Metformina – Poradnik farmaceuty

Metformina (Glucophage, Metformax, Siofor, w: Xigduo, Symformin, Avamina, Formetic, Ranmet, w: Depepsit Met, w: Vimetso, w: Lonamo w:  Lonamo Duo, w: Metsigletic, w: Synjardy, w: Janumet, w: Zenofor, w: Ristfor, w: Maymetsi, Eprocliv, w: Jamesi, Etform, Anvildis, w: Anvildis Duo, w: Symetlip, w: Combodiab, w: Eucreas, Metformin, w: Juzimette, w: Ipinzan, Metcrean) jest lekiem z grupy biguanidów, który ma działanie przeciwhiperglikemiczne. Zmniejsza stężenie glukozy we krwi zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe. Lek ten nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie powoduje hipoglikemii. Metformina działa prawdopodobnie na kilka sposobów^[1]:

• zmniejsza wątrobową produkcję glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy,
• w mięśniach zwiększa wrażliwość receptorów na insulinę i poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie,
• opóźnia wchłanianie glukozy w jelitach,
• pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntezę glikogenu,
• zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośników błonowych glukozy (ang. glucose transporters – GLUTs).

Jakie zastosowanie ma metformina?

Metformina jest wskazana w leczeniu cukrzycy typu 2., czyli niezależnej od insuliny, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, kiedy ściśle przestrzegana dieta i aktywność fizyczna nie pozwalają uzyskać prawidłowego stężenia glukozy we krwi. Może być stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną.

Inne wskazanie to zapobieganie cukrzycy typu 2. u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym^[2].

Metformina jest też wskazana w leczeniu zespołu policystycznych jajników^[1].

Jeśli pacjent z cukrzycą typu 2. wymaga zwiększenia działania hipoglikemizującego przez podanie leku we wstrzyknięciach, np. analogu GLP-1, można go łączyć z metforminą. Jest to jednak zastosowanie metforminy poza wskazaniami, ale zgodne z rekomendacjami^[3].

Jakie efekty daje metformina?

Metformina zmniejsza stężenie glukozy we krwi. Zmniejsza też podwyższone podstawowe stężenie insuliny, a w leczeniu skojarzonym z insuliną zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę. Może też poprawić profil lipidowy u osób z hiperlipidemią. W dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów^[1].

Normalizacja stężenia glukozy we krwi i hemoglobiny glikowanej przynosi znaczne korzyści w postaci ograniczenia przewlekłych chorób mikronaczyniowych i ich powikłań. Chodzi o neuropatię, retinopatię i nefropatię. Powikłania mikronaczyniowe cukrzycy są główną przyczyną ślepoty i niewydolności nerek^[4].

Stosowanie metforminy wiąże się też z brakiem przyrostu masy ciała lub niewielką jej utratą^[5].

Prospektywne, randomizowane badanie z udziałem pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu tylko dietą, wykazało istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą oraz ryzyka zawału mięśnia sercowego, w porównaniu z grupą pacjentów leczonych tylko dietą^[6].

Po jakim czasie pacjent odczuje efekt i po czym pozna, że metformina działa?

Zmiany stężenia glukozy we krwi można zaobserwować już w ciągu 1-2 dni. Tyle zajmuje osiągnięcie stanu stacjonarnego metforminy. Spadek ryzyka powikłań cukrzycy to kwestia dni lub miesięcy. Wskaźnik hemoglobiny glikowanej (HbA1c) odzwierciedla średnie stężenia glukozy we krwi w okresie ok. 3 miesięcy. Jedyne co pacjent może odczuć, to brak występowania objawów nieleczonej cukrzycy, takich jak^[7]:

• nasilona diureza (wielomocz),
• wzmożone pragnienie,
• utrata masy ciała niewytłumaczona celowym odchudzaniem,
• osłabienie,
• wzmożona senność,
• zmiany ropne na skórze oraz stan zapalny narządów moczowo-płciowych.

Czym grozi odstawienie leczenia?

Skutki zaprzestania przyjmowania metforminy są zależne od wskazania w jakim jest stosowana.

W cukrzycy typu 2. metformina jest najważniejszym elementem terapii obok diety i aktywności fizycznej. Zaprzestanie stosowania kluczowego elementu terapii pozwalającego wyrównać glikemię powoduje znaczny wzrost ryzyka wystąpienia przewlekłych powikłań.

W stanie przedcukrzycowym, którego jedną z głównych przyczyn jest narastająca insulinooporność. Metformina jest rekomendowana jako sposób prewencji w stanie przedcukrzycowym w grupach szczególnie narażonych na rozwój cukrzycy typu 2.^[7]. Przerwanie stosowania powoduje utratę redukcji ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.^[8], a także utratę szansy na zmniejszenie przyrostu masy ciała. Insulinooporność jest też czynnikiem sprzyjającym rozwojowi chorób demencyjnych, w tym choroby Alzheimera. Zaburzone szlaki sygnałowe insuliny w neuronach wiążą się z produkcją amyloidu w centralnym układzie nerwowym^[9]. Brak leczenia insulinooporności może więc sprzyjać rozwojowi demencji.

W cukrzycy typu 1. ze współistniejącą insulinoopornością metformina pozwala na redukcję dobowej dawki insuliny, poprawia kontrolę metaboliczną, w tym masę ciała i profil lipidowy^[10]. Odstawienie metforminy spowoduje utratę kontroli na chorobą i zwiększenie wystąpienia ryzyka powikłań cukrzycy.

Jakie zalecenia dotyczące dawkowania trzeba przekazać?

Metforminę w monoterapii dawkuje się 2 lub 3 razy na dobę w trakcie lub po posiłkach. Zaczynając od dawki 500 mg lub 850 mg, po 10-15 dniach dawkę dostosowuje się na podstawie pomiaru stężenia glukozy we krwi. Maksymalna zalecana dawka to 3 × 1 g.

Podobnie wygląda dawkowanie przy terapii łączonej z insuliną. Zaczyna się od dawki 500 mg lub 850 mg 2 lub 3 razy dziennie. Na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi dostosowuje się natomiast dawkę insuliny.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować raz na dobę podczas wieczornego posiłku. Maksymalna dawka to 1 × 2 g.

Jak długo pacjent może stosować ten lek?

Metformina pomaga kontrolować występującą chorobę lub zapobiegać jej rozwojowi. Przy braku przeciwwskazań stosowanie metforminy jest zalecane od momentu rozpoznania cukrzycy typu 2. lub stanu przedcukrzycowego. Leczenie metforminą kontynuuje się na wszystkich etapach leczenia, aż do skojarzenia z insuliną włącznie^[7].

Kto nie powinien stosować metforminy?

Przeciwwskazaniem do stosowania metforminy jest też każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej, np. kwasica mleczanowa lub cukrzycowa kwasica ketonowa. Kwasica mleczanowa, o której napisano dalej, może wystąpić w przypadku kumulacji metforminy u pacjentów z pogorszeniem czynności nerek.

Kwasica ketonowa najczęściej występuje z powodu błędów w stosowaniu insuliny, zbyt późnym rozpoznaniu cukrzycy typu 1., nadużywania alkoholu, ostrych stanach zapalnych, np. zakażeniach bakteryjnych, wirusowych czy grzybiczych, a także w silnych urazach. Kwasica ketonowa objawia się suchą, zaczerwienioną skórą, odwodnieniem, głębokim, przyspieszonym oddechem z zapachem acetonu i przyspieszeniem tętna.

Jeśli podejrzewasz u pacjenta wystąpienie kwasicy metabolicznej, zaleć tymczasowe odstawienie metforminy i pilną konsultacje z lekarzem.

Pamiętaj, że u pacjentów przyjmujących inhibitory kontransportera sodowo-glukozowego 2 (flozyny – inhibitory SGLT2), które są łączone z metforminą nawet w jednej tabletce, może wystąpić kwasica ketonowa bez znacznego podwyższenia poziomu glukozy^[11].

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, przy GFR < 30 ml/min należy odradzić stosowanie metforminy, ze względu na ryzyko kumulacji metforminy i w efekcie kwasicy mleczanowej.

Jakie przewagi ma metformina nad innymi lekami?

Metformina ma skuteczność porównywalną do pochodnych sulfonylomocznika (glipizyd, glikwidon, gliklazyd, glimepiryd), nie powoduje jednak zwiększenia masy ciała w wyniku terapii. Co więcej, na podstawie przeglądu systematycznego badań z randomizacją ustalono, że metformina ma umiarkowany wpływ na redukcję masy ciała^[12]. Nie powoduje też hipoglikemii^[5]. Metformina zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie i zwiększa obwodową wrażliwość na insulinę, podczas gdy pochodne sulfonylomocznika zwiększają wydzielanie insuliny. Ze względu na unikalny profil działania nie rozważa się przewag metforminy nad innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Jest ona często stosowana łącznie. Są nawet dopuszczone do obrotu leki wieloskładnikowe zawierając metforminę łącznie z:

• inhibitorami kontransportera sodowo-glukozowego 2 (flozyny – inhibitory SGLT2),
• inhibitorami peptydazy dipeptydowej-4 (gliptyny – inhibitory DPP-4),
• pioglitazonem.

Jakie działania niepożądane ma metformina i jak je zminimalizować?

Działania niepożądane powodowane przez metforminę o przedłużonym uwalnianiu są podobne jak w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Na początku leczenia najczęstszymi działaniami niepożądanymi są:

• nudności,
• wymioty,
• biegunka,
• ból brzucha,
• utrata apetytu.

W większości przypadków działania te ustępują samoistnie. W celu zapobiegania ich wystąpieniu zaleca się stopniowe zwiększanie dawki. Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego występują u 5 do 50% pacjentów. Zaprzestanie terapii jest konieczne u nie więcej niż 6% pacjentów^[13].

Kwasica mleczanowa występuje bardzo rzadko, ale to ciężkie powikłanie metaboliczne. Występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego lub posocznicy. W przypadku odwodnienia, np. gdy pojawi się ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów, należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie:

• duszności kwasiczej,
• bólu brzucha,
• skurczów mięśni,
• astenii,
• hipotermii, po której następuje śpiączka.

W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej.

Metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale może ona wystąpić w przypadku stosowana w skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.

U 7–9% pacjentów przyjmujących metforminę w monoterapii i u około 6% przyjmujących ją łącznie z pochodnymi sulfonylomocznika, występuje obniżenie stężenia witaminy B12w surowicy. Ryzyko wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia lub u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. Niedobór witaminy B12 może powodować niedokrwistość lub neuropatie. Problem ustępuje wraz z odstawieniem metforminy lub z suplementacją witaminy B12.

W jakie interakcje z innymi lekami wchodzi metformina i co o nich powiedzieć pacjentowi?

Metformina jest lekiem bezpiecznym, ale inne leki mogą nasilać jej działanie. Realizując receptę na ten lek pamiętaj, że:

• leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek, takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ należy rozpoczynać ostrożnie,
• nie zaleca się jednoczesnego stosowania alkoholu. Jego nadużycie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby,
• przed badaniami z wykorzystaniem środków kontrastujących zawierających jod należy przerwać kurację metforminą. Wznowienie stosowania metforminy jest możliwe po 48 godzinach po badaniu, pod warunkiem stabilnej pracy nerek,
• przy stosowaniu produktów leczniczych o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej, np. glikokortykosteroidy podawane ogólnie i miejscowo oraz sympatykomimetyki, łącznie z metforminą konieczna może być częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby należy zmodyfikować dawkę metforminy w trakcie i po zakończeniu terapii.

Jakie środki ostrożności zalecić?

Dostępne dane dotyczące metforminy wskazują, że:

• jeśli jest to klinicznie konieczne, stosowanie metforminy można rozważyć w czasie ciąży i w fazie prekoncepcyjnej jako uzupełnienie leczenia insuliną lub alternatywę dla insuliny. Metformina przenika przez łożysko w stężeniach porównywalnych do stężeń u matki. Duża ilość danych dotyczących ponad 1000 kobiet w ciąży z badania opartego na metaanalizach, badaniach klinicznych i rejestrach nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych ani toksyczności dla płodu/noworodka po ekspozycji na metforminę^[1],
• metformina przenika do mleka matek karmiących. Nie obserwowano wystąpienia działań niepożądanych u noworodków lub dzieci karmionych piersią. Z uwagi na dostępność jedynie ograniczonych danych, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia metforminą.

Pacjenci powinni kontynuować dietę z regularnym przyjmowaniem węglowodanów podczas dnia. W przypadku nadwagi należy kontynuować dietę niskokaloryczną.

Jakie produkty komplementarne można polecić realizując receptę, na której jest Metformina?

Metformina może powodować obniżenie stężenia witaminy B12 w surowicy^[14]. Może się to przyczyniać do powstania niedokrwistości lub neuropatii. Warto rozważyć suplementację witaminy B12 u osób przyjmujących metforminę. Ponadto metformina może hamować wchłanianie witaminy B1^[15]. Poziom tej witaminy w osoczu może być u osób chorych na cukrzycę typu 2. obniżony nawet o 75% w porównaniu do osób zdrowych^[16]. Metformina może również zmniejszać stężenie kwasu foliowego w organizmie^[17]. Witamina ta bierze udział w redukcji insulinooporności. Jest to związane najprawdopodobniej ze zmniejszaniem poziomu homocysteiny^[18]. Zatem oprócz witaminy B12 u osób leczonych metforminą możesz polecić suplementację również witaminy B1 i kwasu foliowego, a także magnezu. Metformina jest jednym z leków obniżających stężenie magnezu w osoczu. Ponadto pierwiastek ten ma zwiększoną eliminacje z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2. lub insulinoopornością^[19].

Co tak naprawdę wiadomo o zanieczyszczeniu w lekach z metforminą i co mówić pacjentom? – Pytanie do redakcji

Co tak naprawdę wiadomo o zanieczyszczeniu leków z metforminą i co mają do tego szczury?

Piśmiennictwo

1. Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. (2022). ChPL METFORMAX 500. Rejestr Produktów Leczniczych.⬏⬏⬏⬏
2. Berlin-Chemie AG. (2010) ChPL SIOFOR500. Rejestr Produktów Leczniczych.⬏
3. Nuha A. ElSayed, Grazia Aleppo, Vanita R. Aroda, Raveendhara R. Bannuru, Florence M. Brown, Dennis Bruemmer, Billy S. Collins, Marisa E. Hilliard, Diana Isaacs, Eric L. Johnson, Scott Kahan, Kamlesh Khunti, Jose Leon, Sarah K. Lyons, Mary Lou Perry, Priya Prahalad, Richard E. Pratley, Jane Jeffrie Seley, Robert C. Stanton, Robert A. Gabbay; on behalf of the American Diabetes Association, 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes — 2023. Diabetes Care, 2023; 46 (1) (Supplement_1): S140–S157. https://diabetesjournals.org/care/article-pdf/46/Supplement_1/S140/693669/dc23s009.pdf⬏
4. Stratton, I. M., Adler, A. I., Neil, H. A., Matthews, D. R., Manley, S. E., Cull, C. A., Hadden, D., Turner, R. C., & Holman, R. R. (2000). Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ (Clinical research ed.), 321(7258), 405–412. https://doi.org/10.1136/bmj.321.7258.405⬏
5. Dunn, C. J., & Peters, D. H. (1995). Metformin. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Drugs, 49(5), 721–749. https://doi.org/10.2165/00003495-199549050-00007⬏⬏
6. Merck Sante s.a.s. (2022). ChPL GLUCOPHAGE 1000 mg. Rejestr Produktów Leczniczych.⬏
7. PTD (Polskie Towarzystwo Diabetologiczne) Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u osób z cukrzycą 2023. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Curr. Top Diabetes, 2023; 3: 1–140⬏⬏⬏
8. Tuomilehto, J., Lindström, J., Eriksson, J. G., Valle, T. T., Hämäläinen, H., Ilanne-Parikka, P., Keinänen-Kiukaanniemi, S., Laakso, M., Louheranta, A., Rastas, M., Salminen, V., Uusitupa, M., & Finnish Diabetes Prevention Study Group (2001). Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. The New England journal of medicine, 344(18), 1343–1350. https://doi.org/10.1056/NEJM200105033441801⬏
9. Hammerstad, S. S., Grock, S. F., Lee, H. J., Hasham, A., Sundaram, N., & Tomer, Y. (2015). Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association. Frontiers in endocrinology, 6, 134. https://doi.org/10.3389/fendo.2015.00134⬏
10. Lund, S. S., Tarnow, L., Astrup, A. S., Hovind, P., Jacobsen, P. K., Alibegovic, A. C., Parving, I., Pietraszek, L., Frandsen, M., Rossing, P., Parving, H. H., & Vaag, A. A. (2008). Effect of adjunct metformin treatment in patients with type-1 diabetes and persistent inadequate glycaemic control. A randomized study. PloS one, 3(10), e3363. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003363⬏
11. EMA. (2016). EMA potwierdza zalecenia mające na celu ograniczenie ryzyka kwasicy ketonowej związane ze stosowaniem inhibitorów SGLT2 w leczeniu cukrzycy. https://www.ema.europa.eu/pl/documents/referral/sglt2-inhibitors-article-20-procedure-ema-confirms-recommendations-minimise-ketoacidosis-risk-sglt2-inhibitors-diabetes_pl.pdf⬏
12. Masarwa, R., Brunetti, V. C., Aloe, S., Henderson, M., Platt, R. W., & Filion, K. B. (2021). Efficacy and Safety of Metformin for Obesity: A Systematic Review. Pediatrics, 147(3), e20201610. https://doi.org/10.1542/peds.2020-1610⬏
13. Bailey C. J. (1992). Biguanides and NIDDM. Diabetes care, 15(6), 755–772. https://doi.org/10.2337/diacare.15.6.755⬏
14. Ting RZ, Szeto CC, Chan MH, Ma KK, Chow KM. Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med. 2006;166(18):1975-1979. doi:10.1001/archinte.166.18.1975⬏
15. Liang X, Chien HC, Yee SW, et al. Metformin Is a Substrate and Inhibitor of the Human Thiamine Transporter, THTR-2 (SLC19A3). Mol Pharm. 2015;12(12):4301-4310. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00501⬏
16. Nix WA, Zirwes R, Bangert V, et al. Vitamin B status in patients with type 2 diabetes mellitus with and without incipient nephropathy. Diabetes Res Clin Pract. 2015;107(1):157-165. doi:10.1016/j.diabres.2014.09.058 3. Nix WA, Zirwes R, Bangert V, et al.⬏
17. Wulffelé MG, Kooy A, Lehert P, et al. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med. 2003;254(5):455-463. doi:10.1046/j.1365-2796.2003.01213.x⬏
18. Lind MV, Lauritzen L, Kristensen M, Ross AB, Eriksen JN. Effect of folate supplementation on insulin sensitivity and type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2019;109(1):29-42. doi:10.1093/ajcn/nqy234⬏
19. Kurstjens, S., de Baaij, J. H., Bouras, H., Bindels, R. J., Tack, C. J., & Hoenderop, J. G. (2017). Determinants of hypomagnesemia in patients with type 2 diabetes mellitus. European journal of endocrinology, 176(1), 11–19. https://doi.org/10.1530/EJE-16-0517⬏