Donepezil

Inhibitor acetylocholinoesterazy stosowany w objawowym leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek powlekanych w dawkach 5 mg i 10 mg. Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu otępienia.

Działanie donepezilu

Donepezil należy do leków przeciw otępieniu i działa przez hamowanie acetylocholinoesterazy, czyli enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. Zwiększa w ten sposób ilość acetylocholiny dostępnej w połączeniach nerwowych, co przekłada się na objawową poprawę funkcji poznawczych u chorych z otępieniem w chorobie Alzheimera. Lek łagodzi objawy, nie wpływa natomiast na przebieg samej choroby neurologicznej.

Donepezil przyjmuje się raz na dobę, ponieważ bardzo długo utrzymuje się w organizmie.

Farmakologia

Chlorowodorek donepezylu jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinoesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro jest ponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinoesterazy, obecnej głównie poza ośrodkowym układem nerwowym. Kod ATC to N06DA02^1,2.

Podawanie raz na dobę dawek 5 mg lub 10 mg prowadzi w stanie stacjonarnym do hamowania aktywności acetylocholinoesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) odpowiednio o 63,6% oraz 77,3%. Skuteczność wykazano w badaniach kontrolowanych placebo, w których donepezil w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększał odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie, ocenianych skalami ADAS-Cog, CIBIC-Plus oraz ADL/CDR^1,2.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym stężenie maksymalne (C_max) w osoczu obserwuje się po 3–4 godzinach, a stężenia w osoczu i pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Pokarm nie wpływa na wchłanianie donepezylu^1,2.

Donepezil wiąże się z białkami osocza w około 95%. Podlega metabolizmowi z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 oraz w mniejszym stopniu CYP2D6, a jednym z jego metabolitów jest czynny 6-O-demetylodonepezyl^1,2.

Końcowy okres półtrwania (t_½) wynosi około 70 godzin, przez co wielokrotne podawanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego w ciągu około 3 tygodni. Eliminacja zachodzi głównie drogą metabolizmu i wydalania z moczem – w moczu stwierdza się około 57% podanej dawki (w tym 17% w postaci niezmienionej), a w kale 14,5%^1,2.

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym są zwiększone – średnie wartości AUC są większe o 48%, a C_max o 39%. Niewydolność nerek nie wpływa na klirens donepezylu^1,2.

Wskazania leków z donepezilem

Donepezil, dostępny wyłącznie na receptę w tabletkach 5 mg i 10 mg, stosuje się w objawowym leczeniu łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera. Oba warianty dawki mają to samo wskazanie, a dawka 10 mg jest kontynuacją leczenia po wcześniejszym stosowaniu 5 mg^1,2.

Stosowanie donepezylu u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia oraz innymi zaburzeniami pamięci nie zostało zbadane^1,2.

Dawkowanie donepezilu

Grupa	Dawka (raz na dobę)	Maksymalnie na dobę
Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku, dawka początkowa	5 mg przez co najmniej 1 miesiąc	10 mg
Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku, po ocenie leczenia	zwiększenie do 10 mg	10 mg
Niewydolność nerek	jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek	10 mg
Łagodna lub umiarkowana niewydolność wątroby	zwiększanie dawki zgodnie z tolerancją	10 mg
Ciężka niewydolność wątroby	brak danych	–
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie zalecany	–

Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg na dobę, którą utrzymuje się przez co najmniej jeden miesiąc, a po ocenie klinicznej skuteczności dawkę można zwiększyć do 10 mg na dobę. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg, a dawek większych nie oceniano w badaniach klinicznych^1,2.

Lek przyjmuje się doustnie wieczorem, tuż przed snem. W razie zaburzeń snu, w tym niezwykłych snów, koszmarów sennych lub bezsenności, można rozważyć przyjmowanie donepezylu rano^1,2.

Leczenie należy podejmować tylko wtedy, gdy chory ma opiekuna regularnie kontrolującego przyjmowanie leku, a korzyści terapeutyczne oceniać regularnie i rozważyć przerwanie leczenia po ustaniu korzystnego działania^1,2.

Istotne przeciwwskazania do stosowania donepezilu

Charakterystyki produktu leczniczego wymieniają jako jedyne przeciwwskazanie nadwrażliwość na chlorowodorek donepezylu, pochodne piperydyny lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu. Sytuacje istotne klinicznie, w których lek wymaga szczególnej ostrożności (choroby serca, choroba wrzodowa, drgawki, astma i obturacyjna choroba płuc), opisano w środkach ostrożności^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu donepezilu

Choroby serca i zaburzenia przewodzenia

Ze względu na działanie wagotoniczne inhibitory cholinoesterazy mogą zwalniać czynność serca, co może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. U pacjentów z omdleniami lub drgawkami należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego^1,2.

Wydłużenie odstępu QTc

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano wydłużenie odstępu QTc i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes. Zaleca się ostrożność u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc obecnym lub w wywiadzie, przyjmujących leki wpływające na odstęp QTc, z chorobą serca (niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi, u których może być wymagane monitorowanie EKG^1,2.

Choroba wrzodowa i krwawienia z przewodu pokarmowego

Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, na przykład z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne, powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej. W badaniach klinicznych donepezylu nie stwierdzono jednak zwiększenia częstości choroby wrzodowej ani krwawień z przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo^1,2.

Napady drgawkowe

Leki cholinomimetyczne uważane są za możliwą przyczynę uogólnionych drgawek, choć napady drgawkowe mogą również być objawem samej choroby Alzheimera^1,2.

Objawy pozapiramidowe i złośliwy zespół neuroleptyczny

Leki cholinomimetyczne mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. Bardzo rzadko, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne, zgłaszano złośliwy zespół neuroleptyczny – stan zagrożenia życia z hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością autonomiczną, zaburzeniami świadomości i podwyższonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej, któremu mogą towarzyszyć rabdomioliza i ostra niewydolność nerek. W razie wystąpienia jego objawów lub niewyjaśnionej wysokiej gorączki leczenie należy przerwać^1,2.

Znieczulenie ogólne

Donepezyl, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane podczas znieczulenia^1,2.

Astma i obturacyjna choroba płuc

Ze względu na działanie cholinomimetyczne należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie^1,2.

Niedrożność ujścia pęcherza moczowego

Choć nie stwierdzono tego w badaniach klinicznych z donepezylem, leki cholinomimetyczne mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego^1,2.

Jednoczesne leki cholinergiczne

Należy unikać podawania donepezylu jednocześnie z innymi inhibitorami acetylocholinoesterazy oraz z agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego^1,2.

Zawartość laktozy

Preparat zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy^1,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Zdolność samej choroby Alzheimera do zaburzania prowadzenia pojazdów oraz możliwość dalszego kierowania pojazdami przez pacjenta powinny być rutynowo oceniane przez lekarza prowadzącego^1,2.

Interakcje donepezilu

Leki wydłużające odstęp QTc + donepezyl

Podczas jednoczesnego stosowania donepezylu z lekami wydłużającymi odstęp QTc zaleca się ostrożność i może być wymagane monitorowanie EKG. Należą do nich leki przeciwarytmiczne klasy IA (na przykład chinidyna) i klasy III (na przykład amiodaron, sotalol), niektóre leki przeciwdepresyjne (cytalopram, escytalopram, amitryptylina), inne leki przeciwpsychotyczne (pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) oraz niektóre antybiotyki (klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)^1,2.

Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6 + donepezyl

Leki hamujące izoenzymy CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna) oraz CYP2D6 (chinidyna, fluoksetyna) mogą hamować metabolizm donepezylu i zwiększać jego stężenie. W badaniu u zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenia donepezylu o około 30%. Ze względu na nieznany stopień hamowania konieczna jest ostrożność^1,2.

Induktory enzymatyczne + donepezyl

Leki pobudzające izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol, zmniejszają stężenie donepezylu, dlatego przy takich skojarzeniach należy zachować ostrożność^1,2.

Leki antycholinergiczne + donepezyl

Donepezyl może zaburzać działanie leków o działaniu antycholinergicznym wskutek przeciwstawnego wpływu na układ cholinergiczny^1,2.

Leki cholinergiczne, zwiotczające mięśnie i beta-adrenolityki + donepezyl

Może wystąpić synergizm działania podczas jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agonistów cholinergicznych lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca^1,2.

Działania niepożądane donepezilu

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka i nudności są działaniami bardzo częstymi (), a wymioty oraz dolegliwości brzuszne występują często (). Niezbyt często () dochodzi do krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz nadmiernego wydzielania śliny^1,2.

⚠ Zaburzenia serca i przewodzenia

Bradykardia jest działaniem niezbyt częstym (), a blok zatokowo-przedsionkowy i blok przedsionkowo-komorowy występują rzadko (). O nieznanej częstości () opisywano polimorficzny częstoskurcz komorowy, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes, oraz wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG^1,2.

⚠ Omdlenia i drgawki

Omdlenia występują często (), a drgawki niezbyt często (). U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów drgawkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego^1,2.

⚠ Złośliwy zespół neuroleptyczny i rabdomioliza

Złośliwy zespół neuroleptyczny oraz rabdomioliza są działaniami bardzo rzadkimi (). Rabdomioliza występowała niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego, w bezpośrednim związku czasowym z rozpoczęciem leczenia lub w trakcie zwiększania dawki^1,2.

Objawy pozapiramidowe i kamptokormia

Objawy pozapiramidowe występują rzadko (), a kamptokormia (pleurothotonus, objaw krzywej wieży w Pizie) ma nieznaną częstość ()^1,2.

Zaburzenia psychiczne

Omamy, pobudzenie, zachowanie agresywne oraz niezwykłe sny, w tym koszmary senne, są działaniami częstymi () i ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Zwiększone libido oraz hiperseksualność mają nieznaną częstość ()^1,2.

Bóle głowy, zawroty głowy i bezsenność

Bóle głowy są działaniem bardzo częstym (), a zawroty głowy oraz bezsenność występują często ()^1,2.

Kurcze mięśni i zwiększenie kinazy kreatynowej

Kurcze mięśni są działaniem częstym (), a niewielkie zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi występuje niezbyt często ()^1,2.

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby, występują rzadko (). W przypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie leku^1,2.

Zaburzenia skóry

Wysypka oraz świąd są działaniami częstymi ()^1,2.

Nietrzymanie moczu

Nietrzymanie moczu jest działaniem częstym ()^1,2.

Zmęczenie, ból, upadki i inne objawy ogólne

Zmęczenie, ból, przeziębienie, jadłowstręt oraz wypadki, w tym przewracanie się, są działaniami częstymi ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a donepezil

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy, bez działania teratogennego. Donepezylu nie należy stosować u kobiet w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne^1,2.

Karmienie piersią a donepezil

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych donepezyl jest wydzielany do mleka szczurów, natomiast brak danych o jego wydzielaniu do mleka kobiecego oraz badań z udziałem kobiet w okresie laktacji. Kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią^1,2.

Produkty handlowe z donepezilem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Donatine	tabletki powlekane 5 mg	Rp
Donatine	tabletki powlekane 10 mg	Rp