Ondexxya

Każda fiolka zawiera 200 mg andeksanetu alfa*.

Po rekonstytucji jeden ml roztworu zawiera 10 mg andeksanetu alfa.

• Andeksanet alfa jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka produktu leczniczego Ondexxya zawiera 2 mg polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Liofilizowany proszek w kolorze białym do prawie białego

Dla pacjentów dorosłych leczonych bezpośrednim inhibitorem czynnika krzepnięcia Xa (FXa) (apiksabanem lub rywaroksabanem) w przypadku konieczności odwrócenia działania antykoagulacyjnego z powodu zagrażającego życiu lub niemożliwego do opanowania krwawienia.

Wyłącznie do użytku szpitalnego.

Dawkowanie

Andeksanet alfa jest podawany w postaci bolusa dożylnego z szybkością docelową wynoszącą około 30 mg/min przez 15 minut (mała dawka) lub 30 minut (duża dawka), po którym następuje podanie ciągłej infuzji z szybkością 4 mg/min (mała dawka) lub 8 mg/min (duża dawka) przez 120 minut (patrz tabela 1). Dawkowanie andeksanetu alfa opiera się na modelowaniu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym i ćwiczeniach symulacyjnych (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Tabela 1: Schematy dawkowania

Odwrócenie działania apiksabanu

Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Ondexxya zależy od dawki apiksabanu przyjmowanej przez pacjenta w momencie odwracania działania antykoagulacyjnego oraz od czasu od ostatniej przyjętej przez pacjenta dawki apiksabanu (patrz tabela 2). Jeśli moc ostatniej dawki antykoagulantu lub odstęp pomiędzy ostatnią dawką a epizodem krwawienia są nieznane, zalecenia dotyczące dawkowania nie są dostępne. Decyzja kliniczna o rozpoczęciu leczenia powinna uwzględniać pomiar początkowego poziomu aktywności anty-FXa (jeśli pomiar ten jest dostępny w akceptowalnym przedziale czasowym).

Tabela 2: Podsumowanie dawkowania w celu odwrócenia działania apiksabanu

Odwrócenie działania rywaroksabanu

Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Ondexxya zależy od dawki rywaroksabanu przyjmowanej przez pacjenta w momencie odwracania działania antykoagulacyjnego oraz od czasu od ostatniej przyjętej przez pacjenta dawki rywaroksabanu (patrz tabela 3). Jeśli moc ostatniej dawki antykoagulantu lub odstęp pomiędzy ostatnią dawką a epizodem krwawienia są nieznane, zalecenia dotyczące dawkowania nie są dostępne. Decyzja kliniczna o rozpoczęciu leczenia powinna uwzględniać pomiar początkowego poziomu aktywności anty-FXa (jeśli pomiar ten jest dostępny w akceptowalnym przedziale czasowym).

Tabela 3: Podsumowanie dawkowania w celu odwrócenia działania rywaroksabanu

Wznowienie leczenia przeciwzakrzepowego

Po podaniu produktu leczniczego Ondexxya i ustaniu poważnego krwawienia należy rozważyć wznowienie leczenia przeciwzakrzepowego w celu zapobiegnięcia zdarzeniom zakrzepowym spowodowanym chorobą podstawową pacjenta. Po zastosowaniu niniejszego produktu leczniczego leczenie przeciwzakrzepowe można wznowić, jeśli będzie ono wskazane z medycznego punktu

widzenia, stan kliniczny pacjenta będzie stabilny i zostanie uzyskany odpowiedni poziom hemostazy.

Czas, po którym należy oczekiwać prawidłowego poziomu antykoagulacji w wyniku leczenia przeciwzakrzepowego nie został jeszcze ustalony. Przy podejmowaniu decyzji należy kierować się argumentami natury medycznej, biorąc pod uwagę zarówno korzyści związane z leczeniem przeciwzakrzepowym, jak i ryzyko ponownego krwawienia (patrz punkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starsze): Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek: Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek na poziom ekspozycji na andeksanet alfa. Na podstawie istniejących danych dotyczących klirensu nie zaleca się dostosowania dawki.

Zaburzenia czynności wątroby: Na podstawie istniejących danych dotyczących klirensu andeksanetu alfa nie zaleca się dostosowania dawki. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności andeksanetu alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie dożylne

Po rekonstytucji odpowiedniej liczby fiolek produktu leczniczego Ondexxya odtworzony roztwór (10 mg/ml) bez dalszego rozcieńczenia należy przenieść do sterylnych strzykawek o dużej pojemności w przypadku, gdy do podawania stosowana jest pompa strzykawkowa, lub do odpowiednich pustych worków do infuzji dożylnej, wykonanych z poliolefin (PO) lub polichlorku winylu (PCV) (patrz punkt 6.6). Przed podaniem w infuzji dożylnej przez linię naczyniową należy zastosować wbudowany filtr o średnicy porów wynoszącej 0,2 lub 0,22 µm, wykonany z polieterosulfonu (PES), lub równoważny filtr o niskim stopniu wiązania białek.

Produkt leczniczy Ondexxya podaje się w postaci bolusa dożylnego z szybkością docelową wynoszącą około 30 mg/min przez 15 minut (mała dawka) lub przez 30 minut (duża dawka), po którym następuje podanie ciągłej infuzji z szybkością 4 mg (mała dawka) lub 8 mg (duża dawka) na minutę przez 120 minut (patrz tabela 1).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stwierdzona reakcja alergiczna na białka chomika.

Ograniczenia stosowania

Skuteczność kliniczna opiera się na odwróceniu aktywności anty-FXa u zdrowych ochotników i osiągnięciu skuteczności hemostatycznej u pacjentów z krwawieniem, którym podawano apiksaban lub rywaroksaban. Nie wykazano korzyści klinicznej przejawiającej się zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności (patrz punkt 5.1). Andeksanet alfa jest nieodpowiedni do wstępnego leczenia w operacjach w trybie nagłym. Stosowanie do odwracania działania edoksabanu lub enoksaparyny nie jest zalecane ze względu na brak danych. Andeksanet alfa nie odwraca działania inhibitorów innych niż FXa (patrz punkt 5.1).

Monitorowanie leczenia powinno opierać się głównie na parametrach klinicznych wskazujących na właściwą odpowiedź (tzn. uzyskanie hemostazy), braku skuteczności (tzn. ponowne krwawienie) i działaniach niepożądanych (tzn. zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). Leczenia andeksanetem alfa nie należy monitorować na podstawie aktywności anty-FXa. Dostępne w handlu testy aktywności anty- FXa są nieodpowiednie do jej oznaczania po podaniu andeksanetu alfa, ponieważ uzyskane wyniki oznaczenia aktywności anty-FXa są zawyżone, co prowadzi do znacznego niedoszacowania zmiany aktywności andeksanetu alfa.

Zalecenia dotyczące dawkowania zostały oparte na modelowaniu danych uzyskanych w grupie zdrowych ochotników. Dane uzyskane u pacjentów krwawiących są ograniczone, a walidacja nie zakończyła się jeszcze sukcesem. Dane sugerują większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy w przypadku pacjentów otrzymujących większą dawkę andeksanetu alfa i pacjentów otrzymujących rywaroksaban.

Do badań klinicznych włączono pacjentów z krwotokiem śródczaszkowym (liczba punktów w skali Glasgow (GCS) >7 i objętość krwiaka ≤ 60 ml). Nie badano leczenia andeksanetem alfa u pacjentów z poważniejszym krwotokiem śródczaszkowym.

Zdarzenia zakrzepowe

Po leczeniu adeksanetem alfa zgłaszano występowanie ciężkich zdarzeń zakrzepowych w obrębie tętnic i żył, w tym często zgłaszano wczesne objawy tych zdarzeń (występujące w ciągu 72 godzin) po odwróceniu działania. Pacjenci z udarem, zawałem mięśnia sercowego lub niewydolnością serca w wywiadzie mogą podlegać większemu ryzyku wystąpienia zdarzeń zakrzepowych (patrz punkty 4.8 i 5.1). U pacjentów poddawanych leczeniu inhibitorem FXa występują choroby podstawowe predysponujące ich do zdarzeń zakrzepowych. Odwrócenie leczenia inhibitorem FXa naraża pacjentów na ryzyko zakrzepicy związane z występującą u nich chorobą podstawową. Ponadto wykazano niezależne działanie prokoagulacyjne andeksanetu alfa, w którym pośredniczy hamowanie inhibitora szlaku czynnika tkankowego (ang. tissue factor pathway inhibitor, TFPI), co może stwarzać dodatkowe ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Czas utrzymywania się tego działania u pacjentów z krwawieniem jest nieznany. Parametry laboratoryjne, takie jak aktywność anty-FXa, endogenny potencjał zakrzepowy (ang. endogenous thrombotic potential, ETP) lub markery zakrzepicy, mogą nie być wiarygodne jako parametry orientacyjne. W celu zmniejszenia tego ryzyka należy rozważyć wznowienie leczenia przeciwzakrzepowego, jak tylko będzie to właściwe z medycznego punktu widzenia po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.2).

Po podaniu andeksanetu alfa u zdrowych ochotników przy braku zgłaszania zdarzeń zakrzepowych obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia markerów układu krzepnięcia F1+2, TAT i D- dimerów oraz zależne od dawki zmniejszenie TFPI. Markerów tych nie oznaczano u pacjentów włączonych do badań 14-505 i 18-513, ale obserwowano u nich występowanie zdarzeń zakrzepowo- zatorowych (patrz punkty 4.8 i 5.1). Z tego powodu zdecydowanie zaleca się monitorowanie pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy, które należy rozpocząć wkrótce po zakończeniu leczenia.

Stosowanie andeksanetu alfa w powiązaniu z innymi środkami wspomagającymi

Andeksanet alfa można stosować w połączeniu ze standardowymi hemostatycznymi środkami wspomagającymi, które powinny być uznane jako właściwe z medycznego punktu widzenia.

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania andeksanetu alfa u pacjentów, którzy otrzymywali koncentraty czynników zespołu protrombiny, rekombinowany czynnik VIIa lub krew pełną w ciągu siedmiu dni przed zdarzeniem krwotocznym, ponieważ byli oni wykluczeni z badań klinicznych.

Należy unikać leczenia czynnikami prozakrzepowymi (np. koncentrat 3 lub 4 czynników zespołu protrombiny (PCC)/aktywowanego PCC, rekombinowany czynnik VIIa, świeże mrożone osocze) i krwią pełną, chyba że jest to bezwzględnie konieczne, ze względu na brak danych dotyczących skojarzonego stosowania tych produktów.

Interakcje z heparyną

Należy unikać stosowania andeksanetu alfa przed heparynizacją np. podczas operacji chirurgicznych lub zabiegów, ponieważ andeksanet alfa powoduje brak reakcji na heparynę. Nie oceniano i nie zaleca się stosowania andeksanetu alfa jako antidotum dla heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej (patrz punkt 4.5).

Reakcje związane z infuzją

W przypadku łagodnych lub umiarkowanych reakcji związanych z infuzją wystarczająca może być uważna obserwacja. W przypadku umiarkowanych objawów można rozważyć krótkie przerwanie lub spowolnienie infuzji i wznowienie jej po ustąpieniu objawów. Można podać difenhydraminę.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 2 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji andeksanetu alfa.

Dane in vitro wskazują na interakcje między andeksanetem alfa a kompleksem heparyny-antytrombiny III (ATIII) i neutralizację działania antykoagulacyjnego heparyny. Zgłaszano, że stosowanie andeksanetu alfa w niezatwierdzonym wskazaniu przed operacją, śródoperacyjnie lub podczas zabiegów wymagających heparynizacji powoduje brak reakcji na heparynę (patrz punkt 4.4).

Nie oceniano i nie zaleca się stosowania andeksanetu alfa jako antidotum dla heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania andeksanetu alfa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Andeksanet alfa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy andeksanet alfa przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia andeksanetem alfa należy przerwać karmienie piersią.

Andeksanet alfa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak doświadczenia klinicznego z przedawkowaniem andeksanetu alfa. W czasie badań klinicznych nie stwierdzono działań toksycznych wymagających zmniejszenia dawki.

Mechanizm działania

Andeksanet alfa jest rekombinowaną postacią ludzkiego białka FXa, zmodyfikowanego w taki sposób, że nie wykazuje aktywności enzymatycznej FXa. Seryna w miejscu aktywnym została zastąpiona przez alaninę, wskutek czego cząsteczka nie jest w stanie rozszczepiać ani aktywować protrombiny, a domena kwasu gamma-karboksyglutaminowego (Gla) została usunięta w celu wyeliminowania zdolności białka do dołączenia się do kompleksu protrombinazy, usuwając w ten sposób wszelkie działania antykoagulacyjne.

Andeksanet alfa jest swoistym środkiem odwracającym działanie inhibitorów FXa. Mechanizm jego działania obejmuje wiązanie i sekwestrację inhibitora FXa. Ponadto zaobserwowano, że andeksanet alfa wiąże się z inhibitorem szlaku czynnika tkankowego (TFPI) i go hamuje. Hamowanie aktywności TFPI może zwiększać wytwarzanie trombiny inicjowane przez czynnik tkankowy, wywołując efekt prokoagulacyjny.

Tris zasada

Tris chlorowodorek

L-argininy chlorowodorek

Sacharoza

Mannitol

Polisorbat 80

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Fiolka (nieotwarta)

5 lat w przypadku przechowywania w temperaturze 2°C-8°C.

Produkt leczniczy po rekonstytucji

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przygotowanego produktu w fiolce przez 16 godzin w temperaturze 2°C-8°C. W razie potrzeby roztwór po rekonstytucji można przechowywać po przeniesieniu do worka infuzyjnego przez dodatkowe osiem godzin w temperaturze pokojowej. Pod względem mikrobiologicznym produkt po rekonstytucji należy natychmiast użyć. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki przechowywania przed użyciem.

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.