Metamizol – Poradnik farmaceuty 

Metamizol to nieopioidowy lek przeciwbólowy.

Przez wiele lat metamizol zaliczany był do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), obecnie jest on klasyfikowany jako nieopioidowy lek przeciwbólowy inny niż niesteroidowe leki przeciwzapalne ze względu na jego słabe działanie przeciwzapalne.

Jak działa metamizol?

Metamizol działa silnie przeciwbólowo oraz przeciwgorączkowo. Wykazuje również słabe działanie rozkurczające mięśnie gładkie dróg moczowych, przewodu pokarmowego i naczyń krwionośnych. Za działanie metamizolu odpowiada w głównej mierze jego aktywny metabolit 4-N-metyloaminoantypiryna (MAA).

Mechanizm działania metamizolu jest złożony. Hamuje on obie izoformy cyklooksygenazy (COX-1 i COX-2), zmniejszając stężenia prostaglandyny E2 (PGE2), między innymi w mózgu, rdzeniu kręgowym i płynie mózgowo-rdzeniowym. Pomimo pewnego działania przeciwzapalnego nie jest on jednak zaliczany do grupy NLPZ, ze względu na dużo słabsze działanie przeciwzapalne. Ponadto metamizol zwiększa wytwarzanie endogennych peptydów opioidowych oraz wpływa na układ kannabinoidowy poprzez aktywację receptorów CB1 i CB2, co ma znaczenie w znoszeniu dolegliwości bólowych. Znaczące działanie rozkurczowe metamizolu wynika ze zdolności do hamowania wychwytu zwrotnego adenozyny^[1].

Kiedy i jak wprowadzono do obrotu metamizol?

Metamizol został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1920 roku w niemieckiej firmie Hoechst AG. Produkcja tego leku na masową skalę rozpoczęła się w 1922 roku. Do lat 70. XX w. był to lek powszechnie dostępny bez recepty. Odkrycie, że stosowanie metamizolu może wywołać agranulocytozę spowodowało, że został on na stałe wycofany z wielu krajów (m.in. USA, Australii, Japonii i Wielkiej Brytanii), a w innych pozostał jako lek wydawany na receptę^[2]. W Polsce metamizol dostępny jest od 1976 roku, obecnie zarówno jako lek na receptę w postaci kropli doustnych (Pyralgin) i leku do wstrzykiwań (Metamizole Kabi), jak i lek OTC w postaci tabletek (Pyralgina) oraz granulatu do sporządzenia roztworu (Pyralgina Ból i Gorączka).

Komu można polecić metamizol?

Metamizol możesz zarekomendować:

• pacjentom onkologicznym jako dodatkowy lek przeciwbólowy, w bólu przebijającym,
• pacjentom z wysoką gorączką, u których nie sprawdziły się leki pierwszego rzutu (paracetamol, ibuprofen), np. w przebiegu grypy,
• kobietom z silnym bólem menstruacyjnym jako uzupełnienie kuracji lekami rozkurczowymi,
• pacjentom z bólem trzewnym, np. w przebiegu kamicy nerkowej, kamicy pęcherzyka żółciowego,
• pacjentom z bólem pooperacyjnym,
• pacjentom z migrenowym bólem głowy,
• pacjentowi z silnym bólem, z chorobą wrzodową w wywiadzie, u którego paracetamol okazał się nieskuteczny.

Czy metamizol można polecić ciężarnej lub karmiącej?

W wybranych przypadkach dopuszczalne może być podanie metamizolu w pojedynczych dawkach w pierwszym i drugim trymestrze ciąży, gdy nie ma innej możliwości leczenia, ale o tym powinien zdecydować lekarz. Zasadniczo nie zalecaj stosowania metamizolu w pierwszym i drugim trymestrze ciąży. W trzecim trymestrze ciąży stanowczo odradzaj stosowanie metamizolu, ze względu na ryzyko zwężenia przewodu tętniczego oraz zaburzenia czynności nerek u dziecka.

W przypadku jednorazowego podania metamizolu matce karmiącej zaleć jej zbieranie i wylewanie pokarmu przez 48 godzin od podania produktu leczniczego zawierającego metamizol. Stanowczo odradź wielokrotne stosowanie metamizolu w okresie karmienia piersią. Zaleć paracetamol lub ibuprofen jako leczenie alternatywne^[3].

Od jakiego wieku można zarekomendować metamizol?

Metamizol w postaci granulatu oraz tabletek zalecaj dorosłym oraz młodzieży powyżej 15. r.ż.

Metamizol w postaci roztworu do wstrzykiwań, dostępny na receptę, może być stosowany u dzieci od 3. m.ż.

Jak dobrać postać i moc?

Dawkę metamizolu dobierz w zależności od stopnia nasilenia bólu lub gorączki i odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę. Podstawową zasadą jest zastosowanie metamizolu w jak najniższej skutecznej dawce przez jak najkrótszy czas.

Metamizol bez recepty dostępny jest zarówno w postaci tabletek jak i granulatu do sporządzenia roztworu. U pacjentów pediatrycznych istnieje możliwość zastosowania metamizolu w postaci kropli doustnych lub leku do wstrzykiwań, wydawanych na receptę. Za granicą dostępne są również czopki z metamizolem.

Metamizol w postaci granulatu zalecaj osobom mającym trudności z połykaniem lub pacjentom z gorączką, dla których podanie leku w postaci roztworu będzie stanowiło dodatkową porcję płynu do przyjęcia.

Jak dawkować metamizol?

Zalecaj następujący sposób dawkowania:

• u pacjentów dorosłych z szybko narastającą, bardzo wysoką gorączką (powyżej 39°C), zaleć na początku leczenia dawkę jednorazową metamizolu wielkości 1000 mg metamizolu. Jako dawkę podtrzymującą rekomenduj 500 mg metamizolu co 6 – 8 godzin,
• w przypadku silnego, migrenowego bólu głowy zaleć pacjentowi dawkę 1000 mg,
• pacjentom z bólem pooperacyjnym rekomenduj dawkę 500 mg i w zależności od odpowiedzi na leczenie ewentualną modyfikację dawki do 1000 mg co 6–8 h lub włączenie dodatkowego leku przeciwbólowego, np. z grupy NLPZ. W przeglądzie Cochrane z 2016 roku wykazano, że metamizol w dawce 500 mg był skuteczny w łagodzeniu bólu pooperacyjnego w porównaniu do placebo u około 70% pacjentów^[4],
• w kolce nerkowej lub żółciowej, zarekomenduj dawkę początkową 500 mg plus leki rozkurczowe, np. hioscynę (Buscopan) czy drotawerynę (NO-SPA Comfort) i w zależności od odpowiedzi na leczenie, ewentualną modyfikację dawki do 1000 mg co 6 – 8 godzin,
• pacjentkom z bólem menstruacyjnym, rekomenduj dawkę 500 mg w połączeniu z lekami spazmolitycznymi, np. hioscyną (Buscopan) czy drotaweryną (NO-SPA Comfort).

Tabletki zalecaj przyjmować bezpośrednio po lub w trakcie posiłku, popijając szklanką wody (Pyralgina), granulat zalecaj przyjmować bezpośrednio po lub w trakcie posiłku, po uprzednim rozpuszczeniu go w szklance wody (Pyralgina Ból i Gorączka).

Jak długo można stosować metamizol?

Maksymalna dawka jednorazowa metamizolu u dorosłych i młodzieży powyżej 15. r.ż. wynosi 1 g, a maksymalna dawka dobowa to 4 g metamizolu w postaci doustnej. Bez konsultacji z lekarzem metamizol w postaci tabletek lub granulatu można stosować 3 do 5 dni. Jeśli objawy nie ustąpią lub pomimo przyjęcia leku, objawy nasilają się należy skontaktować się z lekarzem celem ustalenia przyczyny i zmiany sposobu leczenia.

Długotrwałe przyjmowanie metamizolu może powodować agranulocytozę, która jest stanem zagrażającym życiu. Mimo że mechanizm powstania agranulocytozy jest związany z reakcją immunologiczną występującą u osób genetycznie predysponowanych, dane wskazują, że częstość jej występowania może wzrastać wraz z czasem trwania terapii metamizolem, dlatego w literaturze sugeruje się, by kuracja metamizolem nie trwała dłużej niż 7 dni^[1].

Po jakim czasie pacjent odczuje, że metamizol działa?

Po podaniu metamizolu w postaci doustnej pacjent odczuje efekt w ciągu 30 do 60 minut od podania leku.

Komu stanowczo odradzić stosowanie preparatów zawierających metamizol?

Stosowanie metamizolu odradź:

• pacjentom z rozpoznanym zespołem astmy analgetycznej lub znaną nietolerancją na leki przeciwbólowe objawiającą się pokrzywką czy obrzękiem naczynioworuchowym,
• pacjentom z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, np. po leczeniu cytostatykami,
• pacjentom ze zmianami w obrazie morfologicznym krwi (agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość),
• pacjentom stosującym leki z grupy pochodnych pirazolonu i pirazolidyny, np. propyfenazon (w: Cefalgin, Saridon),
• kobietom w trzecim trymestrze ciąży,
• pacjentowi stosującemu metotreksat, ponieważ nasila on toksyczne działanie metotreksatu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. W raportach EudraVigilance śmiertelne przypadki agranulocytozy po metamizolu dotyczyły głównie pacjentów stosujących jednocześnie metotreksat^[5].
• pacjentowi stosującemu: bupropion (Welbox, Wellbutrin XR), metadon (Methadone Hydrochloride Molteni), walproinianu (Depakine Chrono), cyklosporynę (Cyclaid, Equoral), takrolimus (Advagraf, Prograf) lub sertralinę (Asentra, Asertin, Sertagen), ponieważ metamizol indukuje enzymy CYP2B6 i CYP3A4, które biorą udział w metabolizmie wymienionych leków, a co za tym idzie obniża ich stężenie w ustroju, co może skutkować ograniczeniem ich skuteczności klinicznej.
• pacjentowi stosującemu chloropromazynę (Fenactil), ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotermii.

Jakie przewagi ma metamizol nad innymi lekami o tym samym wskazaniu?

Ze względu na swój złożony mechanizm działania, w tym działanie na układ opioidowy, metamizol jest skuteczniejszym lekiem przeciwbólowym niż paracetamol czy leki z grupy NLPZ, szczególnie w bólu trzewnym. Siła działania metamizolu jest zależna od dawki.

Metamizol może okazać się lepszym wyborem:

• od paracetamolu w przypadku znoszenia gorączki w przebiegu choroby nowotworowej. W porównaniu z paracetamolem metamizol okazał się być skuteczniejszy w tym wskazaniu^[6].
• od paracetamolu i ibuprofenu w znoszeniu gorączki u dzieci. W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją porównywano skuteczność przeciwgorączkową metamizolu, paracetamolu oraz ibuprofenu, po podaniu jednej dawki leku dzieciom w grupie wiekowej 6 miesięcy – 6 lat. W badaniu wykazano, że wszystkie trzy leki obniżają podwyższoną temperaturę ciała, jednak metamizol jest spośród nich najbardziej efektywny. Po pierwsze największy odsetek małych pacjentów uzyskał temperaturę poniżej 37,5 °C po zastosowaniu metamizolu (82%), w porównaniu z ibuprofenem (78%) i paracetamolem (68%). Ponadto metamizol dłużej utrzymywał obniżoną temperaturę ciała niż ibuprofen i paracetamol, co było wyraźnie zaznaczone po upływie 4 do 6 h od podania leków^[7].
• niż leki z grupy NLPZ, w znoszeniu bólu nowotworowego ze względu na korzystniejszy profil bezpieczeństwa przy dłuższym stosowaniu. W przeglądzie systematycznym z 2016 roku sugeruje się, że metamizol może być stosowany preferencyjnie w stosunku do NLPZ w tym wskazaniu, brakuje jednak badań potwierdzających to założenie. W tym samym przeglądzie systematycznym wykazano, że wysokie dawki metamizolu, 6 g na dobę w schemacie dawkowania 2 g co 8 h są porównywalne pod względem skuteczności z morfiną w postaci doustnej, stosowaną w dawce 60 mg na dobę, w schemacie 10 mg co 4h^[8].
• niż leki z grupy NLPZ u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie, ze względu na swoje słabe działanie hamujące COX, nie powodujące krwawień z przewodu pokarmowego. Ponadto w przeciwieństwie do leków z grupy NLPZ posiłek nie wpływa na biodostępność metamizolu^[9].
•  niż opioidowe leki przeciwbólowe, np. kodeina (w: Antidol), ponieważ nie powoduje on senności, zaburzeń koncentracji, zawrotów głowy czy zaparć.

W przeglądzie systematycznym z metaanalizą z 2022 roku wykazano, że metamizol w dawce 500 – 1000 mg jest równie skuteczny w łagodzeniu migrenowego bólu głowy co tryptany^[10]. Nie jest to jednak lek pierwszego wyboru w tym wskazaniu, ale może okazać się alternatywą na przykład dla ASA, u pacjentów z przeciwwskazaniem do jego stosowania.

Jakie działania niepożądane ma metamizol?

U pacjentów stosujących metamizol rzadko występują działania niepożądane. Zazwyczaj są to zmiany w obrębie błon śluzowych oraz zmiany skórne, takie jak: świąd, pieczenie, zaczerwienienie, pokrzywka czy obrzęk. Do poważnych, wymagających interwencji działań niepożądanych należą:

• agranulocytoza. Jest to poważne, ale bardzo rzadkie działanie niepożądane. W europejskiej bazie danych zgłoszeń o podejrzewanych działaniach niepożądanych (EudraVigilance) w latach 1985-2017 zaraportowanych zostało tylko 1448 przypadków agranulocytozy po metamizolu. To działanie niepożądane występowało średnio po upływie 7 do 13 dni od rozpoczęcia leczenia. Około 16% tych przypadków zakończyła się zgonem^[5]. W Polsce w latach 1997-2001 częstość występowania agranulocytozy wyliczona została na 0,2 przypadków na milion osobodni stosowania, w latach 2001 – 2003 nie odnotowano żadnego przypadku agranulocytozy, a w trakcie rocznej obserwacji w latach 2006 – 2007, polskie centra hematologiczne zgłosiły dwa przypadki agranulocytozy, którą powiązano z zastosowaniem metamizolu. Poinformuj pacjenta, że ryzyko wystąpienia agranulocytozy po metamizolu wzrasta przy długotrwałym leczeniu wysokimi dawkami. Przekaż mu, że: podwyższona temperatura ciała, której towarzyszy ból gardła, trudności z przełykaniem oraz owrzodzeniami jamy ustnej, gardła, nosa, narządów płciowych lub odbytu są objawami alarmowymi i przypadku ich wystąpienia zaleć natychmiastowe odstawienie leku i kontakt z lekarzem.
• polekowe uszkodzenie wątroby. W 2020 roku Europejska Agencja Leków – EMA (European Medicines Agency) wystosowała komunikat do pracowników służby zdrowia oraz osób odpowiedzialnych za dystrybucję metamizolu, w którym zwróciła uwagę na rzadkie, ale poważne w skutkach ryzyko wystąpienia uszkodzenia wątroby po metamizolu^[11]. Poinformuj pacjenta, że to działanie niepożądane może pojawić się od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia metamizolem. W przypadku podejrzenia wystąpienia polekowego uszkodzenia wątroby zaleć przerwanie leczenia metamizolem oraz kontakt z lekarzem w celu wykonania badań oceniających czynność wątroby.
• spadek ciśnienia tętniczego. Może wystąpić stosunkowo często, ze względu na działanie rozkurczające mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, ale dotyczy to głównie szybkiego wlewu dożylnego, dlatego wskazana jest kontrola ciśnienia tętniczego oraz powolne podawanie metamizolu w postaci pozajelitowej, najlepiej we wlewie kroplowym.

W jakie istotne interakcje z innymi lekami wchodzi metamizol?

Wydając pacjentowi metamizol, poinformuj go, że:

• metamizol nasila działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny (warfaryna, acenokumarol). W trakcie jednoczesnego stosowania tych leków zaleć pacjentowi obserwację, czy nie pojawiły się u niego intensywne krwawienia, siniaki lub smoliste stolce, świadczące o krwawieniach z przewodu pokarmowego. W razie wystąpienia takiego działania zaleć odstawienie metamizolu oraz zaleć konsultację z lekarzem.
• metamizol nasila działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych. Zaleć pacjentowi, aby w trakcie jednoczesnego stosowania metamizolu z lekami przeciwcukrzycowymi, głównie pochodnymi sulfonylomocznika (gliklazyd, glimepiryd – Gliclada, Amaryl, Diaprel MR), których stosowanie wiąże się z ryzykiem hipoglikemii, wykonywał u siebie pomiary cukru, aby uniknąć hipoglikemii. W przypadku wystąpienia: niepokoju, drżenia rąk, osłabienia lub zawrotów głowy zaleć natychmiastowe przyjęcie produktu zawierającego szybko uwalniający się cukier (np. sok owocowy, glukoza w płynie).
• pokarm nie wpływa na wchłanianie metamizolu, nie zmniejsza jego skuteczności ani nie opóźnia jego działania^[9],
• alkohol wpływa na farmakokinetykę metamizolu i odwrotnie, odradzaj więc jednoczesne stosowanie leku z alkoholem, jeśli pacjent o to zapyta.

Stosowanie bardzo wysokich dawek metamizolu może powodować zmianę zabarwienia moczu na czerwono, ze względu na obecność w moczu kwasu rubazonowego, będącego metabolitem metamizolu. Należy podkreślić, że nie jest to sytuacja zagrażająca zdrowiu lub życiu pacjenta, a metabolit ten jest nieszkodliwy.

Jakie produkty komplementarne można polecić pacjentom stosującym metamizol?

Wydając lek z metamizolem zaproponuj dodatkowo:

• drotawerynę (No-Spa Comfort) lub hioscynę (Scopolan)pacjentowi cierpiącemu na ból trzewny, wywołany skurczem mięśni gładkich.Dostępne są również leki złożone zawierającekombinację metamizolu z drotaweryną i kofeiną (Vemonis Femi) lub metamizolu z hioscyną (Scopolan Compositum),
• chłodzące okłady żelowe typu ciepło-zimno (Nexcare ColdHot Therapy Comfort) pacjentowi z wysoką gorączką, celem złagodzenia dyskomfortu związanego z podwyższoną temperaturą ciała,
• paracetamol, pacjentowi z silnym bólem lub wysoką gorączką. Oba te leki można stosować łącznie.

Czy metamizol jest bezpiecznym lekiem przeciwbólowym? – Wyjaśniamy!

Metamizol to skuteczny lek przeciwbólowy, ale jego bezpieczeństwo budzi kontrowersje. Dlaczego w niektórych krajach jest wycofany z obrotu, a w Polsce dostępny bez recepty? Sprawdź, co mówią dane i najnowsze rekomendacje.

Piśmiennictwo

1. Krzyżak-Jankowicz, M., Jankowicz, R. Metamizol i paracetamol — leki podobne, ale nie takie same. (2015). Medycyna Paliatywna w Praktyce, 9, 2, 59–65⬏⬏
2. Nikolova, I., Tencheva, J., Voinikov, J., Petkova, V., Benbasat, N., Danchev, N. (2012). Metamizole: A Review Profile of a Well-Known “Forgotten” Drug. Part I: Pharmaceutical and Nonclinical Profile. Biotechnology & Biotechnological Equipment, 26, 6, 3329-3337.⬏
3. e-lactancia.org. (2022). Metamizole Sodium. Aktualizacja: 09.08.2022 r. Pobrano z: https://www.e-lactancia.org/breastfeeding/metamizole-sodium/synonym/⬏
4. Hearn, L., Derry, S., Moore, R. A. (2016). Single dose dipyrone (metamizole) for acute postoperative pain in adults. The Cochrane database of systematic reviews, 4(4), CD011421. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011421.pub2⬏
5. Hoffmann, F., Bantel, C., Jobski, K. (2020). Agranulocytosis attributed to metamizole: An analysis of spontaneous reports in EudraVigilance 1985-2017. Basic & clinical pharmacology & toxicology, 126(2), 116–125.⬏⬏
6. Oborilová, A., Mayer, J., Pospísil, Z., Korístek, Z. (2002). Symptomatic intravenous antipyretic therapy: efficacy of metamizol, diclofenac, and propacetamol. Journal of pain and symptom management, 24(6), 608–615.⬏
7. Wong, A., Sibbald, A., Ferrero, F., Plager, M., Santolaya, M. E., Escobar, A. M., Campos, S., Barragán, S., De León González, M., Kesselring, G. L., Fever Pediatric Study Group (2001). Antipyretic effects of dipyrone versus ibuprofen versus acetaminophen in children: results of a multinational, randomized, modified double-blind study. Clinical pediatrics, 40(6), 313–324.⬏
8. Gaertner, J., Stamer, U. M., Remi, C., Voltz, R., Bausewein, C., Sabatowski, R., Wirz, S., Müller-Mundt, G., Simon, S. T., Pralong, A., Nauck, F., Follmann, M., Radbruch, L., Meißner, W. (2017). Metamizole/dipyrone for the relief of cancer pain: A systematic review and evidence-based recommendations for clinical practice. Palliative medicine, 31(1), 26–34.⬏
9. Moore, R. A., Derry, S., Wiffen, P. J., Straube, S. (2015). Effects of food on pharmacokinetics of immediate release oral formulations of aspirin, dipyrone, paracetamol and NSAIDs – a systematic review. British journal of clinical pharmacology, 80(3), 381–388.⬏⬏
10. Peres, M. F. P., Scala, W. A. R., Salazar, R. (2022). Comparison between metamizole and triptans for migraine treatment: a systematic review and network meta-analysis. Headache Medicine, 12(3), 182–230. https://doi.org/10.48208/HeadacheMed.2021.32⬏
11. European Medicines Agency (EMA). (2020). Metamizole: Risk of drug-induced liver injury. Pobrano z: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/metamizole-risk-drug-induced-liver-injury⬏