Ocrevus

Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (ang. relapsing forms of multiple sclerosis, RMS), z aktywną chorobą, definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wczesną pierwotnie

postępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. primary progressive multiple sclerosis, PPMS) ocenianą na podstawie czasu trwania choroby i poziomu niesprawności, a także cech radiologicznych charakterystycznych dla aktywności zapalnej (patrz punkt 5.1).

Każda fiolka zawiera 300 mg okrelizumabu w 10 ml w stężeniu 30 mg/ml. Końcowe stężenie produktu leczniczego po rozcieńczeniu wynosi około 1,2 mg/ml.

Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda fiolka zawiera 920 mg okrelizumabu w 23 ml (40 mg/ml).

Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowego.

Roztwór do wstrzykiwań.

Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowego.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów neurologicznych, posiadających dostęp do odpowiednich środków medycznych niezbędnych w leczeniu ciężkich reakcji, takich jak ciężkie

reakcje związane z wlewem (ang. infusion related reactions, IRRs).

Premedykacja zapobiegająca reakcjom związanym z wlewem

Przed każdym podaniem okrelizumabu konieczne jest zastosowanie następujących dwóch rodzajów premedykacji, aby zmniejszyć częstotliwość i nasilenie reakcji związanych z wlewem (dalsze kroki mające na celu zmniejszyć występowanie reakcji związanych z wlewem, patrz punkt 4.4):

• 100 mg metyloprednizolonu (lub jego odpowiednika) dożylnie, około 30 minut przed każdym podaniem wlewu;
• lek antyhistaminowy na około 30-60 minut przed każdym podaniem wlewu;

Dodatkowo można również rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np. paracetamolem) na około 30-60 minut przed każdym podaniem wlewu.

Dawkowanie

Dawka początkowa

Początkową dawkę 600 mg podaje się w dwóch oddzielnych wlewach dożylnych; najpierw wlew 300 mg, a 2 tygodnie później drugi wlew 300 mg (patrz Tabela 1).

Kolejne dawki

Kolejne dawki okrelizumabu to pojedynczy wlew dożylny dawki 600 mg podawany co 6 miesięcy (patrz Tabela 1). Pierwszą kolejną dawkę 600 mg należy podać sześć miesięcy po pierwszym wlewie dawki początkowej.

Pomiędzy kolejnymi dawkami okrelizumabu należy zachować odstęp minimum 5 miesięcy.

Dostosowanie podania w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem

Zagrażające życiu reakcje związane z wlewem

Jeżeli w czasie podania wlewu wystąpią objawy świadczące o reakcji związanej z wlewem stanowiącej zagrożenie życia lub powodującej niesprawność, takie jak ostra nadwrażliwość lub zespół ostrej niewydolności oddechowej, podanie należy natychmiast przerwać, a pacjentowi należy zapewnić odpowiednie leczenie. Wlew u tych pacjentów należy zakończyć i nie należy go wznawiać (patrz punkt 4.3).

Ciężkie reakcje związane z wlewem

Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z wlewem (taka jak duszność) lub zespół następujących objawów: zaczerwienienie twarzy, gorączka i ból gardła, należy natychmiast przerwać podanie wlewu oraz zastosować leczenie objawowe. Podanie wlewu należy wznowić dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów. Podanie wlewu należy wznowić z szybkością równą połowie szybkości w chwili wystąpienia reakcji. Dostosowywanie podania wlewu nie jest konieczne w przypadku kolejnych nowych podań wlewu, o ile u pacjenta nie wystąpi reakcja związana z wlewem.

Reakcje związane z wlewem o nasileniu łagodnym do umiarkowanego

Jeżeli u pacjenta wystąpi łagodna lub umiarkowana reakcja związana z wlewem (np. bóle głowy), szybkość podania wlewu należy zmniejszyć do połowy szybkości podania wlewu w chwili wystąpienia zdarzenia. Zmniejszona szybkość powinna zostać utrzymana przez przynajmniej 30 minut. W przypadku tolerancji, szybkość podania wlewu można następnie zwiększyć zgodnie z początkową prędkością podania wlewu stosowaną u pacjenta. Dostosowywanie podania wlewu nie jest wymagane w przypadku kolejnych nowych podań wlewu, o ile u pacjenta nie wystąpi reakcja związana z wlewem.

Modyfikacja dawki w trakcie leczenia

Powyższe przykłady przerwania podawania produktu lub zmniejszenia szybkości wlewu (z powodu łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich reakcji związanych z wlewem) spowodują zmianę prędkości podania wlewu oraz wydłużą całkowity czas trwania podania wlewu, ale nie zwiększą całkowitej dawki. Zmniejszanie dawki nie jest zalecane.

Opóźnienie przyjęcia dawki lub pominięcie dawki

W przypadku pominięcia podania wlewu, należy go podać tak szybko, jak to możliwe; nie należy czekać do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp 6 miesięcy (minimum 5 miesięcy) (patrz Tabela 1).

Szczególne populacje pacjentów

Dorośli w wieku powyżej 55 lat

Na podstawie dostępnych ograniczonych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Pacjenci włączeni do trwających badań klinicznych kontynuują przyjmowanie dawki 600 mg okrelizumabu co sześć miesięcy po przekroczeniu wieku 55 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (a nie metabolizmu wątrobowego), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ocrevus 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie jest przeznaczony do podskórnego podawania i powinien być podawany wyłącznie we wlewie dożylnym.

Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu i upewnić się, że pacjentowi jest podawany produkt w odpowiedniej postaci (dożylnej lub podskórnej), zgodnie z zaleceniem lekarza.

Pacjenci mogą rozpocząć leczenie okrelizumabem w postaci dożylnej lub podskórnej.

Po rozcieńczeniu, leczenie jest podawane we wlewie dożylnym przez oddzielną linię infuzyjną.

Wlewu nie należy podawać w postaci wstrzyknięcia dożylnego lub bolusa.

Jeśli u pacjenta nie wystąpiła ciężka reakcja związana z wlewem (IRR) podczas żadnego z wcześniejszych wlewów okrelizumabu, kolejne dawki można podać w krótszym (2-godzinnym) wlewie (patrz Tabela 1, Opcja 2).

Tabela 1: Dawkowanie i schemat podawania

Roztwory do wlewów dożylnych przygotowuje się, rozcieńczając koncentrat w worku infuzyjnym zawierającym roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), do uzyskania końcowego stężenia okrelizumabu wynoszącego około 1,2 mg/ml.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Pacjentów należy monitorować w trakcie podawania wlewu i przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu wlewu (patrz punkt 4.4).

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów neurologicznych. Pierwsze podanie powinno odbyć się w warunkach obserwacji klinicznej z odpowiednim wsparciem medycznym umożliwiającym postępowanie z ciężkimi reakcjami, takimi jak ciężkie reakcje związane ze wstrzyknięciem, reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Premedykacja zapobiegająca reakcjom na wstrzyknięcie

Krótko przed każdym wstrzyknięciem okrelizumabu konieczne jest zastosowanie następujących dwóch rodzajów premedykacji, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia miejscowych i ogólnoustrojowych reakcji na wstrzyknięcie (ang. injection reaction¸ IR):

20 mg deksametazonu doustnie (lub jego odpowiednika)

lek przeciwhistaminowy doustnie (np. desloratadyna lub jej odpowiednik) Dodatkowo można również rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np. paracetamolem) krótko przed każdym podaniem produktu.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 920 mg podawana co 6 miesięcy.

Nie ma konieczności dzielenia dawki początkowej lub kolejnych dawek na oddzielne podania.

Pomiędzy kolejnymi dawkami okrelizumabu należy zachować odstęp minimum 5 miesięcy.

Przerwanie wstrzyknięcia lub zakończenie leczenia w przypadku wystąpienia IR

IR zagrażające życiu

W przypadku wystąpienia objawów IR zagrażającej życiu, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy definitywnie zakończyć leczenie (patrz punkt 4.3).

Ciężkie IR

Jeśli u pacjenta wystąpi IR o nasileniu ciężkim, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe. Wstrzyknięcie należy dokończyć wyłącznie po ustąpieniu wszystkich objawów (patrz punkt 4.4).

Opóźnienie przyjęcia dawki lub pominięcie dawki

W przypadku pominięcia podania wstrzyknięcia należy podać je tak szybko, jak to możliwe; nie należy czekać do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp 6 miesięcy (minimum 5 miesięcy).

Szczególne populacje pacjentów

Dorośli w wieku powyżej 55 lat

Na podstawie dostępnych ograniczonych danych dotyczących dożylnej postaci okrelizumabu (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 55 lat.

Pacjenci włączeni do trwających badań klinicznych kontynuują dożylne przyjmowanie dawki 600 mg okrelizumabu co sześć miesięcy po przekroczeniu wieku 55 lat. Stosowanie okrelizumabu w postaci podskórnej nie było badane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (a nie metabolizmu wątrobowego), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien zawsze być podawany jako wstrzyknięcie podskórne przez osobę z fachowego personelu medycznego.

Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu i upewnić się, że pacjentowi jest podawany lek w odpowiedniej postaci (dożylnej lub podskórnej) i odpowiednią drogą podania, zgodnie z zaleceniem lekarza.

Pacjenci mogą rozpocząć leczenie okrelizumabem w postaci dożylnej lub podskórnej, a pacjenci obecnie otrzymujący okrelizumab w postaci dożylnej mogą kontynuować leczenie dożylną postacią okrelizumabu lub zmienić leczenie na Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań.

Dawkę 920 mg należy podać we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch w ciągu około 10 minut. Zaleca się użycie zestawu do infuzji podskórnej (np. z igłą typu motylek). Nie należy podawać pacjentowi objętości rezydualnej pozostającej w zestawie do infuzji podskórnej.

Miejsce wstrzyknięcia powinno znajdować się na brzuchu, z wyjątkiem obszaru w promieniu 5 cm od pępka. Wstrzyknięć nigdy nie należy podawać w miejsca, w których skóra jest zaczerwieniona, zasiniaczona, tkliwa lub stwardniała bądź w miejsca ze znamionami lub bliznami.

Produkt leczniczy Ocrevus roztwór do wstrzykiwań powinien być zawsze podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego. W przypadku pierwszej dawki zaleca się monitorowanie pacjenta po wstrzyknięciu z dostępem do odpowiedniego wsparcia medycznego w celu leczenia ciężkich reakcji, takich jak IR, przez co najmniej jedną godzinę po wstrzyknięciu. W przypadku kolejnych dawek, potrzeba monitorowania po wstrzyknięciu zależy od decyzji lekarza prowadzącego (patrz punkt 4.4).

Instrukcje dotyczące stosowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Trwające aktualnie, czynne zakażenie (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności (patrz punkt 4.4).
• Znane, aktywne nowotwory złośliwe (patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii podanego produktu powinny być wyraźnie zapisane w dokumentacji pacjenta.

Reakcje związane z wlewem (IRR)

Podawanie okrelizumabu wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych.

Objawy reakcji związanych z wlewem mogą wystąpić w trakcie każdego podania wlewu okrelizumabu, ale częściej zgłaszano je w trakcie pierwszego podania wlewu. Reakcje związane z wlewem mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania (patrz punkt 4.8). Reakcje tego typu mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji.

Przed podaniem wlewu

Postępowanie z ciężkimi reakcjami

Należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków i sprzętu niezbędnego w postępowaniu z ciężkimi reakcjami, takimi jak ciężkie reakcje związane z wlewem, reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje anafilaktyczne.

Niedociśnienie

W trakcie podawania wlewu okrelizumabu może wystąpić niedociśnienie tętnicze jako objaw reakcji związanej z wlewem. Dlatego należy rozważyć odstawienie leków przeciwnadciśnieniowych na 12 godzin przed i podczas każdego podania wlewu. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca (klasa III i IV według New York Heart Association) w wywiadzie, nie brali udziału w badaniach.

Premedykacja

Pacjenci muszą otrzymać premedykację, aby zmniejszyć częstość i nasilenie reakcji związanych z podaniem wlewu (patrz punkt 4.2).

W trakcie podawania wlewu

Należy podjąć następujące kroki u pacjentów, u których wystąpią ciężkie objawy ze strony płuc, takie jak skurcz oskrzeli lub zaostrzenie astmy:

• natychmiast i na stałe zaprzestać podawania wlewu;
• wdrożyć leczenie objawowe;
• monitorować stan pacjenta aż do ustąpienia objawów ze strony układu oddechowego, ponieważ po początkowej poprawie klinicznej może nastąpić pogorszenie.

Objawy reakcji nadwrażliwości mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji związanej z wlewem. Jeżeli zachodzi podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas podawania wlewu, należy natychmiast i na stałe przerwać podanie wlewu (patrz „Reakcje nadwrażliwości” poniżej).

Po podaniu wlewu

Pacjentów należy obserwować przez przynajmniej jedną godzinę po zakończeniu podania wlewu w celu wykrycia objawów reakcji związanej z wlewem.

Lekarze powinni ostrzec pacjentów, że reakcja związana z wlewem może wystąpić w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu.

Wskazówki dotyczące dostosowania wlewu w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem, patrz punkt 4.2.

Reakcje nadwrażliwości

Może również wystąpić reakcja nadwrażliwości (ostra reakcja alergiczna na produkt leczniczy). Ostre reakcje nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależne) mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji związanych z wlewem.

Reakcja nadwrażliwości może rozwinąć się w trakcie każdego podania produktu, chociaż zazwyczaj nie występuje w trakcie pierwszego podania. Jeżeli w trakcie kolejnych podań wystąpią objawy cięższe niż poprzednio lub jeśli wystąpią nowe ciężkie objawy, należy założyć podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Nie należy stosować leczenia u pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE-zależną na okrelizumab lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 4.3).

Zakażenie

Podawanie okrelizumabu musi być opóźnione u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu ustąpienia tego zakażenia.

Zaleca się ocenę stanu układu immunologicznego pacjenta przed podaniem produktu leczniczego, ponieważ pacjenci z ciężkim obniżeniem odporności (np. z limfopenią, neutropenią, hipogammaglobulinemią) nie powinni być leczeni (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zakażenie był podobny, jak po podaniu produktów porównywanych w badaniu (patrz punkt 4.8). Częstość występowania zakażeń stopnia 4.

(zagrażających życiu) i stopnia 5. (śmiertelnych) była niska we wszystkich grupach poddanych leczeniu, jednak w przypadku PPMS częstość występowania zakażeń zagrażających życiu (1,6% w porównaniu z 0,4%) i śmiertelnych (0,6% w porównaniu z 0%) była większa po zastosowaniu okrelizumabu niż placebo. Wszystkie zakażenia zagrażające życiu ustąpiły bez konieczności zaprzestania podawania okrelizumabu.

W PPMS, pacjenci z trudnościami w przełykaniu podlegają wyższemu ryzyku aspiracyjnego zapalenia płuc. Leczenie okrelizumabem może dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiego zapalenia płuc u tych pacjentów. Lekarze powinni podjąć niezwłoczne działania w przypadku pacjentów z objawami zapalenia płuc.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV) powodującym PML obserwowano bardzo rzadko u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, w tym okrelizumabem i było ono przeważnie związane z czynnikami ryzyka (populacja pacjentów np. z limfopenią, w podeszłym wieku, politerapia lekami immunosupresyjnymi).

Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, ponieważ mogą one przypominać stwardnienie rozsiane.

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie okrelizumabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo- rdzeniowego w kierunku obecności kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne. Jeżeli rozpoznanie PML zostanie potwierdzone, leczenie należy przerwać i nie wznawiać.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV), w niektórych przypadkach prowadząca do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu, była zgłaszana u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20.

Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tj. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność antygenu powierzchniowego wirusa HBV (HBsAg) i przeciwciał anty-HB) nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tj. ujemny wynik HBsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HBcAg+), nosiciele HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HBsAg+) należy skonsultować przez specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów tych należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Późna neutropenia

Zgłaszano przypadki neutropenii o późnym początku występującej po co najmniej 4 tygodniach od podania ostatniego wlewu okrelizumabu (patrz punkt 4.8). Chociaż niektóre przypadki miały nasilenie stopnia 3. lub 4., większość przypadków była stopnia 1. lub 2. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zakażenia zaleca się oznaczanie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi.

Nowotwory złośliwe

W kontrolowanym okresie rejestracyjnych badań klinicznych obserwowano zwiększoną liczbę nowotworów złośliwych (w tym raka piersi) u pacjentów leczonych okrelizumabem, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Po około 10 latach ciągłego leczenia okrelizumabem w okresie kontrolowanym i w otwartej fazie przedłużonej (ang. Open-Label Extension, OLE) rejestracyjnych badań klinicznych zapadalność na nowotwory złośliwe pozostała w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów z SM. Pacjentów ze znanym aktywnym nowotworem złośliwym nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych oraz u pacjentów, którzy są aktywnie monitorowani ze względu na ryzyko nawrotu nowotworu złośliwego. Pacjenci powinni poddać się standardowym badaniom przesiewowym w kierunku raka piersi, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności

Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności nie mogą otrzymywać leczenia do czasu ustąpienia tego stanu (patrz punkt 4.3).

W innych chorobach autoimmunologicznych stosowanie okrelizumabu jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi (np. przewlekłe podawanie kortykosteroidów, niebiologicznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS), mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, azatiopryny) powodowało zwiększenie przypadków ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Zakażenia obejmowały m.in. atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenia płuc w przebiegu ospy wietrznej, gruźlicę, histoplazmozę. W rzadkich przypadkach niektóre z tych zakażeń były śmiertelne. W analizie eksploracyjnej zidentyfikowano następujące czynniki związane z ryzykiem ciężkich zakażeń: wyższe niż rekomendowane w stwardnieniu rozsianym dawki okrelizumabu, inne choroby współistniejące i przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych/kortykosteroidów.

Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych w skojarzeniu z okrelizumabem, poza kortykosteroidami w objawowym leczeniu rzutów. Wiedza o tym, czy jednoczesne stosowanie steroidów w objawowym leczeniu rzutów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń w praktyce klinicznej, jest ograniczona. W badaniach rejestracyjnych z zastosowaniem okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym podawanie kortykosteroidów w leczeniu rzutu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego zakażenia.

Rozpoczynając podawanie okrelizumabu po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynając leczenie immunosupresyjne po leczeniu okrelizumabem należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo nakładania się efektów farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność przepisując okrelizumab, biorąc pod uwagę farmakodynamikę innych leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego.

Szczepienia

Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem i podawanie szczepionek zawierających żywe

lub żywe atenuowane wirusy nie jest rekomendowane w trakcie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B. W badaniach klinicznych mediana czasu do odnowy limfocytów B wyniosła 72 tygodnie (patrz punkt 5.1).

W randomizowanym otwartym badaniu pacjenci z RMS byli w stanie uzyskać odpowiedzi humoralne, choć były one słabsze, na toksoid tężcowy, 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom (23-PPV) ze szczepionką przypominającą lub bez niej, neoantygen hemocyjaniny (ang. keyhole limpet hemocyanin, KLH) i szczepionki przeciwko grypie sezonowej (patrz punkt 4.5 i 5.1).

Zaleca się szczepienie pacjentów leczonych okrelizumabem inaktywowanymi szczepionkami przeciwko grypie sezonowej.

Lekarze powinni sprawdzać status szczepień pacjentów, u których rozważają leczenie okrelizumabem.

Pacjenci, którzy wymagają podania szczepionek powinni ukończyć szczepienia przynajmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

Narażenie in utero na okrelizumab a szczepienie noworodków i niemowląt szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi

Ze względu na potencjalną deplecję limfocytów B u niemowląt matek, które były narażone na działanie okrelizumabu w okresie ciąży, zaleca się, by szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były opóźnione do czasu powrotu liczby limfocytów B do normy; z tego względu zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem.

Zaleca się, by wszystkie szczepienia inne niż szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były podawane zgodnie z lokalnie obowiązującym kalendarzem szczepień oraz należy rozważyć oznaczanie miana odpowiedzi na szczepienie, aby sprawdzić, czy u danej osoby wzrosła ochronna odpowiedź immunologiczna, ponieważ skuteczność szczepienia może być zmniejszona.

Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem prowadzącym niemowlę (patrz punkt 4.6).

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii podanego produktu powinny być wyraźnie zapisane w dokumentacji pacjenta.

Reakcje na wstrzyknięcie (IR)

Leczenie okrelizumabem w postaci podskórnej wiąże się z występowaniem IR, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. Lekarze powinni uprzedzić pacjentów, że IR mogą wystąpić podczas podania leku lub w ciągu 24 godzin po podaniu.

Objawy IR częściej zgłaszano po pierwszym wstrzyknięciu. IR mogą być reakcjami miejscowymi lub ogólnoustrojowymi. Częste objawy miejscowych IR występujących w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, ból, obrzęk i świąd. Częste objawy ogólnoustrojowych IR obejmują ból głowy i nudności (patrz punkt 4.8).

Krótko przed wstrzyknięciem pacjenci powinni otrzymać premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia IR (patrz punkt 4.2). Pacjenci powinni pozostawać pod obserwacją przez co najmniej jedną godzinę po podaniu początkowej dawki produktu leczniczego pod kątem wszelkich objawów ciężkiej IR. W czasie podania pierwszej dawki produktu leczniczego należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków leczenia ciężkich IR, reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji anafilaktycznych.

W przypadku kolejnych dawek, potrzeba monitorowania pacjenta po wstrzyknięciu zależy od decyzji lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia IR można zastosować leczenie objawowe.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy IR zagrażającej życiu, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy definitywnie zakończyć leczenie okrelizumabem.

Jeśli u pacjenta wystąpi IR o nasileniu ciężkim, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe. Wstrzyknięcie należy dokończyć dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów.

Podawanie okrelizumabu w postaci dożylnej wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem (ang. infusion-related reactions, IRR), które także mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. IRR mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji. Po dożylnym podaniu okrelizumabu zgłaszano ciężkie IRR, z których część wymagała hospitalizacji.

Nadwrażliwość może być klinicznie niemożliwa do odróżnienia od IR lub IRR w odniesieniu do objawów. W przypadku podejrzewania reakcji nadwrażliwości, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać i nie wznawiać (patrz „Reakcje nadwrażliwości” poniżej).

Reakcje nadwrażliwości

Może również wystąpić reakcja nadwrażliwości (ostra reakcja alergiczna na produkt leczniczy). Ostre reakcje nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależne) mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji na wstrzyknięcie.

Reakcja nadwrażliwości może rozwinąć się w trakcie każdego podania leku, chociaż zazwyczaj nie występuje w trakcie pierwszego podania. Jeżeli w trakcie kolejnych podań wystąpią objawy cięższe niż poprzednio lub jeśli wystąpią nowe ciężkie objawy, należy założyć podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Nie należy stosować leczenia u pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE- zależną na okrelizumab lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 4.3).

Zakażenie

Podawanie okrelizumabu musi być opóźnione u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu ustąpienia tego zakażenia.

Zaleca się ocenę stanu układu immunologicznego pacjenta przed podaniem produktu leczniczego, ponieważ pacjenci z ciężkim obniżeniem odporności (np. z limfopenią, neutropenią, hipogammaglobulinemią) nie powinni być leczeni (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zakażenie był podobny, jak po podaniu produktów porównywanych w badaniach z okrelizumabem w postaci dożylnej (patrz punkt 4.8).

Częstość występowania zakażeń stopnia 4. (zagrażających życiu) i stopnia 5. (śmiertelnych) była niska

we wszystkich grupach poddanych leczeniu, jednak w przypadku PPMS częstość występowania zakażeń zagrażających życiu (1,6% w porównaniu z 0,4%) i śmiertelnych (0,6% w porównaniu z 0%) była większa po zastosowaniu okrelizumabu w postaci dożylnej niż placebo. Wszystkie zakażenia zagrażające życiu ustąpiły bez konieczności zaprzestania podawania okrelizumabu.

W PPMS, pacjenci z trudnościami w przełykaniu podlegają wyższemu ryzyku aspiracyjnego zapalenia płuc. Leczenie okrelizumabem może dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiego zapalenia płuc u tych pacjentów. Lekarze powinni podjąć niezwłoczne działania w przypadku pacjentów z objawami zapalenia płuc.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV) powodującym PML obserwowano bardzo rzadko u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, w tym okrelizumabem i było ono przeważnie związane z czynnikami ryzyka (populacja pacjentów np. z limfopenią, w podeszłym wieku, politerapia lekami immunosupresyjnymi).

Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, ponieważ mogą one przypominać stwardnienie rozsiane.

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie okrelizumabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo- rdzeniowego w kierunku obecności kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne. Jeżeli rozpoznanie PML zostanie potwierdzone, leczenie należy przerwać i nie wznawiać.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV), w niektórych przypadkach prowadząca do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu, była zgłaszana u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20.

Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tj. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność antygenu powierzchniowego wirusa HBV (HBsAg) i przeciwciał anty-HB) nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tj. ujemny wynik HbsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HBcAb+), nosiciele HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HBsAg+) należy skonsultować przez specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów tych należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Późna neutropenia

Zgłaszano przypadki neutropenii o późnym początku występującej po co najmniej 4 tygodniach od podania ostatniego dożylnego wlewu okrelizumabu (patrz punkt 4.8). Chociaż niektóre przypadki miały nasilenie stopnia 3. lub 4., większość przypadków była stopnia 1. lub 2. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zakażenia zaleca się oznaczanie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi.

Nowotwory złośliwe

W kontrolowanym okresie rejestracyjnych badań klinicznych obserwowano zwiększoną liczbę nowotworów złośliwych (w tym raka piersi) u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości

przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Po około 10 latach ciągłego leczenia okrelizumabem w okresie kontrolowanym i w otwartej fazie przedłużonej (ang. Open-Label Extension, OLE) rejestracyjnych badań klinicznych zapadalność na nowotwory złośliwe pozostała w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów z SM. Pacjentów ze znanym aktywnym nowotworem złośliwym nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych oraz u pacjentów, którzy są aktywnie monitorowani ze względu na ryzyko nawrotu nowotworu złośliwego. Pacjenci powinni poddać się standardowym badaniom przesiewowym w kierunku raka piersi, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności

Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności nie mogą otrzymywać leczenia do czasu ustąpienia tego stanu (patrz punkt 4.3).

W innych chorobach autoimmunologicznych stosowanie okrelizumabu jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi (np. przewlekłe podawanie kortykosteroidów, niebiologicznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS), mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, azatiopryny) powodowało zwiększenie przypadków ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Zakażenia obejmowały m.in. atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenia płuc w przebiegu ospy wietrznej, gruźlicę, histoplazmozę. W rzadkich przypadkach niektóre z tych zakażeń były śmiertelne. W analizie eksploracyjnej zidentyfikowano następujące czynniki związane z ryzykiem ciężkich zakażeń: wyższe niż rekomendowane w stwardnieniu rozsianym dawki okrelizumabu, inne choroby współistniejące i przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych/kortykosteroidów.

Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych w skojarzeniu z okrelizumabem, poza kortykosteroidami w objawowym leczeniu rzutów. Wiedza o tym, czy jednoczesne stosowanie steroidów w objawowym leczeniu rzutów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń w praktyce klinicznej, jest ograniczona. W badaniach rejestracyjnych z zastosowaniem dożylnej postaci okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym podawanie kortykosteroidów w leczeniu rzutu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego zakażenia.

Rozpoczynając podawanie okrelizumabu po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynając leczenie immunosupresyjne po leczeniu okrelizumabem należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo nakładania się efektów farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność przepisując okrelizumab, biorąc pod uwagę farmakodynamikę innych leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego.

Szczepienia

Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem i podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane wirusy nie jest rekomendowane w trakcie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B. W badaniach klinicznych mediana czasu do odnowy limfocytów B wyniosła 72 tygodnie (patrz punkt 5.1).

W randomizowanym otwartym badaniu pacjenci z RMS leczeni dożylnie okrelizumabem byli w stanie uzyskać odpowiedzi humoralne, choć były one słabsze, na toksoid tężcowy, 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom (23-PPV) ze szczepionką przypominającą lub bez niej, neoantygen hemocyjaniny (ang. keyhole limpet hemocyanin, KLH) i szczepionki przeciwko grypie sezonowej (patrz punkt 4.5 i 5.1).

Zaleca się szczepienie pacjentów leczonych okrelizumabem inaktywowanymi szczepionkami przeciwko grypie sezonowej.

Lekarze powinni sprawdzać status szczepień pacjentów, u których rozważają leczenie okrelizumabem.

Pacjenci, którzy wymagają podania szczepionek powinni ukończyć szczepienia przynajmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia okrelizumabem.

Narażenie in utero na okrelizumab a szczepienie noworodków i niemowląt szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi

Ze względu na potencjalną deplecję limfocytów B u niemowląt matek, które były narażone na działanie okrelizumabu w okresie ciąży, zaleca się, by szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były opóźnione do czasu powrotu liczby limfocytów B do normy; z tego względu zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem.

Zaleca się, by wszystkie szczepienia inne niż szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były podawane zgodnie z lokalnie obowiązującym kalendarzem szczepień oraz należy rozważyć oznaczanie miana odpowiedzi na szczepienie, aby sprawdzić, czy u danej osoby wzrosła ochronna odpowiedź immunologiczna, ponieważ skuteczność szczepienia może być zmniejszona.

Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem prowadzącym niemowlę (patrz punkt 4.6).

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań interakcji, ponieważ nie przewiduje się wystąpienia żadnych interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów.

Szczepienia

Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem.

Dostępne są dane o wpływie toksoidu tężcowego, 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom, neoantygenu KLH i szczepionki przeciwko grypie sezonowej na pacjentów przyjmujących okrelizumab (patrz punkt 4.4 i 5.1).

W okresie 2 lat od zakończenia leczenia odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae, śwince, różyczce i ospie wietrznej był podobny do wartości wyjściowych.

Leki immunosupresyjne

Nie zaleca się stosowania innych terapii immunosupresyjnych jednocześnie z okrelizumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych w objawowym leczeniu rzutów (patrz punkt 4.4).

Nie przeprowadzono badań interakcji, ponieważ nie przewiduje się wystąpienia żadnych interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów.

Szczepienia

Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem.

Dostępne są dane o wpływie toksoidu tężcowego, 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom, neoantygenu KLH i szczepionki przeciwko grypie sezonowej na pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej (patrz punkt 4.4 i 5.1).

W okresie 2 lat od zakończenia dożylnego leczenia okrelizumabem odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae, śwince, różyczce i ospie wietrznej był podobny do wartości wyjściowych.

Leki immunosupresyjne

Nie zaleca się stosowania innych terapii immunosupresyjnych jednocześnie z okrelizumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych w objawowym leczeniu rzutów (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Dane na temat stosowania okrelizumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Okrelizumab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez barierę łożyskową. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w trakcie życia płodowego tych dzieci były narażone na okrelizumab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u niemowląt narażonych na działanie okrelizumabu, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenii u niemowląt kobiet poddanych ekspozycji na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży. Deplecję limfocytów B in utero wykryto także w badaniach na zwierzętach.

Badania na zwierzętach (toksyczności dla zarodka i płodu) nie wykazały działania teratogennego. W badaniach nad rozwojem w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Należy unikać stosowania okrelizumabu w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Ciąża

Dane na temat stosowania okrelizumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Okrelizumab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez barierę łożyskową. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w trakcie życia płodowego tych dzieci były narażone na okrelizumab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u niemowląt narażonych na działanie okrelizumabu, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenii u niemowląt kobiet poddanych ekspozycji na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży. Deplecję limfocytów B in utero wykryto także w badaniach na zwierzętach.

Badania na zwierzętach (toksyczność dla zarodka i płodu) nie wykazały działania teratogennego. W badaniach nad rozwojem w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Należy unikać stosowania okrelizumabu w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia okrelizumabem oraz przez 4 miesiące od ostatniego podania dawki okrelizumabu.

Karmienie piersią

Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka kobiecego w pierwszych kilku dniach po urodzeniu (okres wytwarzania siary), a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do małych wartości.

W prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu MN42989 (SOPRANINO) 13 kobietom karmiącym piersią podano okrelizumab po medianie 2,0 miesiąca od porodu (zakres 0,5-5,0 miesiąca).

Małe stężenia okrelizumabu były wykrywane w mleku kobiecym w okresie 60 dni po pierwszym wlewie podanym matce po porodzie (mediana względnej dawki u niemowlęcia wyniosła 0,27% [zakres 0,0-1,8%]), co wskazuje na minimalne przenikanie okrelizumabu do mleka kobiecego. Po 30 dniach od pierwszego wlewu podanego matce po porodzie okrelizumab był niewykrywalny we wszystkich dostępnych próbkach surowicy pobranych od niemowląt karmionych piersią (n=9), a stężenie limfocytów B u niemowląt mieściło się w granicach normy we wszystkich dostępnych próbkach krwi (n=10). Nie obserwowano wpływu okrelizumabu na stan zdrowia, wzrost i rozwój niemowląt karmionych piersią przez matki leczone w okresie obserwacji trwającym 44,6 tygodnia (zakres 8,6-62,7 tygodnia).

Chociaż nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących niemowląt potencjalnie narażonych na działanie okrelizumabu poprzez mleko matki, które otrzymują szczepionki żywe lub atenuowane, nie przewiduje się ryzyka ze względu na normalny poziom komórek B oraz niewykrywalny poziom okrelizumabu w surowicy obserwowany u tych niemowląt.

Małe stężenia okrelizumabu w mleku kobiecym (mediana względnej dawki u niemowląt wyniosła 0,1% [zakres 0,07-0,7%]) w okresie 90 dni po pierwszym wlewie podanym matce po porodzie były także obserwowane u 29 karmiących kobiet, którym podano okrelizumab po medianie 4,3 miesiąca

(zakres 0,1-36 miesięcy) po porodzie w odrębnym prospektywnym badaniu klinicznym. W okresie obserwacji 21 niemowląt karmionych piersią przez co najmniej 2 tygodnie obserwowano ich prawidłowy wzrost i rozwój do 1 roku życia.

Okrelizumab może być stosowany w okresie karmienia piersią począwszy od kilku dni po porodzie.

Karmienie piersią

Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka kobiecego w pierwszych kilku dniach po urodzeniu (okres wytwarzania siary), a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do małych wartości.

W prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu MN42989 (SOPRANINO) 13 kobietom karmiącym piersią podano okrelizumab po medianie 2,0 miesiąca od porodu (zakres 0,5-5,0 miesiąca).

Małe stężenia okrelizumabu były wykrywane w mleku kobiecym w okresie 60 dni po pierwszym wlewie podanym matce po porodzie (mediana względnej dawki u niemowlęcia wyniosła 0,27% [zakres 0,0-1,8%]), co wskazuje na minimalne przenikanie okrelizumabu do mleka kobiecego. Po 30 dniach od pierwszego wlewu podanego matce po porodzie okrelizumab był niewykrywalny we wszystkich dostępnych próbkach surowicy pobranych od niemowląt karmionych piersią (n=9), a stężenie limfocytów B u niemowląt mieściło się w granicach normy we wszystkich dostępnych próbkach krwi (n=10). Nie obserwowano wpływu okrelizumabu na stan zdrowia, wzrost i rozwój niemowląt karmionych piersią przez matki leczone w okresie obserwacji trwającym 44,6 tygodnia (zakres 8,6-62,7 tygodnia).

Chociaż nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących niemowląt potencjalnie narażonych na działanie okrelizumabu poprzez mleko matki, które otrzymują szczepionki żywe lub atenuowane, nie przewiduje się ryzyka ze względu na normalny poziom komórek B oraz niewykrywalny poziom okrelizumabu w surowicy obserwowany u tych niemowląt.

Małe stężenia okrelizumabu w mleku kobiecym (mediana względnej dawki u niemowląt wyniosła 0,1% [zakres 0,07-0,7%]) w okresie 90 dni po pierwszym wlewie podanym matce po porodzie były także obserwowane u 29 karmiących kobiet, którym podano okrelizumab po medianie 4,3 miesiąca (zakres 0,1-36 miesięcy) po porodzie w odrębnym prospektywnym badaniu klinicznym. W okresie obserwacji 21 niemowląt karmionych piersią przez co najmniej 2 tygodnie obserwowano ich prawidłowy wzrost i rozwój do 1 roku życia.

Okrelizumab może być stosowany w okresie karmienia piersią począwszy od kilku dni po porodzie.

Produkt leczniczy Ocrevus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych dotyczące podania dawek wyższych niż zatwierdzona dawka okrelizumabu. Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosi 2000 mg i została podana w dwóch wlewach dożylnych po 1000 mg

w odstępie 2 tygodni (badanie fazy II nad ustaleniem optymalnej dawki w leczeniu RRMS) i dawka 1200 mg podana we wstrzyknięciu podskórnym (badanie fazy Ib nad ustaleniem optymalnej dawki).

Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania opisanym w rejestracyjnych badaniach klinicznych.

Brak jest swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać wlew i obserwować pacjenta pod kątem reakcji związanych z wlewem (patrz punkt 4.4).

Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych dotyczące podania dawek wyższych niż zatwierdzona dawka okrelizumabu. Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosi 2000 mg i została podana w dwóch wlewach dożylnych po 1000 mg w odstępie 2 tygodni (badanie fazy II nad ustaleniem optymalnej dawki w leczeniu RRMS) i 1200 mg, podana we wstrzyknięciu podskórnym (badanie fazy Ib nad ustaleniem optymalnej dawki). Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania opisanym w rejestracyjnych badaniach klinicznych.

Brak jest swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i obserwować pacjenta pod kątem reakcji na wstrzyknięcie (patrz punkt 4.4).

Mechanizm działania

Okrelizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest selektywnie skierowane przeciwko limfocytom B z ekspresją antygenu CD20.

CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych i komórkach plazmatycznych.

Dokładny mechanizm odpowiedzialny za terapeutyczne działanie okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni wyjaśniony, ale zakłada się, że obejmuje on immunomodulację poprzez zmniejszenie liczby i pogorszenie funkcjonowania limfocytów B z ekspresją antygenu CD20. Po połączeniu się z powierzchnią komórki, okrelizumab wybiórczo usuwa limfocyty B z ekspresją antygenu CD20 w mechanizmie fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody- dependent cellular phagocytosis, ADCP), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (ang. complement-dependent cytotoxicity, CDC) i apoptozy. Zdolność odnowy limfocytów B i wcześniejsza odporność humoralna zostają zachowane. Ponadto, odporność wrodzona i całkowita liczba limfocytów T nie są zmienione.

Mechanizm działania

Okrelizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest selektywnie skierowane przeciwko limfocytom B z ekspresją antygenu CD20.

CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych i komórkach plazmatycznych.

Dokładny mechanizm odpowiedzialny za terapeutyczne działanie okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni wyjaśniony, ale zakłada się, że obejmuje on immunomodulację poprzez zmniejszenie liczby i pogorszenie funkcjonowania limfocytów B z ekspresją antygenu CD20. Po połączeniu się z powierzchnią komórki, okrelizumab wybiórczo usuwa limfocyty B z ekspresją antygenu CD20 w mechanizmie fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody- dependent cellular phagocytosis, ADCP), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (ang. complement-dependent cytotoxicity, CDC) i apoptozy. Zdolność odnowy limfocytów B i wcześniejsza odporność humoralna zostają zachowane. Ponadto, odporność wrodzona i całkowita liczba limfocytów T nie są zmienione.

Okrelizumab w postaci do podawania podskórnego zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany w celu zwiększenia dyspersji i wchłaniania złożonych substancji czynnych podawanych podskórnie.

Sodu octan trójwodny (E 262)

Kwas octowy lodowaty

Trehaloza dwuwodna

Polisorbat 20 (E 432)

Woda do wstrzykiwań

Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20)

Sodu octan trójwodny (E 262)

Kwas octowy lodowaty

α,α-trehaloza dwuwodna

Polisorbat 20 (E 432)

L-metionina

Woda do wstrzykiwań

Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem produktów leczniczych wymienionych w punkcie 6.6.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nieotwarta fiolka

2 lata

Rozcieńczony roztwór do wlewu dożylnego

Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2- 8°C, a następnie przez 8 godzin w temperaturze pokojowej.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do wlewu należy natychmiast zużyć.

Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania produktu przed jego użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj nie należy go przechowywać dłużej niż 24 godziny w

temperaturze 2-8°C, a następnie 8 godzin w temperaturze pokojowej, chyba, że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.

W przypadku, gdy wlew dożylny nie może być ukończony tego samego dnia, pozostałość roztworu należy wyrzucić.

Nieotwarta fiolka

2 lata

Strzykawka przygotowana do użycia

• Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 30 dni w temperaturze od 2 ºC do 8 ºC, a następnie przez 8 godzin w temperaturze ≤30 ºC w warunkach braku ochrony przed światłem.
• Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po pobraniu go z fiolki do strzykawki. Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty za czas i warunki przechowywania produktu przed jego użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°-8°C, chyba, że przygotowanie wykonano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).

Nie zamrażać.

Fiolki należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać. Nie wstrząsać.

Fiolki należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem.

W razie konieczności, nieotwartą fiolkę można przechowywać poza lodówką w temperaturze ≤25 ºC przez okres do 12 godzin.

Fiolki mogą być wyjmowane i wkładane z powrotem do lodówki, tak, by całkowity czas przebywania poza lodówką nieotwartej fiolki nie przekraczał 12 godzin w temperaturze ≤25 ºC.

Warunki przechowywania produktu po przygotowaniu strzykawki, patrz punkt 6.3.