Kisplyx

Produkt Kisplyx jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. renal cell carcinoma):

• w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenie pierwszego rzutu (patrz punkt 5.1).
• w skojarzeniu z ewerolimusem po zastosowaniu jednego rzutu terapii ukierunkowanej na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor; VEGF) (patrz punkt 5.1).

Kisplyx 4 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 4 mg lenwatynibu (w postaci mezylanu).

Kisplyx 10 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg lenwatynibu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda.

Kisplyx 4 mg kapsułki twarde

Żółtawo-czerwona część dolna z żółtawo-czerwonym wieczkiem, o długości około 14,3 mm, czarnym atramentem oznaczony symbol „Є” na wieczku oraz symbol „LENV 4 mg” na części dolnej.

Kisplyx 10 mg kapsułki twarde

Żółta część dolna z żółtawo-czerwonym wieczkiem, o długości około 14,3 mm, czarnym atramentem oznaczony symbol „Є” na wieczku oraz symbol „LENV 10 mg” na części dolnej.

Leczenie powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez pracownika fachowego personelu medycznego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową.

Dawkowanie

Produkt Kisplyx w skojarzeniu z pembrolizumabem jako leczenie pierwszego rzutu

Zalecana dawka lenwatynibu to 20 mg (dwie kapsułki 10 mg) doustnie raz na dobę w skojarzeniu z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub 400 mg podawanej co 6 tygodni we wlewie dożylnym trwającym 30 minut. W razie potrzeby dawkę dobową lenwatynibu należy modyfikować

zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności. Leczenie lenwatynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności.

Stosowanie pembrolizumabu należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby, nieakceptowalnych objawów toksyczności lub osiągnięcia maksymalnego czasu trwania leczenia określonego dla pembrolizumabu.

Pełne informacje na temat dawkowania pembrolizumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) dla pembrolizumabu.

Kisplyx w skojarzeniu z ewerolimusem jako leczenie drugiego rzutu

Zalecana dawka lenwatynibu to 18 mg (jedna kapsułka 10 mg oraz dwie kapsułki 4 mg) doustnie raz na dobę, w skojarzeniu z 5 mg ewerolimusu raz na dobę. Dawka dobowa lenwatynibu, a jeżeli konieczne również ewerolimusu, powinna być zmodyfikowana w razie konieczności, zgodnie z warunkami planu kontrolowania dawki i toksyczności.

Pełne informacje na temat dawkowania ewerolimusu, patrz ChPL ewerolimusu.

W przypadku pominięcia dawki lenwatynibu przez pacjenta i braku możliwości przyjęcia jej w ciągu 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną w prawidłowym czasie podania.

Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyść kliniczną lub do czasu, kiedy wystąpią nieakceptowalne objawy toksyczności.

Dostosowanie dawki i przerwanie podawania lenwatynibu

Kontrolowanie objawów niepożądanych może wymagać przerwania podania leku, dostosowania dawki lub zaprzestania leczenia lenwatynibem (patrz punkt 4.4). Wystąpienie objawów niepożądanych o natężeniu łagodnym do umiarkowanego (np. stopnia 1 lub 2) w zasadzie nie musi prowadzić do przerwania leczenia lenwatynibem, chyba że są one nietolerowane przez pacjenta, niezależnie od zastosowanego kontrolowania toksyczności.

Wystąpienie ciężkich (np. stopnia 3) lub nietolerowanych przez pacjenta objawów niepożądanych wymaga przerwania leczenia lenwatynibem do czasu złagodzenia objawów reakcji niepożądanej do stopnia od 0 do 1 lub do stanu początkowego.

Przed przerwaniem leczenia lenwatynibem lub zmniejszeniem dawki należy wdrożyć optymalną kontrolę nudności, wymiotów i biegunki (tj. podawanie leków lub terapia). Należy wdrożyć aktywne leczenie ograniczające toksyczny wpływ na układ pokarmowy w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju zaburzeń ze strony nerek lub niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).

W przypadku reakcji toksyczności (patrz Tabela 2), które uważa się za związane są z podawaniem lenwatynibu, po ustąpieniu objawów lub złagodzeniu objawów reakcji niepożądanej do stopnia od 0 do 1 lub do stanu początkowego, należy wznowić leczenie lenwatynibem w mniejszej dawce, zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 1.

Tabela 1 Zmiana dawki w stosunku do zalecanej dawki dobowej lenwatynibu a Dawka lenwatynibu w Dawka lenwatynibu w skojarzeniu z skojarzeniu z pembrolizumabem ewerolimusem

Zalecana dawka 20 mg doustnie raz na dobę 18 mg doustnie raz na dobę dobowa (dwie kapsułki 10 mg) (jedna kapsułka 10 mg oraz dwie kapsułki 4 mg) Pierwsze 14 mg doustnie raz na dobę 14 mg doustnie raz na dobę zmniejszenie dawki (jedna kapsułka 10 mg oraz jedna (jedna kapsułka 10 mg oraz jedna kapsułka kapsułka 4 mg) 4 mg) Drugie zmniejszenie 10 mg doustnie raz na dobę 10 mg doustnie raz na dobę dawki (jedna kapsułka 10 mg) (jedna kapsułka 10 mg) Trzecie 8 mg doustnie raz na dobę 8 mg doustnie raz na dobę zmniejszenie dawki (dwie kapsułki 4 mg) (dwie kapsułki 4 mg) a: Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dawek poniżej 8 mg.

W przypadku stosowania w skojarzeniu z pembrolizumabem należy odpowiednio przerwać stosowanie jednego lub obu leków. W razie konieczności należy wstrzymać stosowanie lenwatynibu, zmniejszyć jego dawkę lub przerwać stosowanie. Stosowanie pembrolizumabu należy wstrzymać lub przerwać zgodnie z instrukcjami zawartymi w ChPL pembrolizumabu. Nie zaleca się zmniejszania dawki pembrolizumabu.

W przypadku reakcji toksyczności, które uważa się za związane są z podawaniem ewerolimusu, leczenie należy przerwać, zmniejszyć dawkę poprzez podawanie produktu co drugi dzień lub zakończyć leczenie (w celu uzyskania dalszych informacji na temat zaleceń dotyczących dostosowywania dawki i charakterystycznych objawów niepożądanych należy zapoznać się z ChPL ewerolimusu).

W przypadku reakcji toksyczności, które prawdopodobnie związane są z podawaniem lenwatynibu oraz ewerolimusu, dawkę lenwatynibu należy zmniejszyć (patrz Tabela 1) przed zmniejszeniem dawki ewerolimusu.

Należy przerwać stosowanie wszystkich leków w przypadku wystąpienia objawów zagrażających życiu (np. stopnia 4), z wyłączeniem sytuacji, w których występują uznane za niezagrażające życiu nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych. Działania takie powinny być traktowane podobnie jak ciężkie objawy niepożądane (np. stopnia 3).

Stopień ciężkości na podstawie kryteriów opisujących działania niepożądane CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) Narodowego Instytutu Raka.

Tabela 2 Objawy niepożądane wymagające zmiany dawki lenwatynibu Objaw niepożądany Stopień ciężkości Działanie Zmniejszanie dawki i ponowne rozpoczęcie stosowania lenwatynibu

Tętnicza choroba Którykolwiek stopień Zaprzestanie Nie wznawiać zakrzepowo-zatorowa leczenia Krwotoki Stopnia 3 Wstrzymanie Złagodzenie objawów do leczenia stopnia 0-1 Stopnia 4 Zaprzestanie Nie wznawiać leczenia Perforacja przewodu Stopnia 3 Wstrzymanie Złagodzenie objawów do pokarmowego oraz leczenia stopnia 0-1 lub do stanu utworzenie się przetoki początkowego Stopnia 4 Zaprzestanie Nie wznawiać leczenia Przetoka poza układem Stopnia 4. Zaprzestanie Nie wznawiać pokarmowym leczenia Wydłużenie odstępu QT >500 ms Wstrzymanie Redukcja długości odstępu QT leczenia <480 ms lub powrót do stanu początkowego Biegunka Stopnia 3 Wstrzymanie Złagodzenie objawów do leczenia stopnia 0-1 lub do stanu początkowego Stopnia 4 (pomimo leczenia) Zaprzestanie Nie wznawiać leczenia *Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 4, które zostały uznane za niezagrażające życiu można traktować jak objawy ciężkie (np. stopnia 3)

Szczególne grupy pacjentów

Informacje dotyczące doświadczenia klinicznego związanego z terapią skojarzoną z zastosowaniem lenwatynibu i pembrolizumabu, patrz punkt 4.8.

Wydaje się, że u pacjentów w wieku ≥65 lat z nadciśnieniem oraz pacjentów z niewydolnością nerek tolerancja lenwatynibu jest obniżona (patrz punkt 4.8).

Dla terapii skojarzonej z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu brak danych dotyczących większości szczególnych grup pacjentów. Poniższe informacje pozyskane zostały w warunkach klinicznych dla lenwatynibu podawanego osobno u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (patrz ChPL produktu Lenvima).

U wszystkich pacjentów, poza pacjentami z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub nerek (patrz poniżej) leczenie należy rozpocząć w zalecanej dawce 20 mg lenwatynibu z pembrolizumabem raz na dobę albo 18 mg lenwatynibu oraz 5 mg ewerolimusu raz na dobę, zgodnie ze wskazaniami. Następnie dawka powinna zostać dostosowana, w zależności od indywidualnej tolerancji.

Pacjenci z nadciśnieniem

Ciśnienie krwi powinno zostać dokładnie sprawdzone przed leczeniem lenwatynibem i powinno być regularnie monitorowane w czasie leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu z pembrolizumabem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej produktów w terapii skojarzonej w zależności od czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C) zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę. W przypadku dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zapoznać się z ChPL pembrolizumabu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze

dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Terapia skojarzona powinna być stosowana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści wynikające ze stosowania przewyższają związane z tym ryzyko (patrz punkt 4.8).

Dla terapii skojarzonej z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej produktów w terapii skojarzonej z powodu zaburzenia czynności wątroby u dzieci z łagodnym (Child- Pugh A) lub umiarkowanym (Child-Pugh B) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (Child-Pugh C), zalecana dawka początkowa lenwatynibu to 10 mg raz na dobę w skojarzeniu z ewerolimusem w dawce zalecanej w ChPL ewerolimusu dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Terapia skojarzona powinna być stosowana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści wynikające ze stosowania są większe niż związane z tym ryzyko (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od poziomu czynności nerek. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka początkowa to 10 mg lenwatynibu raz na dobę. W przypadku dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zapoznać się z ChPL ewerolimusu. U konkretnego pacjenta konieczne może być dalsze dostosowanie dawki w zależności od tolerancji na leczenie. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek i w związku z tym nie zaleca się stosowania lenwatynibu u pacjentów należących do tej grupy (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku ≥75 lat (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lenwatynibu u dzieci w wieku od 2 do <18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Lenwatynibu nie należy stosować u dzieci w wieku do 2 lat, ze względu na problemy z bezpieczeństwem w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3).

Pochodzenie etniczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od rasy (patrz punkt 5.2). Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8.

Masa ciała poniżej 60 kg

Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od masy ciała. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu w skojarzeniu z ewerolimusem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym o masie ciała poniżej 60 kg (patrz punkt 4.8).

Ocena sprawności

Pacjenci, którzy uzyskali w skali sprawności ECOG ocenę 2 lub wyższą zostali wyłączeni z badania 205 dotyczącego raka nerkowokomórkowego (patrz punkt 5.1). Pacjenci z oceną w skali Karnofsky’ego <70 zostali wyłączeni z badania 307 (CLEAR). Stosunek korzyści do ryzyka nie został oznaczony dla tej grupy pacjentów.

Sposób podawania

Lenwatynib przeznaczony jest do podawania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Opiekun nie powinien otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającej się ekspozycji na zawartość kapsułek.

Kapsułki lenwatynibu można połykać w całości, popijając wodą, albo podawać w postaci zawiesiny przygotowanej przez rozpuszczenie całej kapsułki (lub kapsułek) w wodzie, soku jabłkowym lub mleku. Zawiesinę można podawać doustnie lub przez rurkę do karmienia. Przy podawaniu przez rurkę do karmienia zawiesina powinna być przygotowana przy użyciu wody (przygotowanie i podawanie zawiesiny — patrz punkt 6.6).

Jeśli zawiesina lenwatynibu nie zostanie zużyta tuż po przygotowaniu, można ją przechowywać w zamkniętym pojemniku w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny. Po wyjęciu z lodówki zawiesinę należy wstrząsać przez około 30 sekund przed użyciem. Jeśli zawiesina nie zostanie zużyta w ciągu 24 godzin, należy ją wyrzucić.

Nadciśnienie

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, pojawiającego się zazwyczaj w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy dokładnie sprawdzić ciśnienie krwi u pacjenta. Pacjenci ze stwierdzonym nadciśnieniem, przez przynajmniej jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem powinni przyjmować ustaloną dawką leków na nadciśnienie. Zgłaszano występowanie ciężkich powikłań źle kontrolowanego nadciśnienia, w tym rozwarstwienie aorty. Wczesne wykrycie i skuteczna kontrola nadciśnienia są ważne dla minimalizacji ryzyka konieczności przerywania leczenia lub zmniejszenia dawki lenwatynibu. Podawanie leków na nadciśnienie należy rozpocząć natychmiast po stwierdzeniu nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy monitorować po 1 tygodniu leczenia lenwatynibem, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. Dobór leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia powinien być dostosowany do uwarunkowań klinicznych pacjenta i powinien być zgodny ze standardową praktyką medyczną. W przypadku pacjentów, u których nie obserwowano wcześniej nadciśnienia, po stwierdzeniu nadciśnienia należy rozpocząć monoterapię z zastosowaniem leków z jednej z grup leków na nadciśnienie. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej na nadciśnienie dawkę stosowanego leku można zwiększyć lub można rozpocząć leczenie jednym lekiem lub kilkoma lekami należącymi do innej klasy leków na nadciśnienie. Jeżeli jest to konieczne, nadciśnienie należy kontrolować zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w Tabeli 3.

Tabela 3 Zalecane leczenie nadciśnienia

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania lenwatynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib zwiększa ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej przy równoczesnym podawaniu doustnych środków antykoncepcyjnych.

Proteinuria

Przypadki proteinurii zgłaszano u pacjentów leczonych lenwatynibem zazwyczaj na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Należy regularnie kontrolować stężenie białka w moczu. Jeżeli test paskowy wykaże proteinurię ≥2+, konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących lenwatynib zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu nerczycowego. W przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego należy przerwać leczenie lenwatynibem.

Niewydolność nerek oraz zaburzenie czynności nerek

Zgłaszano występowanie niewydolności nerek oraz zaburzenia czynności nerek u pacjentów leczonych lenwatynibem (patrz punkt 4.8). Głównym rozpoznanym czynnikiem ryzyka było odwodnienie i (lub) hipowolemia związana z toksycznością dla układu pokarmowego. Należy monitorować toksyczność dla układu pokarmowego, w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zaburzenia czynności nerek lub niewydolności nerek. W przypadku pacjentów otrzymujących produkty wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, należy zachować ostrożność, ponieważ w leczeniu skojarzonym istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

Jeżeli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek, należy dostosować dawkę początkową lenwatynibu (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności serca

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności serca (<1%) oraz zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory serca (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych niewyrównanej niewydolności serca, ponieważ konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii / Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, znanego również jako zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (<1%; patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii jest zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, zmienioną aktywnością umysłową, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi. Może pojawić się nadciśnienie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. W celu potwierdzenia rozpoznania zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne jest obrazowanie z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu kontroli ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4 Nadciśnienie). U pacjentów z zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2).

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych lenwatynibem najczęściej zgłaszanym objawem niepożądanym były objawy niepożądane ze strony wątroby, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie niewydolności wątroby oraz ostrego zapalenia wątroby (<1%; patrz punkt 4.8). Przypadki niewydolności wątroby zgłaszano zazwyczaj u pacjentów z postępującym, przerzutowym nowotworem wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować wyniki testów czynności wątroby. Czynność wątroby należy kontrolować co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie raz w miesiącu. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby konieczne może być dostosowanie dawki początkowej lenwatynibu (patrz punkt 4.2 oraz 5.2).

Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie tętniczej choroby zakrzepowo- zatorowej (epizod mózgowo-naczyniowy, przemijający napad niedokrwienny oraz zawał mięśnia sercowego) (patrz punkt 4.8). Nie prowadzono badań lenwatynibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiła tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów należących do tej grupy. Decyzję dotyczącą leczenia należy podjąć w oparciu o indywidualną ocenę stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka. W przypadku wystąpienia incydentu zakrzepowego należy przerwać leczenie lenwatynibem.

Krwotoki

W czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich krwotoków związanych z guzem, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). W czasie monitorowania produktu po wprowadzeniu go do obrotu ciężkie i śmiertelne przypadki krwotoków z tętnicy szyjnej występowały częściej u pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy, niż u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy lub z innymi rodzajami nowotworów. Należy wziąć pod uwagę inwazję nowotworu/naciek guza na główne naczynia (np. tętnica szyjna), w związku z możliwym ryzykiem ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/nekrozą guza po leczeniu lenwatynibem.

W niektórych przypadkach krwawienie występowało wtórnie do kurczenia się nowotworu i tworzenia

się przetok, np. przetoki między tchawicą o przełykiem. Zgłaszano przypadki krwotoków wewnątrzczaszkowych, które doprowadziły do śmierci u pacjentów z przerzutami lub bez przerzutów do mózgu. Zgłaszano również przypadki krwawienia do miejsc innych niż mózg (np. tchawica, jama brzuszna, płuca).

W przypadku krwawienia konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2, Tabela 2).

Perforacja przewodu pokarmowego oraz utworzenie się przetoki

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki (patrz punkt 4.8). W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego oraz tworzenie się przetoki występowało u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy zabieg chirurgiczny lub radioterapia. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego lub utworzenia się przetoki konieczne może być przerwanie podawania dawki, dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

Przetoka poza układem pokarmowym

W czasie leczenia lenwatynibem u pacjentów ryzyko utworzenia się przetoki może być zwiększone.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki tworzenia się przetoki lub jej powiększania w miejscach w organizmie innych niż żołądek lub jelita (np. przetoka w obrębie tchawicy, przetoka między tchawicą a przełykiem, przetoka w obrębie przełyku, przetoka skórna, przetoka w obrębie żeńskich narządów rozrodczych). Ponadto zgłaszano występowanie odmy opłucnowej zarówno z widocznymi oznakami przetoki oskrzelowo-opłucnowej, jak i bez nich. Niektóre zgłoszenia przetoki i odmy opłucnowej występowały w skojarzeniu z regresją guza lub martwicą. Wcześniejszy zabieg chirurgiczny i radioterapia może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Przerzuty do płuc mogą również zwiększać ryzyko odmy opłucnowej. Nie należy rozpoczynać leczenia lenwatynibem u pacjentów z przetoką, aby uniknąć nasilenia się objawów.

Leczenie lenwatynibem należy całkowicie zakończyć u pacjentów z przetoką w obrębie przełyku, tchawicy i oskrzeli, jak również w przypadku przetoki stopnia 4. (patrz punkt 4.2). Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące znaczenia wstrzymania lub zmniejszenia dawki w leczeniu innych przypadków. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ w niektórych przypadkach obserwowano pogorszenie się stanu pacjenta. Leczenie lenwatynibem, podobnie jak innymi produktami z tej grupy, może negatywnie wpływać na proces gojenia ran.

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano częstsze występowanie wydłużenia odstępu QT/QTc w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów należy kontrolować wyniki EKG, szczególnie u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III.

W przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QT o więcej niż 500 ms należy wstrzymać stosowanie lenwatynibu. Należy ponownie rozpocząć leczenie lenwatynibem w zmniejszonej dawce po skróceniu odstępu QT do <480 ms lub do stanu początkowego.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej, takie jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia prowadzą do wydłużenia odstępu QT, w związku z czym należy monitorować te parametry u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia należy rozważyć okresowe monitorowanie wyników EKG oraz badanie poziomu elektrolitów (magnezu, potasu i wapnia). W czasie leczenia lenwatynibem należy kontrolować przynajmniej raz w miesiącu poziom wapnia i jeżeli jest to konieczne uzupełniać jego niedobory. W zależności od ciężkości objawów, występowania zmian w EKG oraz utrzymywania się hipokalcemii należy przerwać stosowanie lenwatynibu lub dostosować jego dawkę.

Zaburzenie supresji hormonu tyreotropowego / dysfunkcja tarczycy

U pacjentów leczonych lenwatynibem zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

Czynność tarczycy była kontrolowana przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w czasie leczenia lenwatynibem. Niedoczynność tarczycy powinna być leczona zgodnie ze standardową praktyką medyczną, aby utrzymać eutyreozę.

Lenwatynib zaburza egzogenną supresję tarczycy (patrz punkt 4.8). Stężenie hormonu tyreotropowego powinno być regularnie monitorowane i należy dostosować podawanie hormonu tarczycowego w celu uzyskania odpowiedniego stężenia hormonu tyreotropowego, zgodnie z celem leczenia pacjenta.

Biegunka

U pacjentów leczonych lenwatynibem często zgłaszano wystepowanie biegunki, zazwyczaj na początku leczenia (patrz punkt 4.8). Aby zapobiec odwodnieniu, należy niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 4 pomimo zastosowanego leczenia, należy przerwać stosowanie lenwatynibu.

Powikłania gojenia ran

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ lenwatynibu na gojenie ran. U pacjentów otrzymujących lenwatynib zgłaszano zaburzenia gojenia ran. W przypadku pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania lenwatynibu.

Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym jest niewielkie. Decyzja dotycząca wznowienia podawania lenwatynibu po dużym zabiegu chirurgicznym powinna zatem zależeć od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia ran.

Martwica kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Zgłaszano przypadki ONJ występujące u pacjentów leczonych lenwatynibem. Niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów, u których uprzednio lub jednocześnie stosowano leczenie produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i/lub innymi inhibitorami angiogenezy, takimi jak bewacyzumab, inhibitory kinaz tyrozynowych czy inhibitory mTOR. W związku z tym należy zachować ostrożność w razie stosowania lenwatynibu w przypadku jednoczesnej lub uprzedniej terapii produktami o działaniu hamującym resorpcję kości i/lub innymi inhibitorami angiogenezy.

Inwazyjne zabiegi dentystyczne stanowią potwierdzony czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania dentystycznego i odpowiednich profilaktycznych zabiegów dentystycznych. W przypadku pacjentów otrzymujących w przeszłości lub obecnie podawane dożylnie bisfosfoniany należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome)

Lenwatynib może powodować TLS, który może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują m.in. duże obciążenie nowotworowe, wcześniej występujące zaburzenia czynności nerek oraz odwodnienie. Pacjentów tych należy uważnie kontrolować i wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także należy rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia.

Szczególne grupy pacjentów

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska lub azjatycka oraz u pacjentów w wieku ≥75 lat. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu lenwatynibu u pacjentów należących do tych grup, biorąc pod uwagę obniżoną tolerancję na lenwatynib u Azjatów oraz osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).

Brak danych dotyczących stosowania lenwatynibu natychmiast po podaniu sorafenibu lub innego produktu stosowanego w leczeniu nowotworów. Istnieje ryzyko wystąpienia addytywnej toksyczności, chyba że pomiędzy podaniem produktów zachowany zostanie odpowiedni okres pozwalający na eliminację pierwszego produktu z organizmu. W badaniach klinicznych minimalny okres pozwalający na usunięcie produktu z organizmu wynosił 4 tygodnie.

Wpływ innych produktów leczniczych na lenwatynib

Chemioterapeutyki

Równoczesne podawanie lenwatynibu, karboplatyny i paklitakselu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych trzech substancji. Dodatkowo u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym równoczesne stosowanie ewerolimusu nie wpłynęło znacznie na farmakokinetykę lenwatynibu.

Wpływ lenwatynibu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A4

Badanie interakcji lek-lek (ang. drug-drug interaction, DDI) u pacjentów onkologicznych wykazało, że stężenia midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A i glikoproteiny P) w osoczu nie zmieniły się pod wpływem lenwatynibu. Dodatkowo u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym równoczesne stosowanie lenwatynibu nie wpłynęło znacznie na farmakokinetykę ewerolimusu. W związku z tym nie oczekuje się znaczących interakcji lek-lek pomiędzy lenwatynibem a innymi substratami CYP3A4/glikoproteiny P.

Doustne środki antykoncepcyjne

Obecnie nie wiadomo czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.6).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lenwatynibu u kobiet w okresie ciąży. Lenwatynib miał działanie toksyczne dla zarodka i teratogenne po podaniu szczurom i królikom (patrz punkt 5.3).

Lenwatynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jego podawanie jest zdecydowanie konieczne, wyłącznie po szczegółowym rozważaniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny rozpocząć stosowanie mechanicznej metody antykoncepcyjnej.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lenwatynib przenika do mleka ludzkiego. Lenwatynib i jego metabolity przenikają do mleka szczurów (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/ dzieci. W związku z tym lenwatynib jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Lenwatynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z działaniami niepożądanymi, takimi jak zmęczenie oraz zawroty głowy. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Największe dawki dobowe, które były badane w warunkach klinicznych to 32 mg oraz 40 mg. W czasie badań klinicznych wystąpiły również przypadkowe błędy medyczne, na skutek których podano pacjentom pojedyncze dawki 40 mg do 48 mg. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku w takich dawkach były: nadciśnienie, nudności, biegunka, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, proteinuria, ból głowy oraz zaostrzenie zespołu erytrodyzestezji dłoniowo – podeszwowej. Zgłaszano również przypadki przedawkowania lenwatynibu, kiedy podano pojedynczą dawkę 6 do 10 razy większą niż zalecana dawka dobowa. W tych przypadkach wystąpiły działanie niepożądane spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla lenwatynibu (tj. niewydolność nerek i serca) lub nie wystąpiły żadne działania niepożądane.

Nie istnieje specyficzne antidotum do zastosowania po przedawkowaniu lenwatynibu. W przypadku podejrzewania przedawkowania podawanie lenwatynibu powinno zostać wstrzymane i należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające, jeżeli jest to konieczne.

Mechanizm działania

Lenwatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który selektywnie hamuje aktywność kinazy receptorów VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) oraz VEGFR3 (FLT4), oprócz innych kinaz tyrozynowych uczestniczących w szlakach proangiogennych i onkogennych, w tym receptory dla czynnika wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor; FGF) FGFR1, 2, 3 oraz 4, czy receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF, ang. platelet derived growth factor) PDGFRα, KIT oraz RET. W syngenicznych mysich modelach nowotworów lenwatynib zmniejszał liczbę makrofagów związanych z nowotworem, zwiększał liczbę aktywowanych cytotoksycznych limfocytów T i wykazywał większą aktywność przeciwnowotworową w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 w porównaniu z każdym z tych leków osobno.

Poprzez wykazanie in vitro zmniejszonej proliferacji, zdolności do formowania naczyń oraz słabszego przekazu sygnału ścieżką VEGF dla ludzkich komórek endotelialnych oraz w modelach ksengraftów z komórek nowotworu nerki u myszy wykazano, że skojarzone podawanie lenwatynibu z ewerolimusem ma silniejsze działanie antyangiogenne i antynowotworowe, niż podawanie każdej z tych substancji osobno.

Mimo że nie prowadzono badań z wykorzystaniem lenwatynibu, postuluje się, że mechanizm działania w leczeniu nadciśnienia opiera się na hamowaniu VEGFR2 w komórkach śródbłonka naczyń. Podobnie, chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań, postuluje się, że mechanizm działania w przypadku proteinurii opiera się na zmniejszeniu aktywności VEGFR1 i VEGFR2 w podocytach kłębuszkowych.

Mechanizm działania w przypadku niedoczynności tarczycy nie został w pełni wyjaśniony.

Mechanizm działania w przypadku nasilenia hipercholesterolemii w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu nie był badany i nie został w pełni wyjaśniony.

Chociaż nie zostały przeprowadzone badania mające na celu ustalenie mechanizmu, postuluje się, że nasilenie biegunki przy leczeniu skojarzonym z zastosowaniem lenwatynibu i ewerolimusu wynika z zaburzenia czynności jelit związanego z mechanizmem działania każdego z produktów – hamowania VEGF/VEGFR oraz c-KIT przez lenwatynib w skojarzeniu z hamowaniem mTOR/NHE3 przez ewerolimus.

Zawartość kapsułki

Wapnia węglan

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona

Talk

Otoczka kapsułki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Atrament

Szelak

Żelaza tlenek, czarny (E172)

Potasu wodorotlenek

Glikol propylenowy

Nie dotyczy.

4 lata.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.

Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią.

{MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu