Cefadroksyl

Antybiotyk beta-laktamowy z grupy cefalosporyn I generacji, przeznaczony do podawania doustnego. Wydawany wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w kilku postaciach o różnej mocy (kapsułki dla dorosłych i młodzieży oraz zawiesina i granulat dla dzieci). Stosowany w zakażeniach bakteryjnych wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje, przede wszystkim w zakażeniach gardła i migdałków, dróg moczowych oraz skóry i tkanek miękkich. Ze względu na pokrewieństwo chemiczne z penicylinami wymaga ostrożności u osób uczulonych na antybiotyki beta-laktamowe.

Działanie cefadroksylu

Cefadroksyl jest doustną cefalosporyną pierwszej generacji, czyli antybiotykiem beta-laktamowym spokrewnionym z penicylinami. Działa bakteriobójczo, niszcząc namnażające się bakterie przez zaburzenie budowy ich ściany komórkowej. Cefalosporyny I generacji obejmują swoim działaniem głównie bakterie Gram-dodatnie (paciorkowce i gronkowce metycylinowrażliwe) oraz część bakterii Gram-ujemnych wywołujących zakażenia dróg moczowych.

Substancja czynna jest we wszystkich preparatach ta sama, a różnią się one jedynie mocą i postacią przystosowaną do wieku pacjenta. Cefadroksyl jest wydalany niemal w całości przez nerki, dlatego u osób z niewydolnością nerek dawkę trzeba zmniejszać, aby lek nie kumulował się w organizmie.

Farmakologia

Cefadroksyl hamuje syntezę ściany komórkowej aktywnie dzielących się bakterii przez wiązanie się z jednym lub kilkoma białkami wiążącymi penicyliny. Prowadzi to do powstania wadliwej, niestabilnej osmotycznie ściany komórkowej i lizy komórki bakteryjnej. W badaniach in vitro cefalosporyny działają bakteriobójczo właśnie poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii¹.

Cefadroksyl działa bakteriobójczo na paciorkowce beta-hemolizujące (w tym Streptococcus pyogenes z grupy A), Streptococcus pneumoniae, gronkowce koagulazo-dodatnie i koagulazo-ujemne (także szczepy wytwarzające penicylinazę, przy czym szczepy oporne na metycylinę są niewrażliwe), Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp. oraz Moraxella catarrhalis. Oporne na cefadroksyl są enterokoki (Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium), a lek nie działa na Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp. ani Acinetobacter¹. Cefadroksyl jest inaktywowany przez beta-laktamazy zdolne do skutecznej hydrolizy cefalosporyn, w tym wiele beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum oraz cefalosporynazy chromosomalne typu AmpC².

Farmakokinetyka

Cefadroksyl szybko i niemal całkowicie wchłania się po podaniu doustnym, a jego biodostępność nie zależy od posiłku, dlatego lek można przyjmować niezależnie od jedzenia². Po podaniu pojedynczych dawek 500 mg i 1 g średnie maksymalne stężenie w surowicy (C_max) wynosi odpowiednio około 16 i 28 µg/ml¹, a maksymalne stężenie (C_max) jest osiągane w ciągu czasu (t_max) 1 do 1,3 godziny. Wiązanie z białkami osocza wynosi 18–20%. Cefalosporyny nie przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego, dlatego cefadroksylu nie należy stosować w leczeniu zapalenia opon mózgowych².

Cefadroksyl nie jest metabolizowany². Okres półtrwania (t_½) wynosi około 2 godzin (od około 1,4 do 2,6 godziny), co jest wartością większą niż w przypadku porównywalnych cefalosporyn doustnych i pozwala wydłużyć odstępy między dawkami. Ponad 90% substancji jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin, a lek można usunąć z organizmu podczas hemodializy². Stężenie leku w moczu po dawce 1 g utrzymuje się powyżej wartości hamującej wrażliwe drobnoustroje przez 20–22 godziny¹.

Wskazania leków z cefadroksylem

Wszystkie preparaty cefadroksylu wydawane są na receptę i stosowane doustnie w zakażeniach wywołanych przez wrażliwe szczepy bakteryjne. Zakres zarejestrowanych wskazań różni się jednak między preparatami.

Preparaty Duracef mają szeroki zakres wskazań i obejmują zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych (w szczególności zapalenie gardła i migdałków podniebiennych wywołane przez paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A), zakażenia układu moczowego wywołane przez Escherichia coli, Proteus mirabilis i Klebsiella spp., zakażenia skóry i tkanek miękkich powodowane przez gronkowce lub paciorkowce, a także zapalenie szpiku i bakteryjne zapalenie stawów¹.

Preparaty Valdocef mają węższe wskazania i są zarejestrowane w leczeniu paciorkowcowego zapalenia gardła i migdałków, niepowikłanych zakażeń dróg moczowych oraz niepowikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich, gdy wskazane jest leczenie doustne².

Penicylina pozostaje lekiem pierwszego wyboru w zakażeniach wywołanych przez Streptococcus pyogenes oraz w zapobieganiu gorączce reumatycznej, ponieważ dane dotyczące stosowania cefadroksylu w tej profilaktyce nie są wystarczające².

Dawkowanie cefadroksylu

Cefadroksyl podaje się doustnie raz lub dwa razy na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie zakażeń wywołanych przez paciorkowce beta-hemolizujące powinno trwać co najmniej 10 dni. Postacie o dużej mocy (kapsułki, tabletki 1 g) są przeznaczone dla dorosłych i dzieci powyżej 12 lat o masie ciała ponad 40 kg, a zawiesina i granulat umożliwiają dawkowanie u dzieci w przeliczeniu na masę ciała.

Grupa i wskazanie	Dawka jednorazowa lub dobowa	Uwagi
Dorośli i dzieci powyżej 12 lat (ponad 40 kg), zapalenie gardła i migdałków lub zakażenia skóry i tkanek miękkich	1 g na dobę (raz na dobę lub w 2 dawkach co 12 godzin)	leczenie paciorkowcowe co najmniej 10 dni1
Dorośli i dzieci powyżej 12 lat, niepowikłane zakażenia dolnych dróg moczowych	1 do 2 g na dobę	raz na dobę lub w 2 dawkach1
Dorośli i dzieci powyżej 12 lat, pozostałe zakażenia dróg moczowych oraz zakażenia dróg oddechowych o cięższym przebiegu	2 g na dobę w 2 dawkach co 12 godzin	zapalenie szpiku i bakteryjne zapalenie stawów 2 g na dobę1
Dorośli i młodzież powyżej 40 kg (Valdocef)	zapalenie gardła i migdałków 1 g raz na dobę, zakażenia dróg moczowych oraz skóry i tkanek miękkich 1 g dwa razy na dobę	leczenie paciorkowcowe co najmniej 10 dni2
Dzieci (zawiesina, granulat)	25 do 50 mg/kg masy ciała na dobę w 2 dawkach co 12 godzin (30 mg/kg raz na dobę w zapaleniu gardła i migdałków)	dawkę dobiera się do masy ciała3,4

Kapsułki 500 mg i tabletki 1 g nie są przeznaczone dla najmłodszych dzieci – dla nich dostępne są postacie płynne (proszek lub granulat do sporządzania zawiesiny doustnej)².

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny, aby zapobiec kumulacji leku. Zwykle podaje się dawkę początkową 1 g, a następnie dawki podtrzymujące 500 mg (do 1 g), przy czym odstęp między dawkami wydłuża się: przy klirensie kreatyniny 50–25 ml/min do 12 godzin, przy 25–10 ml/min do 24 godzin, a przy 10–0 ml/min do 36 godzin¹. Hemodializa usuwa około 63% dawki 1 g w ciągu 6–8 godzin, dlatego pacjentom dializowanym podaje się dodatkową dawkę po zakończeniu zabiegu². Nie jest natomiast konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby².

Istotne przeciwwskazania do stosowania cefadroksylu

Ciężkie reakcje na penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe w wywiadzie

Preparaty Valdocef są przeciwwskazane u osób, u których w przeszłości wystąpiły ciężkie reakcje na penicyliny lub jakiekolwiek leki beta-laktamowe. Wynika to z ryzyka nadwrażliwości krzyżowej między antybiotykami beta-laktamowymi, obejmującej pokrewne penicyliny i cefalosporyny². W charakterystykach preparatów Duracef przebyta ciężka reakcja na penicyliny nie jest wymieniona jako bezwzględne przeciwwskazanie, lecz jako sytuacja wymagająca szczególnej ostrożności (patrz Środki ostrożności)¹.

Nadwrażliwość na cefalosporyny

Cefadroksyl jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na jakąkolwiek inną cefalosporynę. Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, jest to przeciwwskazanie o istotnym znaczeniu klinicznym^2,1.

Środki ostrożności przy wydawaniu cefadroksylu

Nadwrażliwość krzyżowa z penicylinami

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy pacjent nie wykazywał w przeszłości nadwrażliwości na cefadroksyl, inne cefalosporyny, penicyliny lub inne leki. U osób uczulonych na penicyliny cefadroksyl trzeba stosować ostrożnie, ponieważ osoba nadwrażliwa na jeden antybiotyk beta-laktamowy może być uczulona również na inne antybiotyki z tej grupy. Reakcje krzyżowe mogą dotyczyć do 10% pacjentów, u których kiedykolwiek wystąpiła nadwrażliwość na penicylinę, a w razie stwierdzenia reakcji alergicznej leczenie należy przerwać i w razie ciężkich objawów zastosować adrenalinę, kortykosteroidy i leki przeciwhistaminowe¹. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z ciężkimi alergiami lub astmą w wywiadzie².

Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile

W związku ze stosowaniem niemal wszystkich antybiotyków, w tym cefadroksylu, zgłaszano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridioides difficile, o przebiegu od łagodnej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego zgonem. Należy ją brać pod uwagę u każdego pacjenta, u którego biegunka wystąpiła w trakcie lub po antybiotykoterapii, nawet po upływie ponad dwóch miesięcy od podania leku, a w razie podejrzenia rozpoznania może być konieczne przerwanie leczenia i wdrożenie postępowania przeciw Clostridioides difficile⁵. Nie należy wówczas podawać leków hamujących perystaltykę jelit².

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy zachować ostrożność i dostosować dawkę do stopnia niewydolności, a pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem takich zaburzeń trzeba przed leczeniem i w jego trakcie starannie obserwować oraz wykonywać odpowiednie badania laboratoryjne¹.

Zaburzenia układu pokarmowego w wywiadzie

Cefadroksyl należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy przebyli choroby układu pokarmowego, zwłaszcza zapalenie okrężnicy¹.

Nadmierny rozwój drobnoustrojów niewrażliwych i przedłużone stosowanie

Przedłużone stosowanie cefadroksylu może prowadzić do rozwoju opornej flory bakteryjnej oraz do namnażania się drożdżaków Candida i innych drobnoustrojów niewrażliwych, co może wymagać przerwania leczenia. Podczas długotrwałego stosowania zaleca się regularną kontrolę morfologii krwi oraz badania czynności wątroby i nerek².

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podczas leczenia cefadroksylem mogą przemijająco wystąpić fałszywie dodatnie wyniki testu Coombsa, także u noworodków matek leczonych cefalosporynami przed porodem. Możliwe są również fałszywie dodatnie wyniki testów na obecność glukozy w moczu metodą redukcji miedzi (odczynnik Benedicta, roztwór Fehlinga, Clinitest), dlatego zaleca się metodę z oksydazą glukozową².

Substancje pomocnicze

Kapsułki Duracef zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹. Postacie w zawiesinie doustnej zawierają sacharozę, którą należy uwzględnić u pacjentów z cukrzycą i której nie powinny przyjmować osoby z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Preparaty różnią się oceną wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów. Zgodnie z charakterystyką preparatów Duracef lek nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹. Charakterystyka preparatów Valdocef wskazuje natomiast, że cefadroksyl może powodować ból głowy, zawroty głowy, nerwowość, senność i zmęczenie, a tym samym może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn².

Interakcje cefadroksylu

Probenecyd + cefadroksyl

Probenecyd zmniejsza wydalanie cefadroksylu przez nerki, dlatego jednoczesne stosowanie może powodować zwiększenie i dłuższe utrzymywanie się stężenia cefadroksylu w surowicy i żółci¹.

Antybiotyki bakteriostatyczne + cefadroksyl

Cefadroksylu nie należy kojarzyć z antybiotykami o działaniu bakteriostatycznym (tetracykliną, erytromycyną, sulfonamidami, chloramfenikolem) ze względu na możliwe działanie antagonistyczne².

Aminoglikozydy, polimyksyna B, kolistyna i pętlowe leki moczopędne + cefadroksyl

Należy unikać kojarzenia cefadroksylu z antybiotykami aminoglikozydowymi, polimyksyną B, kolistyną lub dużymi dawkami diuretyków pętlowych, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków nasila działanie nefrotoksyczne².

Leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe + cefadroksyl

Podczas długotrwałego stosowania leków przeciwkrzepliwych lub hamujących agregację płytek konieczne jest częste sprawdzanie parametrów krzepnięcia, aby uniknąć powikłań krwotocznych².

Cholestyramina + cefadroksyl

Cefadroksyl wiąże się z cholestyraminą, co może prowadzić do zmniejszenia jego biodostępności².

Działania niepożądane cefadroksylu

Profil działań niepożądanych cefadroksylu jest zbliżony do obserwowanego po innych cefalosporynach. Reakcje niepożądane występują u około 6–7% leczonych pacjentów². Charakterystyki preparatów Duracef i Valdocef przypisują niektórym działaniom różne częstości, co zaznaczono poniżej.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka, niestrawność, nudności i wymioty występują często ()¹. Charakterystyka Valdocef wymienia w tej grupie często () także ból brzucha i zapalenie języka². Podanie leku podczas posiłku zmniejsza nudności, nie osłabiając wchłaniania³.

⚠ Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy

Podczas leczenia antybiotykiem lub po jego zakończeniu może wystąpić rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu. W charakterystyce preparatów Duracef przypisano mu nieznaną częstość ()⁵, natomiast w charakterystyce Valdocef występuje ono bardzo rzadko ()².

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Do reakcji alergicznych należą gorączka, świąd, wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy, a także cięższe reakcje w postaci choroby posurowiczej i anafilaksji. W charakterystyce preparatów Duracef reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, reakcje nadwrażliwości i choroba posurowicza mają nieznaną częstość ()¹. Charakterystyka Valdocef przypisuje reakcjom podobnym do choroby posurowiczej częstość rzadką (), a natychmiastowym reakcjom alergicznym typu wstrząsu anafilaktycznego częstość bardzo rzadką ()².

Zaburzenia skóry

Świąd, wysypka i pokrzywka występują według charakterystyki preparatów Duracef rzadko ()¹, natomiast charakterystyka Valdocef podaje dla świądu, wysypki, wyprysków alergicznych i pokrzywki częstość częstą (), a dla obrzęku naczynioruchowego częstość rzadką ()².

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy i toksyczno-rozpływna martwica naskórka są w charakterystyce preparatów Duracef działaniami o nieznanej częstości ()¹. Charakterystyka Valdocef wymienia zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy jako działania bardzo rzadkie ()².

⚠ Zaburzenia krwi

Agranulocytoza, neutropenia i trombocytopenia mają w charakterystyce preparatów Duracef nieznaną częstość ()¹. Charakterystyka Valdocef przypisuje eozynofilii, trombocytopenii, leukopenii, neutropenii i agranulocytozie częstość rzadką () (przypadki podczas przedłużonego stosowania, ustępujące po odstawieniu leku), a niedokrwistości hemolitycznej pochodzenia immunologicznego częstość bardzo rzadką ()².

⚠ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niewydolność wątroby, cholestaza i zaburzenia czynności wątroby są w charakterystyce preparatów Duracef działaniami o nieznanej częstości ()¹. Charakterystyka Valdocef podaje dla cholestazy, idiosynkratycznej niewydolności wątroby oraz niewielkiego podwyższenia aktywności aminotransferaz i fosfatazy zasadowej częstość rzadką ()².

Śródmiąższowe zapalenie nerek

Śródmiąższowe zapalenie nerek wymienia jedynie charakterystyka preparatów Valdocef, przypisując mu częstość rzadką ()².

Grzybicze zakażenia narządów płciowych

Zakażenie pochwy występuje według charakterystyki preparatów Duracef rzadko (), a kandydoza narządów płciowych ma nieznaną częstość ()¹. Charakterystyka Valdocef przypisuje grzybicom pochwy i pleśniawkom częstość niezbyt częstą ()².

Bóle stawów

Bóle stawów mają w charakterystyce preparatów Duracef nieznaną częstość ()¹, a w charakterystyce Valdocef występują rzadko ()².

Ból i zawroty głowy, senność

Charakterystyka preparatów Valdocef wymienia ból głowy, senność, zawroty głowy i nerwowość jako działania bardzo rzadkie ()².

Gorączka i zmęczenie

Gorączka występuje według charakterystyki preparatów Duracef często ()¹. Charakterystyka Valdocef przypisuje gorączce polekowej częstość rzadką (), a uczuciu zmęczenia częstość bardzo rzadką ()².

Dodatnie wyniki testu Coombsa

Dodatnie wyniki bezpośredniego i pośredniego testu Coombsa wymienia charakterystyka preparatów Valdocef jako działanie bardzo rzadkie ()².

Zwiększenie aktywności aminotransferaz

Zwiększenie aktywności aminotransferaz ma w charakterystyce preparatów Duracef nieznaną częstość ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a cefadroksyl

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania na zwierzętach i doświadczenie kliniczne nie wykazały teratogennego działania cefadroksylu, jednak nie ustalono bezpieczeństwa jego stosowania w okresie ciąży, ponieważ brak jest odpowiednio udokumentowanych i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych². Z tego powodu cefadroksyl może być stosowany w ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności¹.

Karmienie piersią a cefadroksyl

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych cefadroksyl przenika do mleka kobiecego, występując w nim w małych stężeniach, dlatego jego podawanie matkom karmiącym wymaga ostrożności¹. U karmionego niemowlęcia możliwe jest uczulenie, biegunka lub kolonizacja błony śluzowej grzybami, w związku z czym stosowanie cefadroksylu w okresie karmienia piersią należy zdecydowanie ograniczać².

Produkty handlowe z cefadroksylem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Duracef	kapsułki 500 mg	Rp
Duracef	proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 250 mg/5 ml	Rp
Duracef	proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 500 mg/5 ml	Rp
Duracef	tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 1 g	Rp
Valdocef	granulat do sporządzania zawiesiny doustnej 250 mg/5 ml	Rp
Valdocef	kapsułki twarde 500 mg	Rp