Ofev

Ofev 25 mg kapsułki miękkie

Jedna kapsułka miękka zawiera 25 mg nintedanibu (w postaci ezylanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka miękka 25 mg zawiera 0,3 mg lecytyny sojowej.

Ofev 100 mg kapsułki miękkie

Jedna kapsułka miękka zawiera 100 mg nintedanibu (w postaci ezylanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka miękka 100 mg zawiera 1,2 mg lecytyny sojowej.

Ofev 150 mg kapsułki miękkie

Jedna kapsułka miękka zawiera 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka miękka 150 mg zawiera 1,8 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka miękka (kapsułka).

Ofev 25 mg kapsułki miękkie

Produkt leczniczy Ofev 25 mg kapsułki miękkie to owalne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze pomarańczowym (około 8 × 5 mm), oznaczone z jednej strony liczbą „25”.

Ofev 100 mg kapsułki miękkie

Produkt leczniczy Ofev 100 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brzoskwiniowym (około 16 × 6 mm), oznaczone z jednej strony symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „100”.

Ofev 150 mg kapsułki miękkie

Produkt leczniczy Ofev 150 mg kapsułki miękkie to podłużne, nieprzejrzyste miękkie kapsułki żelatynowe w kolorze brązowym (około 18 × 7 mm), oznaczone z jednej strony symbolem firmy Boehringer Ingelheim i liczbą „150”.

Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF).

Produkt leczniczy Ofev jest również wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu innych przewlekłych przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) o fenotypie postępującym (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat w leczeniu klinicznie istotnych, postępujących, przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych chorób płuc (ILD) (patrz punkt 4.2 i 5.1).

Produkt leczniczy Ofev jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat w leczeniu choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (ang. systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).

Dorośli: leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w zakresie leczenia chorób, w których produkt leczniczy Ofev jest zatwierdzony.

Dzieci i młodzież: leczenie należy rozpoczynać dopiero po konsultacji wielodyscyplinarnego zespołu (lekarzy, radiologów, patologów) mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób płuc przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych (ILD).

Dawkowanie

Dorośli

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)

Inne przewlekłe przebiegające z włóknieniem śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym

Choroba śródmiąższowa płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD)

Zalecana dawka to 150 mg nintedanibu dwa razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach.

Dawka 100 mg dwa razy na dobę jest zalecana do stosowania jedynie u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg dwa razy na dobę.

W razie pominięcia dawki należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki dodatkowej.

Nie stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 300 mg.

Dostosowanie dawki

Leczenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ofev (patrz punkty 4.4 i 4.8), oprócz stosownego leczenia objawowego, może obejmować zmniejszenie dawki i okresowe przerwanie podawania produktu leczniczego do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia. Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w pełnej dawce (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów). Jeśli dorosły pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev.

Jeżeli biegunka, nudności i (lub) wymioty utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia objawowego (w tym leczenia przeciwwymiotnego) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić stosując zmniejszoną dawkę (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) lub pełną dawkę (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów).

W razie utrzymującej się ciężkiej biegunki, nudności i (lub) wymiotów pomimo leczenia objawowego należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev (patrz punkt 4.4).

W razie przerwania podawania produktu leczniczego z powodu zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) do poziomu > 3 × górna granica normy (GGN), po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów), którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (150 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Szczegółowe zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, patrz Tabela 1.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat

Leczenie klinicznie istotnych, postępujących, przebiegających z włóknieniem śródmiąższowych

chorób płuc (ILD)

Leczenie choroby śródmiąższowej płuc związanej z twardziną układową (SSc-ILD)

Należy regularnie monitorować wzrost, a u pacjentów przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich zaleca się coroczną ocenę zmian w nasadowej płytce wzrostowej za pomocą badań obrazowych kości. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzenia wzrostu lub zmiany w nasadowej płytce wzrostowej (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Należy regularnie przeprowadzać badania stomatologiczne jamy ustnej, co najmniej co 6 miesięcy, aż do zakończenia rozwoju uzębienia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Zalecana dawka produktu leczniczego Ofev dla dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat jest uzależniona od masy ciała pacjenta i jest podawana dwa razy na dobę, w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach (patrz Tabela 1). Dawkę należy dostosowywać do masy ciała w miarę postępu leczenia.

Tabela 1: Zalecenie dotyczące dawki i zmniejszonej dawki produktu leczniczego Ofev w miligramach (mg) według masy ciała w kilogramach (kg) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat

• Zmniejszona dawka jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) i w postępowaniu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. Więcej informacji na temat postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, patrz powyżej.

** Masa ciała poniżej 13,5 kg:

Leczenie należy przerwać w przypadku zmniejszenia masy ciała pacjenta poniżej 13,5 kg.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat zachodzi większe prawdopodobieństwo konieczności zmniejszenia dawki w celu opanowania działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z

łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Zaburzenie czynności wątroby

Zalecana dawka produktu leczniczego Ofev u dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) to 100 mg dwa razy na dobę, w przybliżeniu co 12 godzin.

U dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) zalecana jest zmniejszona dawka początkowa (patrz tabela 1). W razie wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy rozważyć przerwanie lub całkowite zaprzestanie leczenia.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh. Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Ofev dorosłych oraz dzieci i młodzieży z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Z tego powodu leczenie dzieci w wieku poniżej 6 lat nintedanibem nie jest zalecane. Nintedanibu nie badano u pacjentów o masie ciała poniżej 13,5 kg i dlatego nie jest zalecany w tej populacji (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ofev jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki powinny być przyjmowane podczas posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, przy czym nie wolno ich żuć. Kapsułki nie należy otwierać ani kruszyć (patrz punkt 6.6). Kapsułki Ofev można przyjmować z małą ilością (jedną łyżeczką) zimnego lub miękkiego pokarmu o temperaturze pokojowej, takiego jak mus jabłkowy lub budyń czekoladowy, i należy je natychmiast połknąć bez rozgryzania, aby kapsułka pozostała nienaruszona.

• Ciąża (patrz punkt 4.6).
• Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

W badaniach klinicznych biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów działanie niepożądane miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowało w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia.

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano poważne przypadki biegunki prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki elektrolitowej. Pacjentów należy leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i przeciwbiegunkowe produkty lecznicze, np. loperamid; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie produktem leczniczym Ofev można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2). W razie uporczywej ciężkiej biegunki utrzymującej się pomimo leczenia objawowego należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev.

Nudności i wymioty

Nudności i wymioty były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z nudnościami i wymiotami zdarzenie to miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nudności prowadziły do całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 2,1 % pacjentów, a wymioty

prowadziły do całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego Ofev u nie więcej niż 1,4 % pacjentów.

W razie utrzymywania się objawów pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym stosowania leków przeciwwymiotnych) konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce lub pełnej dawce (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). W razie uporczywych ciężkich objawów należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev.

Czynność wątroby

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ofev u pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. W związku z tym nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Ofev takich pacjentów (patrz punkt 4.2). Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być zwiększone u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh).

Dorosłych pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) należy leczyć stosując zmniejszone dawki produktu leczniczego Ofev (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Podczas leczenia nintedanibem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby zakończone zgonem. Większość zdarzeń dotyczących wątroby występuje w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Z tego powodu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz w pierwszym miesiącu leczenia produktem leczniczym Ofev. Następnie w trakcie dwóch kolejnych miesięcy leczenia pacjentów należy monitorować w regularnych odstępach czasu i później okresowo (np. przy każdej wizycie pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie.

W większości przypadków zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna (ALP), gamma-glutamylotransferaza (GGT), patrz punkt 4.8) i podwyższenie stężenia bilirubiny było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania produktu leczniczego.

W razie oznaczenia zwiększenia stężenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) powyżej 3 × GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Ofev lub przerwanie leczenia oraz uważne monitorowanie pacjenta. Po powrocie aktywności aminotransferaz do wartości wyjściowych leczenie produktem leczniczym Ofev można ponownie rozpocząć w pełnej dawce lub ponownie rozpocząć w zmniejszonej dawce, którą następnie można zwiększyć do pełnej dawki (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki). Jeśli podwyższenie wyników badania wątroby jest związane z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby, np. żółtaczką, należy na stałe zakończyć leczenie produktem leczniczym Ofev. Należy ocenić inne przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

U dorosłych pacjentów z małą masą ciała (< 65 kg), u pacjentów rasy żółtej i u kobiet występuje wyższe ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo wraz z wiekiem pacjenta, który również może prowadzić do większego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 5.2). Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów, u których występują te czynniki ryzyka.

Czynność nerek

U pacjentów stosujących nintedanib zgłaszano przypadki zaburzenia czynności/niewydolności nerek, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

W trakcie leczenia nintedanibem pacjentów należy monitorować, zwracając szczególną uwagę na pacjentów, u których występują czynniki ryzyka zaburzeń czynności/niewydolności nerek.

W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności/niewydolności nerek należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkt 4.2 Dostosowanie dawki).

Krwotok

Zahamowanie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień.

Pacjenci ze znanym ryzykiem krwawienia, w tym pacjenci z wrodzoną predyspozycją do krwawień

i otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce nie byli włączani do badań klinicznych.

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano zdarzenia w postaci krwawień innych niż poważne oraz poważnych krwawień, z których niektóre zakończyły się zgonem (dotyczące zarówno pacjentów stosujących leczenie przeciwzakrzepowe lub inne produkty lecznicze mogące powodować krwawienie, jak i niestosujących takiego leczenia). Dlatego też takich pacjentów należy leczyć produktem leczniczym Ofev tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego lub udarem.

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłaszano niezbyt często (2,5 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7 % w grupie otrzymującej placebo w badaniach INPULSIS; 0,9 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9 % w grupie otrzymującej placebo w badaniu INBUILD; 0,7 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,7 % w grupie otrzymującej placebo w badaniu SENSCIS). W badaniach INPULSIS zawały mięśnia sercowego występowały u wyższego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev (1,6 %) niż w grupie otrzymującej placebo (0,5 %), podczas gdy zdarzenia niepożądane odzwierciedlające chorobę niedokrwienną serca występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev i grupie otrzymującej placebo. W badaniu INBUILD zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością: 0,9 % w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev w porównaniu z 0,9 % w grupie otrzymującej placebo. W badaniu SENSCIS zawał mięśnia sercowego obserwowano z niewielką częstością w grupie otrzymującej placebo (0,7 %), zawału serca nie obserwowano w grupie otrzymującej produkt leczniczy Ofev.

Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, w tym z rozpoznaną chorobą wieńcową. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego.

Tętniaki i rozwarstwienia tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniom tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Ofev należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów leczonych nintedanibem. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu u pacjentów może występować zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Perforacja przewodu pokarmowego i niedokrwienne zapalenie okrężnicy

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów częstość występowania perforacji wynosiła do 0,3 % w obydwu grupach leczenia. Ze względu na mechanizm działania nintedanibu u pacjentów może występować zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego oraz przypadki niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, z których niektóre zakończyły się zgonem. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, z owrzodzeniem trawiennym, chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie lub otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub NLPZ. W związku z tym leczenie produktem leczniczym Ofev można rozpocząć co najmniej 4 tygodnie po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej.

U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego lub niedokrwiennego zapalenia okrężnicy, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ofev. W wyjątkowych sytuacjach stosowanie produktu leczniczego Ofev można rozpocząć ponownie po całkowitym ustąpieniu niedokrwiennego zapalenia okrężnicy oraz dokładnej ocenie stanu pacjenta i innych czynników ryzyka.

Białkomocz w przedziale wartości nerczycowych i mikroangiopatia zakrzepowa

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano bardzo nieliczne przypadki białkomoczu w przedziale wartości nerczycowych z zaburzeniami lub bez zaburzeń czynności nerek.

Wyniki badań histologicznych w pojedynczych przypadkach były charakterystyczne dla mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami nerkowymi lub bez zakrzepów nerkowych.

Po całkowitym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Ofev obserwowano ustąpienie objawów, w niektórych przypadkach utrzymywał się resztkowy białkomocz. U pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zespołu nerczycowego należy rozważyć przerwanie leczenia.

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), w tym z bardzo małą liczbą przypadków zgłaszanych dla nintedanibu. Jeśli u pacjenta otrzymującego nintedanib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem i przeprowadzić szczegółową ocenę w kierunku TMA.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono kilka przypadków zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).

Zespół PRES jest zaburzeniem neurologicznym (potwierdzonym za pomocą obrazowania rezonansu magnetycznego), który może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami widzenia, drgawkami, letargiem, dezorientacją i innymi nieprawidłowościami widzenia i neurologicznymi, i może prowadzić do zgonu. Zespół PRES zgłaszano podczas stosowania innych inhibitorów VEGF.

W przypadku podejrzewania PRES należy przerwać leczenie nintedanibem. Nie ma doświadczenia z ponownym rozpoczynaniem leczenia nintedanibem u pacjentów, u których wystąpił wcześniej PRES, i taka decyzja zależy od oceny lekarza.

Nadciśnienie

Podawanie produktu leczniczego Ofev może powodować podwyższenie ciśnienia krwi. Należy mierzyć systemowe ciśnienie krwi okresowo i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Nadciśnienie płucne

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Ofev u pacjentów z nadciśnieniem płucnym.

Z badań INBUILD i SENSCIS wykluczono pacjentów z istotnym nadciśnieniem płucnym (wskaźnik sercowy ≤ 2 L/min/m² lub pozajelitowe stosowanie epoprostenolu/treprostynilu, lub istotna niewydolność prawej komory serca).

Produktu leczniczego Ofev nie należy stosować u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym.

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem płucnym zaleca się uważne monitorowanie.

Powikłanie gojenia ran

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości przypadków zaburzonego gojenia ran. Nintedanib, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Nie przeprowadzono dedykowanych badań mających na celu ocenę wpływu nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego też leczenie produktem leczniczym Ofev można rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji wyłącznie w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany.

Jednoczesne podawanie z pirfenidonem

Jednoczesne leczenie nintedanibem z pirfenidonem badano w dedykowanym badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z IPF. Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, nie ma dowodów na istnienie istotnej międzylekowej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy nintedanibem a pirfenidonem w przypadku podawania ich w skojarzeniu (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę podobne profile bezpieczeństwa obydwu produktów leczniczych, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych wynikających z działania addytywnego, w tym zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego i wątroby. Nie określono bilansu korzyści i ryzyka jednoczesnego stosowania z pirfenidonem.

Wpływ na odstęp QT

W programie badań klinicznych nie stwierdzono dowodów na wydłużenie odstępu QT dla nintedanibu (punkt 5.1). Ponieważ wiadomo, że niektóre inne inhibitory kinaz tyrozynowych wpływają na wartość QT, należy zachować ostrożność przy podawaniu nintedanibu pacjentom, u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc.

Reakcja alergiczna

U osób z alergią na soję produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu produktów zawierających soję.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania nintedanibu u dzieci i młodzieży ograniczają się do małej podgrupy śródmiąższowych chorób płuc przebiegających z włóknieniem (ILD) (patrz punkt 5.1). Podgrupa ta nie obejmuje wszystkich etiologii związanych z postępującą, przebiegającą z włóknieniem śródmiąższową chorobą płuc u dzieci i młodzieży.

Istnieje większa niepewność co do zakresu korzyści z leczenia u dzieci i młodzieży niż u dorosłych.

Wymienionych powyżej środków ostrożności u dorosłych pacjentów należy przestrzegać również u dzieci i młodzieży.

Szczegółowe zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki u dzieci i młodzieży, patrz Tabela 1.

Szczególne sytuacje u dzieci i młodzieży opisano poniżej:

Rozwój i wzrost kości

W badaniach nieklinicznych zaobserwowano odwracalne zmiany płytki wzrostowej nasadowej (patrz punkt 5.3). W pediatrycznym badaniu klinicznym nie obserwowano istotnego zmniejszenia tempa wzrostu podczas otrzymywania nintedanibu. Niemniej nie ma dostępnych długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży.

Należy regularnie monitorować wzrost, a u pacjentów przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich zaleca się coroczną ocenę zmian w nasadowej płytce wzrostowej za pomocą badań obrazowych kości. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzenia wzrostu lub zmiany w nasadowych płytkach wzrostowych.

Zaburzenia rozwoju zębów

W badaniach nieklinicznych obserwowano zaburzenia rozwoju zębów (patrz punkt 5.3).

W pediatrycznym badaniu klinicznym ryzyko zaburzeń rozwoju zębów nie zostało potwierdzone.

Jako środek zapobiegawczy należy regularnie przeprowadzać badania stomatologiczne jamy ustnej, co najmniej co 6 miesięcy, aż do zakończenia rozwoju uzębienia.

Glikoproteina P (P-gp)

Nintedanib jest substratem P-gp (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji między lekami poświęconemu jednoczesnemu podawaniu z silnym inhibitorem P-gp – ketokonazolem, zwiększała się ekspozycja na nintedanib 1,61 raza w oparciu o AUC i 1,83 raza w oparciu o C max . W badaniu interakcji z silnym induktorem P-gp – ryfampicyną, ekspozycja na nintedanib była zmniejszona do 50,3 % w oparciu o AUC i do 60,3 % w oparciu o C max podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną w porównaniu z podawaniem samego nintedanibu. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol, erytromycyna lub cyklosporyna) podawane jednocześnie z produktem leczniczym Ofev mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy uważnie monitorować u pacjentów tolerancję nintedanibu.

Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego Ofev (patrz punkt 4.2).

Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego do jednoczesnego stosowania, który nie wykazywałby działania indukującego P-gp lub wykazywałby takie działanie w minimalnym stopniu.

Enzymy układu cytochromu (CYP)

Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP. W badaniach nieklinicznych nintedanib i jego metabolity, wolna reszta kwasowa BIBF 1202 i jej glukuronian nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP (patrz punkt 5.2). W związku z tym uważa się, że prawdopodobieństwo interakcji nintedanibu z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie.

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne podawanie nintedanibu z bozentanem nie wpływało na farmakokinetykę nintedanibu (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja

Nintedanib może powodować uszkodzenie płodu u ludzi (patrz punkt 5.3). Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas otrzymywania produktu leczniczego Ofev i stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Ofev. Nintedanib nie miał znaczącego wpływu na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu (patrz punkt 5.2). Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ofev u kobiet w okresie ciąży, jednakże badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tej substancji czynnej na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ponieważ nintedanib może spowodować uszkodzenia płodów także u ludzi, nie może być stosowany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3), a przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ofev oraz w jego trakcie należy wykonywać testy ciążowe zgodnie z potrzebami.

Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności zgłoszenia ewentualnego zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev swojemu lekarzowi lub farmaceucie.

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Ofev, należy zaprzestać leczenia i należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego.

Badania niekliniczne wykazały, że niewielkie ilości nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5 % podanej dawki) przenikają do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem leczniczym Ofev należy przerwać karmienie piersią.

Produkt leczniczy Ofev wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Ofev.

Nie ma swoistego antidotum ani sposobu leczenia przedawkowania produktu leczniczego Ofev.

U dwóch pacjentów w programie onkologicznym doszło do przedawkowania wynoszącego maksymalnie 600 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie osiem dni. Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania nintedanibu, tzn. obejmowały zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te działania niepożądane ustąpiły u obu pacjentów. W badaniach INPULSIS jeden pacjent przypadkowo otrzymał dawkę 600 mg na dobę przez ogółem 21 dni. Wystąpiło inne niż poważne zdarzenie niepożądane (zapalenie nosa i gardła), które ustąpiło w okresie przyjmowania nieprawidłowej dawki, bez wystąpienia innych zgłoszonych zdarzeń. W razie przedawkowania należy przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie do sytuacji klinicznej leczenie wspomagające.

Mechanizm działania

Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych, w tym receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) α i β,

receptorów czynnika wzrostu dla fibroblastów (ang. fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3 i VEGRF 1-3. Dodatkowo nintedanib hamuje białkową kinazę tyrozynową specyficzną dla limfocytów (Lck), białkową kinazę tyrozynową lyn (Lyn), protoonkogenną białkową kinazę tyrozynową src (Src) i kinazy receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ang. adenosine triphosphate, ATP) tych kinaz i blokuje kaskady przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, które, jak wykazano, odgrywają rolę w patogenezie włóknienia tkanki w przebiegu choroby śródmiąższowej płuc.

Zawartość kapsułki

triglicerydy średniołańcuchowe

tłuszcz utwardzony

lecytyna (sojowa) (E322)

Otoczka kapsułki

żelatyna

glicerol (85 %)

tytanu dwutlenek (E171)

żelaza tlenek czerwony (E172)

żelaza tlenek żółty (E172)

Nie dotyczy.

Ofev 25 mg kapsułki miękkie

4 lata

Ofev 100 i 150 mg kapsułki miękkie

3 lata

Blister

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.