2).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych: aminotransferazy alaninowej (AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >2 x górna granica normy (GGN) lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Masa ciała

Leczenie ŻChZZ - nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

NVAF - nie jest wymagana modyfikacja dawki, chyba że spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawki na początku punktu 4.2).

Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2).

Płeć

Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF)

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować stosowanie apiksabanu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Pacjenci poddawani kardiowersji

U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy mogą wymagać wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem kardiowersji należy rozważyć wykluczenie obecności skrzepliny w lewym przedsionku z zastosowaniem metod obrazowania diagnostycznego (np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal echocardiography, TEE) lub tomografii komputerowej (TK)), zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi.

Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać 5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy ją zmniejszyć do 2,5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej).

Jeśli kardiowersja będzie konieczna przed podaniem 5 dawek apiksabanu, należy zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia dawki, należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie podawać dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkty „Zmniejszenie dawki” i „Zaburzenia czynności nerek” powyżej). Dawkę nasycającą należy podać co najmniej 2 godziny przed wykonaniem

kardiowersji (patrz punkt 5.1).

U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji należy uzyskać potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami lekarza. Decyzje dotyczące rozpoczęcia i czasu trwania leczenia powinny być podejmowane z uwzględnieniem ustalonych wytycznych dotyczących leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.

Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i (lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI)

Doświadczenie dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu hemostazy jest ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących noworodków i innych wskazań (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu u noworodków i dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, jednak nie jest możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży

Podanie doustne

Produkt leczniczy Erimpox należy połykać popijając wodą, niezależnie od posiłków.

U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych w całości, kapsułki twarde Erimpox można otworzyć i sporządzić zawiesinę z ich zawartości w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2). Można też sporządzić zawiesinę zawartości kapsułki twardej Erimpox w 60 mL wody lub G5W i natychmiast podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz punkt 5.2).

Zawartość kapsułek twardych Erimpox zachowuje stabilność w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie jabłkowym przez okres do 4 godzin.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Czynne, istotne klinicznie krwawienie.
• Choroba wątroby związana z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).
• Zmiany lub stany chorobowe uznawane za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia. Mogą one obejmować obecne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych obarczonych wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub kręgosłupa, niedawno przebyty zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub zabieg okulistyczny, niedawno przebyty krwotok śródczaszkowy, rozpoznanie lub podejrzenie żylaków przełyku, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
• Jednoczesne leczenie jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (HNF), heparyną drobnocząsteczkową (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, dabigatranem itp.), z wyjątkiem określonych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) bądź podawania HNF w dawkach niezbędnych

do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta, albo podawania HNF podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ryzyko krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci przyjmujący apiksaban powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów krwawienia. Zaleca się zachowanie ostrożności, podczas stosowania produktu leczniczego, w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia. W razie wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać podawanie apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9).

Pomimo że leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, stężenia apiksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa mogą być użyteczne w wyjątkowych sytuacjach, w których znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie i nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1).

Dla osób dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie farmakodynamiczne apiksabanu. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego leku u dzieci i młodzieży (należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego andeksanetu alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate, PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy.

Po zabiegu chirurgicznym nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej, należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści względem możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.

W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas leczenia apiksabanem z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku i zwiększało ryzyko krwawienia podczas leczenia warfaryną z 2,7% w skali roku do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1).

Do badania klinicznego włączono pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w skojarzeniu z ASA albo bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists, VKA)) wynosił 6 miesięcy. Jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych apiksabanem zwiększało ryzyko dużego krwawienia lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant non-major, CRNM) według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę.

Stosowanie leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Doświadczenie związane ze stosowaniem leków trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca z migotaniem przedsionków lub bez migotania przedsionków. Dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.

Apiksaban nie był badany u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim (DOAC), w tym apiksabanu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym w wywiadzie. W szczególności u pacjentów z potrójnie dodatnim wynikiem badania na obecność antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I leczenie lekami z grupy DOAC może być związane z większą częstością nawracających zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub zabiegami inwazyjnymi obarczonymi umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne.

Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub zabiegami inwazyjnymi obarczonymi niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również interwencji, w przypadku których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w niekrytycznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania.

Jeśli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub inwazyjnego, należy zachować odpowiednią ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Ryzyko krwawienia należy ocenić w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i osiągnięto odpowiednią hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2).

U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego

Odstawienie leków przeciwzakrzepowych, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów na podwyższone ryzyko

zakrzepicy. Należy unikać przerwy w leczeniu, a jeśli z jakiegokolwiek powodu konieczne jest tymczasowe przerwanie leczenia apiksabanem, należy możliwie jak najszybciej wznowić terapię.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Zastosowanie znieczulenia centralnego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów leczonych produktami przeciwzakrzepowymi w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym wiąże się z ryzykiem powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, co z kolei może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być większe, jeśli cewnik zewnątrzoponowy pozostaje założony w okresie pooperacyjnym lub jeśli jednocześnie stosuje się inne produkty lecznicze wpływające na hemostazę. Stałe cewniki zewnątrzoponowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Ryzyko może być również zwiększone w sytuacji, gdy nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe było wykonane w sposób urazowy lub było powtarzane. Należy często kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności układu nerwowego (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i leczenie. Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści względem ryzyka u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u pacjentów mających otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce przeciwzakrzepowej.

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania apiksabanu u pacjentów z założonymi na stałe cewnikami dokanałowymi lub zewnątrzoponowymi. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o ogólne dane dotyczące farmakokinetyki apiksabanu, między podaniem ostatniej dawki a usunięciem cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku) i przed usunięciem cewnika należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać co najmniej 5 godzin po usunięciu cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie z blokadą centralną jest ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu apiksabanu w obecności blokady centralnej.

Brak danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i młodzieży podczas leczenia apiksabanem. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie apiksabanu i rozważyć podawanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.

Niestabilni hemodynamicznie pacjenci z ZP lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej

Nie zaleca się stosowania apiksabanu jako alternatywy dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub mogą być poddani trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia.

Jeśli rozważa się stosowanie apiksabanu w leczeniu ZŻG lub ZP u pacjentów z chorobą nowotworową, należy uważnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka (patrz również punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pacjenci dorośli

Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

W zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens

kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥80 lat lub masą ciała ≤60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu - 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2);

Brak jest doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę lub u pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci pediatryczni

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego nie należy go podawać tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może wzrastać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).

Ponadto należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia.

Masa ciała

U osób dorosłych mała masa ciała (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych: AlAT/AspAT >2 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.

Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).

Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 4.5).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do stosowania apiksabanu w monoterapii.

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu

ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5):

• - w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności;
• - nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.

Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 4.5).

Parametry laboratoryjne

Zgodnie z oczekiwaniami, w świetle mechanizmu działania apiksabanu, lek ten wpływa na wyniki badań krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)]. Zmiany obserwowane w tych badaniach krzepnięcia po oczekiwanej dawce terapeutycznej były małe i wykazywały dużą zmienność (patrz punkt 5.1).

Informacje o substancjach pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego stężenia apiksabanu (C max ).

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4).

Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp (np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mogą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki apiksabanu podczas jednoczesnego podawania z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3- krotnego zwiększenia C max apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg), inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu.

Induktory CYP3A4 i P-gp

Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C max apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia apiksabanu w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych, jednak w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi induktorami

zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona (patrz punkt 4.4)

Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, gdy HNF jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, albo gdy HNF jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i apiksabanu (pojedyncza dawka 5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z ASA w dawce 325 mg raz na dobę.

Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT) było spójne z działaniem apiksabanu stosowanego w monoterapii.

Naproksen (500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C max apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie zaobserwowano zmian wpływu naproksenu na agregację płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.

Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z SSRI/SNRI, NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, ponieważ te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4).

W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów pediatrycznych leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤165 mg na dobę.

Inne terapie towarzyszące

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z atenololem lub famotydyną.

Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu.

Po jednoczesnym podaniu obu produktów leczniczych średnie wartości AUC i C max apiksabanu były o 15% i 18% niższe niż po podaniu apiksabanu w monoterapii. Jednoczesne podawanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie miało wpływu na AUC i C max apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

W badaniach in vitro apiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 >45 μM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 >20 μM). Apiksaban w stężeniu do 20 μM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu

na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.

W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, jak opisano poniżej, apiksaban nie zmieniał znacząco farmakokinetyki digoksyny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna

Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C max digoksyny. Apiksaban nie hamuje zatem transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp.

Naproksen

Jednoczesne podawanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie stosowanego NLPZ, nie miało żadnego wpływu na AUC ani C max naproksenu.

Atenolol

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywowany

Podanie węgla aktywowanego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).

Dzieci i młodzież

Nie prowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży.

Powyższe dane dotyczące interakcji uzyskano u osób dorosłych, a w przypadku dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia zamieszczone w punkcie 4.4.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Jako środek ostrożności, zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać podawanie apiksabanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Produkt leczniczy Erimpox nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego osocza lub podawania produktu leczniczego odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).

W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych działań niepożądanych.

U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27% i nie miało wpływu na wartość C max . Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywowany odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Dlatego podanie węgla aktywowanego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu.

Hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) po doustnym podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem zaradczym w przypadku przedawkowania apiksabanu.

W sytuacjach, gdy konieczne jest odwrócenie działania przeciwzakrzepowego z powodu zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4). Można również rozważyć podanie koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa.

U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego 4 czynniki krzepnięcia. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających 4 czynniki krzepnięcia w celu zahamowania krwawienia u osób, które otrzymywały apiksaban. Obecnie

brak doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących apiksaban. Można rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i dostosować dawkę w zależności od zmniejszenia krwawienia.

Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla andeksanetu alfa). Można także rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub rekombinowanego czynnika VIIa.

W przypadku wystąpienia dużego krwawienia należy rozważyć konsultację eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi, w zależności od dostępności lokalnej.

Mechanizm działania

Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce selektywnym inhibitorem miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność protrombinazy. Apiksaban nie ma bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną przez trombinę. Poprzez hamowanie czynnika Xa apiksaban zapobiega wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.

Zawartość kapsułki:

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102)

Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian

Osłonka kapsułki:

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelatyna

Nie dotyczy

2 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.