Cefuroksym

Antybiotyk beta-laktamowy z grupy cefalosporyn drugiej generacji, o działaniu bakteriobójczym. Wydawany wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w kilku postaciach o różnym przeznaczeniu. Postać doustna (tabletki powlekane i zawiesina) zawiera aksetyl cefuroksymu, czyli prolek uwalniający cefuroksym po wchłonięciu. Postać pozajelitowa (proszek do sporządzania roztworu lub zawiesiny do wstrzykiwań i infuzji) zawiera sól sodową cefuroksymu i jest podawana dożylnie lub domięśniowo. Odrębny preparat do wstrzyknięcia śródgałkowego stosuje się w zapobieganiu zakażeniu wnętrza gałki ocznej po operacji zaćmy.

Działanie cefuroksymu

Cefuroksym jest cefalosporyną drugiej generacji o szerszym niż cefalosporyny pierwszej generacji zakresie działania wobec bakterii Gram-ujemnych. Działa bakteriobójczo, niszcząc bakterie wrażliwe na etapie budowy ich ściany komórkowej. Jest oporny na działanie wielu bakteryjnych beta-laktamaz, dzięki czemu zachowuje aktywność wobec części szczepów opornych na starsze antybiotyki.

Postać doustna to aksetyl cefuroksymu, nieczynny prolek, który po wchłonięciu z przewodu pokarmowego jest szybko hydrolizowany przez esterazy do czynnego cefuroksymu. Postać do wstrzykiwań zawiera sól sodową cefuroksymu, gotową do działania po podaniu pozajelitowym. Substancja czynna jest w obu przypadkach ta sama, różni się jedynie droga podania i stopień wchłaniania.

Farmakologia

Cefuroksym hamuje syntezę bakteryjnej ściany komórkowej w następstwie połączenia się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP). Prowadzi to do przerwania biosyntezy peptydoglikanu, lizy komórki bakteryjnej i jej obumarcia¹. W postaci doustnej aksetyl cefuroksymu jest najpierw hydrolizowany przez esterazy do aktywnego antybiotyku².

Oporność bakterii na cefuroksym może wynikać z hydrolizy przez beta-laktamazy, w tym beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) i enzymy AmpC, ze zmniejszonego powinowactwa białek wiążących penicyliny, z nieprzepuszczalności błony zewnętrznej u bakterii Gram-ujemnych oraz z działania pomp aktywnie usuwających lek z komórki. Bakterie oporne na inne cefalosporyny do wstrzykiwań są zwykle oporne również na cefuroksym³.

Do drobnoustrojów zwykle wrażliwych należą Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis oraz krętek Borrelia burgdorferi, odpowiedzialny za boreliozę. Naturalnie oporne są między innymi Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa i Clostridioides difficile. Wszystkie szczepy S. aureus oporne na metycylinę są oporne na cefuroksym¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym aksetyl cefuroksymu wchłania się z przewodu pokarmowego i jest szybko hydrolizowany w błonie śluzowej jelita i we krwi, uwalniając wolny cefuroksym. Optymalne wchłanianie zachodzi po podaniu leku wkrótce po posiłku. Po podaniu tabletek stężenie maksymalne (C_max) w surowicy wynosi 4,4 μg/ml po dawce 250 mg i występuje po około 2,4 godziny, jeśli lek przyjęto z pokarmem¹. Szybkość wchłaniania z zawiesiny jest mniejsza niż z tabletek, co daje niższe i późniejsze stężenie maksymalne oraz mniejszą biodostępność (o 4 do 17%). Zawiesina i tabletki nie są biorównoważne i nie można ich zastępować przez proste przeliczenie miligramów².

Po podaniu domięśniowym cefuroksym osiąga stężenie maksymalne (C_max) od 27 do 35 μg/ml po dawce 750 mg, występujące w ciągu 30 do 60 minut. Po podaniu dożylnym w dawce 1500 mg stężenie w surowicy po 15 minutach wynosi około 100 μg/ml³.

Wiązanie z białkami osocza określono na 33 do 50% w zależności od metody. Po doustnej dawce 500 mg pozorna objętość dystrybucji wynosi około 50 l. Cefuroksym osiąga stężenia lecznicze w migdałkach, tkance zatok przynosowych, błonie śluzowej oskrzeli, kości, płynie opłucnowym i stawowym, żółci oraz plwocinie, a przez barierę krew-mózg przenika w przypadku zapalenia opon¹.

Cefuroksym nie jest metabolizowany. Okres półtrwania (t_½) w surowicy wynosi od 1 do 1,5 godziny po podaniu doustnym oraz około 70 minut po podaniu domięśniowym lub dożylnym. Wydalanie odbywa się przez nerki, w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania cewkowego, a po podaniu pozajelitowym w ciągu 24 godzin z moczem odzyskuje się w postaci niezmienionej 85 do 90% dawki. Klirens nerkowy zawiera się w przedziale od 114 do 170 ml/min/1,73 m². U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek eliminacja jest wolniejsza, a okres półtrwania się wydłuża, dlatego wymagają oni zmniejszenia dawki³.

Wskazania leków z cefuroksymem

Wszystkie preparaty cefuroksymu wydawane są na receptę, a zakres wskazań zależy od postaci i drogi podania.

Postacie doustne (tabletki powlekane i zawiesina) stosuje się u dorosłych i dzieci w wieku od 3 miesięcy w leczeniu ostrego paciorkowcowego zapalenia gardła i migdałków, bakteryjnego zapalenia zatok przynosowych, ostrego zapalenia ucha środkowego, zaostrzenia przewlekłego zapalenia oskrzeli, zapalenia pęcherza moczowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek, niepowikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich oraz wczesnej postaci choroby z Lyme (boreliozy)^1,2.

Postać do wstrzykiwań, podawana dożylnie lub domięśniowo, obejmuje szerszy i cięższy zakres zakażeń u dorosłych i dzieci, w tym u noworodków. Wskazania to pozaszpitalne zapalenie płuc, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, powikłane zakażenia dróg moczowych łącznie z odmiedniczkowym zapaleniem nerek, zakażenia tkanek miękkich (zapalenie skóry i tkanki podskórnej, róża, zakażenia ran), zakażenia w obrębie jamy brzusznej oraz zapobieganie zakażeniom po operacjach w obrębie przewodu pokarmowego, ortopedycznych, układu sercowo-naczyniowego i ginekologicznych³.

Osobny preparat do wstrzyknięcia do przedniej komory oka stosuje chirurg okulista wyłącznie w zapobieganiu pooperacyjnemu zapaleniu wnętrza gałki ocznej po operacji usunięcia zaćmy⁴.

Dawkowanie cefuroksymu

Schemat dawkowania jest odrębny dla każdej postaci. Tabletki i zawiesinę przyjmuje się po posiłku, aby zapewnić optymalne wchłanianie, postać do wstrzykiwań podaje się pozajelitowo, a preparat okulistyczny wyłącznie śródgałkowo w warunkach zabiegu.

Postać i grupa	Dawka jednorazowa	Uwagi
Tabletki lub zawiesina, dorośli i dzieci ≥40 kg, zakażenia gardła, migdałków i zatok, zakażenie pęcherza, skóry i tkanek miękkich	250 mg dwa razy na dobę	leczenie zwykle 7 dni (od 5 do 10 dni)1
Tabletki lub zawiesina, dorośli i dzieci ≥40 kg, zapalenie ucha środkowego, zaostrzenie zapalenia oskrzeli, odmiedniczkowe zapalenie nerek	500 mg dwa razy na dobę	zależnie od wskazania5
Tabletki lub zawiesina, dorośli i dzieci ≥40 kg, choroba z Lyme	500 mg dwa razy na dobę	przez 14 dni (od 10 do 21 dni)2
Zawiesina, dzieci <40 kg, większość zakażeń	10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, maksymalnie 125 mg dwa razy na dobę	dostosować do masy ciała i wieku6
Zawiesina, dzieci <40 kg, zapalenie ucha środkowego i cięższe zakażenia	15 mg/kg mc. dwa razy na dobę, maksymalnie 250 mg dwa razy na dobę	od 2. roku życia2
Wstrzyknięcia, dorośli i dzieci ≥40 kg, pozaszpitalne zapalenie płuc, zakażenia tkanek miękkich	750 mg co 8 godzin (dożylnie lub domięśniowo)	droga zależna od ciężkości3
Wstrzyknięcia, dorośli i dzieci ≥40 kg, powikłane zakażenia dróg moczowych, zakażenia jamy brzusznej, ciężkie zakażenia	1,5 g co 8 godzin (dożylnie)	w najcięższych zakażeniach 750 mg co 6 godzin3
Wstrzyknięcia, profilaktyka okołooperacyjna	1,5 g podczas wprowadzania do znieczulenia	dawki uzupełniające zależnie od rodzaju operacji3
Wstrzyknięcie śródgałkowe, profilaktyka po operacji zaćmy	1 mg (0,1 ml przygotowanego roztworu)	jednorazowo, pod koniec zabiegu, nie przekraczać dawki4

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawki wymagają zmniejszenia zależnie od klirensu kreatyniny, ponieważ cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki. Przy klirensie od 10 do 29 ml/min typową dawkę doustną podaje się co 24 godziny, a poniżej 10 ml/min co 48 godzin, natomiast u pacjentów hemodializowanych dodatkową dawkę podaje się po zakończeniu każdej dializy¹. Dla postaci pozajelitowej dawkę zmniejsza się podobnie, do 750 mg dwa razy na dobę przy klirensie 10 do 20 ml/min i 750 mg raz na dobę poniżej 10 ml/min³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania cefuroksymu

W odróżnieniu od wielu innych leków nadwrażliwość ma tu znaczenie kliniczne, ponieważ obejmuje reakcje krzyżowe w obrębie antybiotyków beta-laktamowych i może przybierać postać zagrażającej życiu anafilaksji.

Ciężka nadwrażliwość na antybiotyki beta-laktamowe

Przeciwwskazaniem do stosowania cefuroksymu jest przebyta ciężka nadwrażliwość, na przykład reakcja anafilaktyczna, na jakikolwiek inny antybiotyk beta-laktamowy, to jest penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy. Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy taka reakcja nie wystąpiła w przeszłości^1,3.

Wcześniejsza nadwrażliwość na cefalosporyny

Cefuroksymu nie wolno podawać pacjentom, u których stwierdzono wcześniej nadwrażliwość na antybiotyki cefalosporynowe².

Środki ostrożności przy wydawaniu cefuroksymu

Nadwrażliwość krzyżowa z penicylinami

Cefuroksym należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów, u których występowała reakcja alergiczna na penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe, ponieważ istnieje ryzyko wrażliwości krzyżowej. Podobnie jak przy wszystkich beta-laktamach, notowano ciężkie reakcje uczuleniowe, sporadycznie kończące się zgonem. W razie ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy bezzwłocznie przerwać leczenie cefuroksymem i podjąć działania ratunkowe. Ostrożność jest wskazana także przy wcześniejszej lekkiej lub umiarkowanej nadwrażliwości na inne beta-laktamy¹. Ta sama ostrożność dotyczy preparatu okulistycznego, którego nie należy podawać w pierwszej kolejności u osób z alergią na penicyliny lub inne beta-laktamy⁴.

⚠ Ciężkie niepożądane reakcje skórne

W związku z leczeniem cefuroksymem notowano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjenta należy poinformować o objawach i uważnie obserwować, a w razie ich wystąpienia bezzwłocznie odstawić lek i nigdy nie wznawiać leczenia cefuroksymem².

⚠ Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i Clostridioides difficile

W związku ze stosowaniem niemal każdego antybiotyku notowano rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, o przebiegu od lekkiego do zagrażającego życiu. Rozpoznanie to należy wziąć pod uwagę u pacjenta z biegunką, która wystąpiła podczas lub po zakończeniu stosowania cefuroksymu. Wskazane jest rozważenie przerwania leczenia i wdrożenie postępowania skierowanego przeciw Clostridioides difficile, przy czym nie wolno podawać leków hamujących perystaltykę^1,3.

Nadmierny wzrost drobnoustrojów niewrażliwych

Stosowanie cefuroksymu może prowadzić do nadmiernego wzrostu grzybów Candida, a leczenie przedłużone także do nadmiernego wzrostu innych niewrażliwych drobnoustrojów, na przykład Enterococcus i Clostridioides difficile, co może wymagać przerwania leczenia².

Reakcja Jarischa-Herxheimera w boreliozie

Podczas leczenia choroby z Lyme może wystąpić reakcja Jarischa-Herxheimera, wynikająca z działania cefuroksymu na krętki Borrelia burgdorferi. Pacjenta należy uprzedzić, że jest to częsta i zwykle ustępująca samoistnie konsekwencja antybiotykoterapii boreliozy¹.

Zaburzenia czynności nerek i dobór dawki

Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek dawkę należy zmniejszyć, aby zrównoważyć wolniejsze wydalanie. Szczególnej uwagi wymagają osoby w podeszłym wieku, u których wydolność nerek bywa obniżona¹. Przy leczeniu pozajelitowym dużymi dawkami cefalosporyn jednocześnie z silnymi lekami moczopędnymi, takimi jak furosemid, lub z antybiotykami aminoglikozydowymi notowano zaburzenia czynności nerek, dlatego u tych pacjentów należy monitorować czynność nerek³.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Stosowanie cefuroksymu może dawać dodatni wynik testu Coombsa, co zaburza wyniki prób krzyżowych krwi. Możliwe są też fałszywie ujemne wyniki testu z cyjanożelazianami, dlatego do oznaczania stężenia glukozy we krwi lub surowicy zaleca się metody z oksydazą glukozową lub heksokinazą².

Ryzyko przy podaniu do oka

Standardowych fiolek do podania dożylnego lub domięśniowego nie wolno stosować do wstrzyknięć do przedniej komory oka, ponieważ po takim niezgodnym z rejestracją użyciu notowano obrzęk plamki żółtej, obrzęk i odwarstwienie siatkówki, zmętnienie i obrzęk rogówki oraz zaburzenia widzenia³. Preparat okulistyczny podaje się wyłącznie w zalecanej dawce 1 mg, ponieważ jej przekroczenie po błędnym rozcieńczeniu prowadziło do toksycznego uszkodzenia siatkówki i rogówki oraz trwałej utraty wzroku⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dla postaci doustnych nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów, ale ponieważ lek może powodować zawroty głowy, pacjenta należy uprzedzić o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹. Dla postaci pozajelitowej wpływ ten jest mało prawdopodobny³, a dla preparatu okulistycznego nieistotny⁴.

Interakcje cefuroksymu

Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego + cefuroksym

Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego mogą zmniejszać biodostępność aksetylu cefuroksymu w porównaniu z podaniem na czczo i znoszą korzystny efekt zwiększonego wchłaniania po posiłku, co dotyczy postaci doustnych¹.

Doustne środki antykoncepcyjne + cefuroksym

Aksetyl cefuroksymu może wpływać na florę jelitową, prowadząc do zmniejszenia wchłaniania estrogenów i osłabienia skuteczności złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych².

Probenecyd + cefuroksym

Cefuroksym jest wydalany w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania cewkowego, dlatego jednoczesne zastosowanie probenecydu wydłuża jego wydalanie oraz znacznie zwiększa stężenie maksymalne, pole pod krzywą stężenia i okres półtrwania w fazie eliminacji³.

Doustne leki przeciwzakrzepowe + cefuroksym

Jednoczesne stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi może powodować zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)¹.

Silne leki moczopędne i aminoglikozydy + cefuroksym

Podczas leczenia dużymi dawkami cefalosporyn u pacjentów przyjmujących silnie działające leki moczopędne, takie jak furosemid, lub potencjalnie nefrotoksyczne antybiotyki aminoglikozydowe, nie można wykluczyć zaburzenia czynności nerek, co dotyczy postaci pozajelitowej³.

Działania niepożądane cefuroksymu

Profil działań niepożądanych jest zbliżony dla wszystkich postaci ogólnoustrojowych, a przypisane częstości są przybliżone, ponieważ dla większości działań nie były dostępne dane pozwalające na dokładne wyliczenie. Postać pozajelitowa dodatkowo powoduje reakcje w miejscu wstrzyknięcia, a preparat okulistyczny działania dotyczące oka.

Nadmierny wzrost grzybów i drobnoustrojów niewrażliwych

Nadmierny wzrost grzybów Candida występuje często (). Nadmierny wzrost Clostridioides difficile po podaniu doustnym jest niezbyt częsty ()¹, natomiast po podaniu pozajelitowym opisywano go z częstością częstą ()³.

Zaburzenia krwi

Eozynofilia występuje często (). Dodatni odczyn Coombsa, małopłytkowość i leukopenia, czasami nasilona, są niezbyt częste (), a niedokrwistość hemolityczna ma nieznaną częstość ()¹. Po podaniu pozajelitowym neutropenia, leukopenia i zmniejszenie stężenia hemoglobiny są częste ()³.

Bóle i zawroty głowy

Bóle głowy i zawroty głowy występują często () i należą do najczęstszych działań niepożądanych postaci doustnej².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka, nudności i ból brzucha występują często (), a wymioty niezbyt często ()¹. Po podaniu pozajelitowym zaburzenia żołądkowo-jelitowe są niezbyt częste ()³.

⚠ Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego związane z antybiotykoterapią ma nieznaną częstość () i może mieć przebieg od lekkiego do zagrażającego życiu^2,3.

Zaburzenia wątroby

Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych występuje często (), zwykle jest odwracalne. Żółtaczka, głównie zastoinowa, i zapalenie wątroby mają nieznaną częstość ()¹. Po podaniu pozajelitowym przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny jest niezbyt częste (), szczególnie u pacjentów z wcześniejszą chorobą wątroby³.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Gorączka polekowa, zespół choroby posurowiczej, anafilaksja oraz reakcja Jarischa-Herxheimera mają nieznaną częstość ()¹. Opisywano także zespół Kounisa, czyli ostry alergiczny skurcz tętnic wieńcowych mogący spowodować zawał mięśnia sercowego, o nieznanej częstości ()². Po podaniu pozajelitowym do reakcji o nieznanej częstości należą również śródmiąższowe zapalenie nerek i zapalenie naczyń skóry³. Po wstrzyknięciu śródgałkowym reakcja anafilaktyczna występuje bardzo rzadko ()⁴.

⚠ Reakcje skórne

Wysypki skórne występują niezbyt często (), a pokrzywka, świąd, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) mają nieznaną częstość ()².

Zaburzenia nerek i reakcje w miejscu podania (postać pozajelitowa)

Po podaniu pozajelitowym opisywano zwiększenie stężenia kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz zmniejszenie klirensu kreatyniny. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból i zakrzepowe zapalenie żył, są częste (), a ból po wstrzyknięciu domięśniowym jest bardziej prawdopodobny po większych dawkach³.

Zaburzenia oka (preparat okulistyczny)

Po wstrzyknięciu do przedniej komory oka opisywano obrzęk plamki żółtej o nieznanej częstości ()⁴.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a cefuroksym

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane o stosowaniu cefuroksymu u kobiet ciężarnych są ograniczone, a badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród ani rozwój noworodka. Postacie doustne i pozajelitowe można przepisać kobiecie ciężarnej jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Cefuroksym przenika przez barierę łożyskową i osiąga stężenia lecznicze w płynie owodniowym i krwi pępowinowej po podaniu matce³.

Preparat okulistyczny może być stosowany podczas ciąży, ponieważ ogólnoustrojowa ekspozycja na cefuroksym po wstrzyknięciu śródgałkowym jest znikoma⁴.

Karmienie piersią a cefuroksym

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych cefuroksym jest wydzielany w niewielkich ilościach do mleka kobiecego. Podczas stosowania dawek leczniczych nie są spodziewane działania niepożądane, jednak nie można wykluczyć ryzyka biegunki i zakażenia grzybiczego błon śluzowych u dziecka, dlatego może być konieczne przerwanie karmienia piersią, a decyzję podejmuje się po ocenie stosunku korzyści do ryzyka¹.

Preparat okulistyczny może być stosowany podczas karmienia piersią, ponieważ do mleka przenika w bardzo małych ilościach⁴.

Produkty handlowe z cefuroksymem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Aprokam	proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 50 mg	Rp
Biofuroksym	proszek do sporządzania roztworu lub zawiesiny do wstrzykiwań 250 mg	Rp
Cefox	tabletki powlekane 250 mg	Rp
Cefox	tabletki powlekane 500 mg	Rp
Ceroxim	proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 125 mg/5 ml	Rp
Ceroxim	proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 250 mg/5 ml	Rp
Tarsime	tabletki powlekane 125 mg	Rp
Tarsime	proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań lub roztworu do wstrzykiwań 750 mg	Rp
Tarsime	proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji 1500 mg	Rp
Zinacef	proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji 750 mg	Rp
Zinnat	tabletki powlekane 500 mg	Rp
Zinnat	granulat do sporządzania zawiesiny doustnej 125 mg/5 ml	Rp