Estriol

Naturalny estrogen z grupy estrogenów naturalnych i półsyntetycznych (kod ATC G03CA04), o krótkim czasie działania, stosowany przede wszystkim w objawach niedoboru estrogenów w obrębie pochwy i dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych u kobiet po menopauzie. Dostępny wyłącznie w preparatach jednoskładnikowych wydawanych na receptę, w postaci tabletek doustnych oraz w postaciach dopochwowych – kremie, globulkach i żelu. Postać doustna ma szersze wskazania i pełny zestaw ostrzeżeń hormonalnej terapii zastępczej, natomiast postacie dopochwowe działają miejscowo, a ekspozycja ogólnoustrojowa pozostaje przy nich w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego.

Działanie estriolu

Estriol jest naturalnym żeńskim hormonem płciowym, głównym metabolitem estradiolu i estronu, wytwarzanym głównie w wątrobie. W odróżnieniu od pozostałych estrogenów wiąże się słabo ze swoistymi receptorami narządów wrażliwych na estrogeny, a jego działanie jest krótkotrwałe, ponieważ krótko pozostaje w jądrach komórek endometrium.

Uzupełnia niedobór estrogenów po ustaniu ich wytwarzania w okresie menopauzalnym i jest szczególnie skuteczny w dolegliwościach ze strony układu moczowo-płciowego. W zmianach zanikowych dolnego odcinka dróg moczowo-płciowych normalizuje nabłonek, pomaga przywrócić prawidłową mikroflorę i fizjologiczne pH pochwy.

Ta sama substancja podana doustnie i dopochwowo zachowuje się inaczej. Po podaniu doustnym wchłania się szybko i niemal całkowicie, a stężenia w surowicy są o rzędy wielkości większe niż po podaniu dopochwowym, przy którym lek działa przede wszystkim w miejscu podania.

Farmakologia

Estriol umożliwia fizjologiczny powrót nabłonka sromu do normy oraz proliferację warstw błony śluzowej pochwy, szyjki macicy, cewki moczowej i pęcherza moczowego przez zwiększenie unaczynienia i przepływu krwi, a zanik i zaburzenia czynnościowe tych narządów spowodowane niedoborem estrogenów są w większości odwracane przez podawanie doustne lub dopochwowe. Wpływ na błonę śluzową pochwy zwiększa wtórnie magazynowanie glikogenu i kolonizację pałeczkami Döderleina oraz normalizuje pH, a wydzielanie śluzu się zwiększa^1,2.

Normalizacja nabłonka dróg moczowo-płciowych zwiększa odporność jego komórek na zakażenia i procesy zapalne pochwy, takie jak dyspareunia, suchość pochwy, świąd, zakażenie moczowo-płciowe, zaburzenia oddawania moczu oraz łagodne nietrzymanie moczu³. Złagodzenie objawów uzyskiwano w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia^4,5.

Podawany dopochwowo w dawkach leczniczych estriol nie wywiera znaczącego wpływu na endometrium, a nawet w większych dawkach działa proliferacyjnie słabo albo wcale, dlatego krwawienie jako działanie niepożądane jest bardzo mało prawdopodobne. Nie wpływa na inne hormony ani na metabolizm wątrobowy, więc zwykła dawka lecznicza nie zmienia syntezy białek, metabolizmu lipidów ani krzepnięcia krwi, i nie nadaje się do leczenia osteoporozy ani miażdżycy^1,2. Jest przy tym słabym inhibitorem gonadotropowym bez znaczącego działania na układ endokrynny³.

Skuteczność żelu dopochwowego o mocy 50 mikrogramów/g badano w wieloośrodkowym badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u kobiet po menopauzie z objawami zaniku sromu i pochwy. Dopochwowe podanie 50 mikrogramów estriolu na jedno podanie istotnie poprawiało wskaźnik dojrzałości komórkowej pochwy, pH pochwy i objawy zaniku, takie jak kruchość, suchość i bladość błony śluzowej oraz spłaszczenie fałdów. W analizie odpowiedzi na leczenie z podziałem na objawy różnicę statystyczną po 12 tygodniach uzyskano dla suchości pochwy, ale nie dla bolesności podczas stosunków płciowych (p=0,095), świądu pochwy, pieczenia i dyzurii⁶.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym estriol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, a stężenie maksymalne (C_max) nieskoniugowanego estriolu w surowicy występuje w ciągu 1 godziny od podania. Po dawce doustnej 8 mg C_max wynosi w przybliżeniu 200 ng/ml, C_min 20 ng/ml, a stężenie średnie 40 ng/ml³.

Prawie cały estriol (90%) wiąże się z albuminami surowicy, a z globuliną wiążącą hormony płciowe tylko w niewielkim stopniu, odwrotnie niż pozostałe estrogeny. Metabolizm polega głównie na koniugacji i dekoniugacji w krążeniu jelitowo-wątrobowym, a wydalanie odbywa się głównie z moczem w postaci skoniugowanej, przy czym z kałem wydala się około 2% dawki, głównie w postaci nieskoniugowanej^3,4.

Po podaniu dopochwowym lek działa optymalnie w miejscu podania, ale wchłania się także do krążenia ogólnego, o czym świadczy nagłe zwiększenie stężenia wolnego estriolu w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1–2 godzinach, a po podaniu dopochwowym 0,5 mg estriolu C_max wynosi w przybliżeniu 100 pg/ml, C_min w przybliżeniu 25 pg/ml, a stężenie średnie 70 pg/ml. Po trzech tygodniach dopochwowego stosowania dobowej dawki 0,5 mg stężenie średnie zmniejszyło się do 40 pg/ml, a w badaniu klinicznym średnie stężenie w osoczu po 12 tygodniach stosowania kremu wynosiło 8,5 pg/ml, przy przedziale międzykwartylowym od 3,3 do 24,3^4,5.

Charakterystyki preparatów Oekolp podają, że po podaniu dopochwowym około 20% dawki estriolu wchłania się w postaci niezmienionej do krwiobiegu i może wywoływać działania ogólne. Dawka 0,5 mg zapewnia stężenia we krwi od 50 do 150 pg/ml, z maksimum po około 2 godzinach od podania pojedynczej dawki i spadkiem po około 10–12 godzinach, porównywalne ze stężeniami po podaniu doustnym dawek dziesięciokrotnie większych. Około 8% wchłoniętego estriolu występuje w postaci niezwiązanej, a około 91% jest związane z albuminami, natomiast metabolizm wątrobowy prowadzi głównie do nieaktywnych glukuronidów i siarczanów szybko wydalanych przez nerki^1,2.

Jedyne dane o okresie półtrwania pochodzą z charakterystyki żelu dopochwowego. Po jednokrotnym podaniu Blisselu estriol wchłania się szybko, a maksymalne stężenie w osoczu 106±63 pg/ml osiągane jest po 2 godzinach, w zakresie od 0,5 do 4 godzin. Po 21 dniach codziennego podawania średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 22,80 (±15,78) pg/ml, po czym stężenie zmniejsza się jednowykładniczo, a średni okres półtrwania (t_½) wynosi 1,65 ± 0,82 godziny, bez kumulacji. Ekspozycji ogólnoustrojowej przy podawaniu dwa razy na tydzień nie badano⁶.

Wskazania leków z estriolem

Wszystkie preparaty estriolu są wydawane na receptę, ale ich wskazania różnią się wyraźnie zależnie od postaci.

Tabletki doustne mają najszerszy zakres wskazań. Stosuje się je w hormonalnej terapii zastępczej w wyniku niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, w niepłodności w przebiegu wrogości śluzu szyjkowego, w leczeniu przed- i pooperacyjnym kobiet po menopauzie poddawanych operacjom pochwy oraz jako pomoc diagnostyczną w przypadku wątpliwego obrazu cytologicznego wymazu z szyjki macicy³.

Krem dopochwowy i globulki stosuje się w leczeniu objawów podmiotowych zmian zanikowych pochwy spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie, w leczeniu przed- i pooperacyjnym kobiet w okresie pomenopauzalnym poddawanych zabiegom pochwowym oraz jako pomoc diagnostyczną przy wątpliwym obrazie cytologicznym wymazu z szyjki macicy^4,5,1,2.

Żel dopochwowy ma jedno wskazanie – leczenie objawów atrofii pochwy wywołanej niedoborem estrogenów w okresie pomenopauzalnym. Nie obejmuje ono ani przygotowania do zabiegu pochwowego, ani pomocy diagnostycznej przed wymazem cytologicznym⁶.

Dawkowanie estriolu

Preparat i wskazanie	Dawkowanie	Czas leczenia
Ovestin tabletki, objawy niedoboru estrogenów	4–8 mg na dobę, następnie stopniowe zmniejszanie dawki	pierwsze tygodnie w dawce początkowej, dalej najmniejsza skuteczna dawka przez jak najkrótszy czas
Ovestin tabletki, niepłodność w przebiegu wrogości śluzu szyjkowego	1–2 mg na dobę, u części pacjentek wystarcza 1 mg, u innych potrzeba do 8 mg	od 6. do 15. dnia cyklu, dawka zwiększana co miesiąc do uzyskania optymalnego stanu śluzu
Ovestin tabletki, przygotowanie do zabiegu pochwowego	4–8 mg na dobę przed zabiegiem, 1–2 mg na dobę po zabiegu	2 tygodnie przed zabiegiem i 2 tygodnie po nim
Ovestin tabletki, pomoc diagnostyczna przed wymazem	2–4 mg na dobę	7 dni przed pobraniem wymazu
Ovestin krem dopochwowy, zmiany zanikowe	1 aplikacja na dobę (0,5 g kremu, czyli 0,5 mg estriolu), następnie dawka podtrzymująca, na przykład 1 aplikacja dwa razy w tygodniu	pierwsze tygodnie, maksymalnie 4 tygodnie w dawce dobowej
Ovestin globulki, zmiany zanikowe	1 globulka (0,5 mg) na dobę, następnie dawka podtrzymująca, na przykład 1 globulka dwa razy w tygodniu	pierwsze tygodnie, maksymalnie 4 tygodnie w dawce dobowej
Oekolp krem dopochwowy, zmiany zanikowe	0,5 g kremu (0,5 mg estriolu) na dobę, następnie na przykład 0,5 g dwa razy w tygodniu	pierwsze tygodnie, maksymalnie 4 tygodnie w dawce dobowej
Oekolp forte globulki dopochwowe, zmiany zanikowe	1 globulka (0,5 mg) na dobę, następnie na przykład 1 globulka dwa razy w tygodniu	pierwsze tygodnie, maksymalnie 4 tygodnie w dawce dobowej
Blissel żel dopochwowy, atrofia pochwy	1 dawka z aplikatora (1 g żelu, 50 mikrogramów estriolu) na dobę, następnie 1 dawka dwa razy w tygodniu	3 tygodnie leczenia początkowego, ocena konieczności kontynuacji po 12 tygodniach

Tabletki połyka się, popijając niewielką ilością wody lub innego płynu, najlepiej o tej samej porze każdego dnia, a całą dawkę dobową należy przyjmować jednorazowo³.

Postacie dopochwowe podaje się przed udaniem się na spoczynek nocny, krem kalibrowanym aplikatorem, a żel aplikatorem z oznaczeniem dawki. Jedna aplikacja kremu Ovestin to aplikator napełniony do znaku w kształcie okręgu, czyli 0,5 g kremu odpowiadające 0,5 mg estriolu, a jedna dawka Blisselu to 1 g żelu zawierający 50 mikrogramów estriolu^4,5,6.

Krem Oekolp można podać także na zewnętrzne narządy płciowe, nakładając cienką warstwę na miejsca wymagające leczenia i wcierając palcami. Ten sam punkt charakterystyki dopuszcza w pojedynczych przypadkach zwiększenie dawki dobowej do 1 g kremu, czyli 1 mg estriolu, i zastrzega, że tej dawki maksymalnej nie należy przekraczać¹. Punkt o ostrzeżeniach tej samej charakterystyki podaje jednak, że aby zapobiec stymulacji endometrium, dobowa dawka nie powinna przekraczać 0,5 mg estriolu¹.

W leczeniu przed- i pooperacyjnym postaciami dopochwowymi stosuje się jedną aplikację na dobę przez 2 tygodnie przed zabiegiem i jedną aplikację dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie po zabiegu, a jako pomoc diagnostyczną – jedną aplikację co drugi dzień w tygodniu poprzedzającym pobranie wymazu^4,5,1,2.

Postępowanie po pominięciu dawki różni się między postaciami. Przy tabletkach pominiętą dawkę przyjmuje się jak najszybciej, jeżeli przerwa nie przekracza 12 godzin, a przy dłuższej przerwie dawkę się pomija³. Przy kremie i globulkach pominiętą dawkę stosuje się jak najszybciej, chyba że zauważono to w dniu podania następnej dawki, i nie wolno stosować dwóch dawek w ciągu jednej doby^4,5,1,2. Przy żelu obowiązuje granica 12 godzin opóźnienia⁶.

Istotne przeciwwskazania do stosowania estriolu

Rak piersi rozpoznany, przebyty lub podejrzewany

Rozpoznanie raka piersi, jego występowanie w przeszłości lub samo podejrzenie wyklucza stosowanie estriolu w każdej postaci, doustnej i dopochwowej^3,4,5,1,2,6.

Estrogenozależne nowotwory złośliwe

Rozpoznanie lub podejrzenie estrogenozależnego guza złośliwego, na przykład raka endometrium, jest przeciwwskazaniem dla wszystkich preparatów estriolu^3,6,1.

Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych

Krwawienia z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie nie wolno leczyć estriolem przed wyjaśnieniem jego pochodzenia^5,2,6.

Nieleczona hiperplazja endometrium

Nieleczony rozrost błony śluzowej macicy wyklucza podanie estriolu we wszystkich postaciach^3,4,6.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa i skłonność do zakrzepicy

Wcześniejsza lub obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, czyli zakrzepica żył głębokich albo zatorowość płucna, oraz rozpoznane zaburzenia krzepnięcia z niedoborem białka C, białka S lub antytrombiny są przeciwwskazaniem^3,1. Charakterystyka Blisselu zawęża ten zapis do żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej idiopatycznej, przebytej lub czynnej⁶.

Choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic

Czynna lub niedawno przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, na przykład dławica piersiowa albo zawał mięśnia sercowego, wyklucza leczenie estriolem^4,6. Charakterystyki preparatów Oekolp formułują to szerzej, jako występowanie zaburzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic kiedykolwiek^1,2.

Choroba wątroby do czasu normalizacji prób wątrobowych

Ostra choroba wątroby oraz choroba wątroby przebyta wykluczają stosowanie estriolu tak długo, dopóki wyniki prób wątrobowych nie wrócą do wartości prawidłowych^3,2,6.

Porfiria

Porfiria jest przeciwwskazaniem wymienionym we wszystkich sześciu charakterystykach preparatów estriolu^3,4,5,1,2,6.

Nietolerancja galaktozy przy postaci doustnej

Tabletki zawierają laktozę jednowodną, dlatego są przeciwwskazane u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Przeciwwskazanie to dotyczy wyłącznie postaci doustnej³.

Środki ostrożności przy wydawaniu estriolu

Doustny estriol a stymulacja endometrium

Badania kliniczne wykazały, że przyjmowanie dawki dobowej w dawkach podzielonych oraz długotrwałe stosowanie dużych dawek estriolu doustnie może prowadzić do stymulacji endometrium, a jedno badanie epidemiologiczne wykazało, że długotrwałe leczenie małymi dawkami estriolu podawanymi doustnie może zwiększać ryzyko raka endometrium. Dlatego przy postaci doustnej całą dawkę dobową przyjmuje się jednorazowo³.

Progestagen przy zachowanej macicy w leczeniu doustnym

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka błony śluzowej macicy rośnie przy długim podawaniu samych estrogenów i jest od 2 do 12 razy większe niż u kobiet niestosujących hormonalnej terapii zastępczej, a po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat. Przy długotrwałym leczeniu doustnym charakterystyka zaleca coroczne badanie endometrium albo dodanie progestagenu przez co najmniej 12–14 dni każdego miesiąca w cyklu 28-dniowym, a u kobiet po histerektomii dodawania progestagenu się nie zaleca, o ile nie rozpoznano wcześniej endometriozy³.

Postacie dopochwowe bez rutynowego progestagenu

Przy preparatach dopochwowych ekspozycja ogólnoustrojowa na estrogen pozostaje w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego, dlatego włączania progestagenu się nie zaleca^4,5,6. Charakterystyki preparatów Oekolp wiążą to stwierdzenie z konkretnym schematem i mówią o ekspozycji w zakresie zbliżonym do prawidłowego zakresu pomenopauzalnego przy stosowaniu produktu dwa razy w tygodniu^1,2. Wynik badania epidemiologicznego o doustnych małych dawkach estriolu charakterystyki postaci dopochwowych wprost odnoszą wyłącznie do drogi doustnej^5,1.

Ograniczenie czasu leczenia dopochwowego

Aby zapobiec stymulacji endometrium, dawka dobowa nie powinna przekraczać jednej aplikacji odpowiadającej 0,5 mg estriolu i nie powinna być stosowana dłużej niż przez kilka tygodni, maksymalnie 4 tygodnie^4,5,2. Bezpieczeństwo endometrium przy stosowaniu miejscowego estrogenu dopochwowo dłużej niż rok lub przy ponownym włączeniu leczenia jest nieokreślone, dlatego leczenie należy weryfikować co najmniej raz w roku^1,6. Przy żelu dopochwowym konieczność kontynuacji leczenia ocenia lekarz po 12 tygodniach⁶.

Krwawienie lub plamienie w trakcie leczenia

Każde krwawienie lub plamienie występujące w dowolnym momencie leczenia wymaga ustalenia przyczyny, co może oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego^4,2,6. W pierwszych miesiącach leczenia doustnego krwawienia i plamienia mogą wystąpić, a pacjentkę należy poinformować o konieczności zgłoszenia lekarzowi każdego krwawienia z pochwy³.

Ocena korzyści i ryzyka oraz badania kontrolne

Leczenie objawów pomenopauzalnych można rozpocząć tylko wtedy, gdy objawy niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki, a ocenę ryzyka i korzyści należy przeprowadzać przynajmniej raz w roku i kontynuować leczenie tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem leczenia zbiera się pełny wywiad lekarski i rodzinny, wykonuje badanie przedmiotowe obejmujące miednicę i piersi, a pacjentkę informuje się, jakie zmiany w obrębie piersi powinna zgłaszać^3,6.

Ryzyko raka piersi

Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy nie wskazują na ryzyko raka piersi u kobiet bez raka piersi w wywiadzie, przyjmujących małe dawki estrogenów stosowanych dopochwowo, natomiast nie wiadomo, czy takie dawki zwiększają prawdopodobieństwo wznowy raka piersi^5,1,6. Przy postaci doustnej charakterystyka podaje, że ogólne dowody potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi zależne od czasu stosowania terapii, przy czym w badaniu WHI nie stwierdzono go u kobiet po histerektomii przyjmujących wyłącznie estrogenową terapię, a w kilku badaniach epidemiologicznych nie wykazano związku estriolu ze wzrostem ryzyka raka piersi stwierdzanym dla innych estrogenów, choć znaczenie kliniczne tych wyników nie jest potwierdzone³. Terapia hormonalna zwiększa gęstość obrazów mammograficznych i może utrudniać radiologiczne wykrycie raka piersi, a prawdopodobieństwo takiego zwiększenia było w badaniach mniejsze u kobiet leczonych estriolem niż innymi estrogenami⁴.

Stany wymagające szczególnej uwagi

Pacjentka wymaga stałej kontroli, gdy występują u niej obecnie lub występowały w przeszłości mięśniaki macicy lub endometrioza, czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych takie jak rak piersi u krewnych pierwszego stopnia, nadciśnienie tętnicze, choroby wątroby, cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez nich, kamica żółciowa, migrena lub silny ból głowy, toczeń rumieniowaty układowy, rozrost endometrium w wywiadzie, padaczka, astma albo otoskleroza. W trakcie leczenia stany te mogą nawrócić lub się nasilić^3,1,6.

Sytuacje wymagające natychmiastowego przerwania leczenia

Leczenie należy przerwać przy stwierdzeniu przeciwwskazania, a także w razie żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby, znaczącego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi, wystąpienia po raz pierwszy bólu głowy o charakterze migrenowym oraz w razie ciąży^3,2,6.

Planowy zabieg operacyjny i unieruchomienie

Jeśli po planowanym zabiegu operacyjnym konieczne będzie dłuższe unieruchomienie, zaleca się tymczasowe przerwanie terapii hormonalnej od 4 do 6 tygodni przed operacją i wznowienie jej dopiero po całkowitym uruchomieniu pacjentki. Gdy wskazaniem jest leczenie przed- i pooperacyjne, należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe^3,4,1,2. Charakterystyka Blisselu takiego zalecenia nie zawiera, a produkt nie ma wskazania okołooperacyjnego⁶.

Zatrzymanie płynów, triglicerydy i obrzęk naczynioruchowy

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami serca lub nerek wymagają uważnej obserwacji, a kobiety z wcześniejszą hipertriglicerydemią monitorowania, ponieważ podczas leczenia estrogenowego zgłaszano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu prowadzące do zapalenia trzustki. Egzogenne estrogeny mogą też wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego^3,1. Przy żelu dopochwowym charakterystyka odnosi te ostrzeżenia do estrogenów o działaniu ogólnoustrojowym i zaznacza, że produkt zawiera małą dawkę estriolu do stosowania miejscowego, więc działań ogólnoustrojowych się nie oczekuje, natomiast pacjentki z ciężką niewydolnością nerek wymagają dokładnej kontroli, bo stężenie krążącego estriolu może być u nich zwiększone⁶.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę, co podnosi całkowite stężenie hormonu tarczycy mierzone stężeniem jodu związanego z białkami oraz stężenia T4 i T3, przy zmniejszonym wychwycie T3 na żywicy, natomiast stężenia niezwiązanych T3 i T4 pozostają bez zmian. Rosnąć mogą także stężenia globuliny wiążącej kortykosteroidy i globuliny wiążącej hormony płciowe oraz innych białek osocza, w tym substratów układu angiotensynogen-renina, alfa-1-antytrypsyny i ceruloplazminy^3,1.

Substancje pomocnicze poszczególnych preparatów

Krem Ovestin zawiera alkohol cetylowy i alkohol stearylowy, które mogą powodować miejscowe reakcje skórne, na przykład kontaktowe zapalenie skóry⁴. Krem Oekolp zawiera glikol propylenowy mogący podrażniać skórę¹, a globulki Oekolp forte butylohydroksytoluen mogący powodować miejscową reakcję skórną². Żel Blissel zawiera sól sodową metylu parahydroksybenzoesanu i sól sodową propylu parahydroksybenzoesanu, które mogą powodować reakcje alergiczne, także typu późnego⁶.

Prezerwatywy lateksowe przy kremie Oekolp

Stosowanie prezerwatyw z lateksu w trakcie leczenia kremem Oekolp może zmniejszyć ich wytrzymałość, a przez to skuteczność ochrony. Ostrzeżenie to znalazło się wyłącznie w charakterystyce tego jednego preparatu, pozostałe pięć charakterystyk go nie zawiera¹.

Odrębne ostrzeżenia dla żelu dopochwowego

Żelu dopochwowego nie wolno stosować w skojarzeniu z lekami zawierającymi estrogeny przeznaczonymi do leczenia ogólnoustrojowego, ponieważ nie zbadano bezpieczeństwa ani ryzyka wynikającego ze stężeń estrogenów uzyskiwanych przy takim skojarzeniu. Zakażenie pochwy trzeba wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia, a użycie aplikatora dopochwowego może powodować niewielki uraz miejscowy, zwłaszcza u kobiet z ciężką postacią atrofii pochwy⁶.

Estriol nie jest środkiem antykoncepcyjnym

Charakterystyki tabletek, kremu i globulek Ovestin oraz obu preparatów Oekolp zaznaczają wprost, że produkt nie jest przeznaczony do stosowania jako środek antykoncepcyjny^3,4,5,1,2. Charakterystyka Blisselu takiego zdania nie zawiera⁶.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak informacji wskazujących na wpływ preparatów Ovestin i Oekolp na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn^3,4,5,1,2. Charakterystyka Blisselu jest w tym punkcie bardziej stanowcza i podaje, że produkt nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn⁶.

Interakcje estriolu

Induktory enzymów cytochromu P-450 + estriol

Metabolizm estrogenów może ulec nasileniu podczas jednoczesnego stosowania substancji indukujących enzymy metabolizujące leki, zwłaszcza enzymy cytochromu P-450, do których należą leki przeciwpadaczkowe takie jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina oraz leki stosowane w zakażeniach takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina i efawirenz. Klinicznie zwiększenie metabolizmu estrogenów może osłabiać ich działanie i zmieniać profil krwawienia z macicy^3,4,5,1,2.

Rytonawir i nelfinawir + estriol

Rytonawir i nelfinawir, choć znane są jako silne inhibitory enzymatyczne, przy jednoczesnym stosowaniu z hormonami steroidowymi wykazują silne właściwości indukujące^3,5.

Dziurawiec zwyczajny + estriol

Produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenów i tą drogą osłabiać ich działanie^4,1,2.

Lamotrygina + estriol

Jednoczesne stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny istotnie zmniejsza stężenie lamotryginy w osoczu wskutek indukcji jej glukuronidacji, co może pogarszać kontrolę napadów drgawkowych. Interakcji estriolu z lamotryginą nie badano, ale charakterystyka postaci doustnej zaleca brać pod uwagę podobne działanie u kobiet przyjmujących oba leki jednocześnie³.

Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HCV + estriol

W badaniach klinicznych z terapią skojarzoną zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy występowało istotnie częściej u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol. U kobiet przyjmujących estrogeny inne niż etynyloestradiol, w tym estriol, odsetek zwiększeń aktywności tego enzymu był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących estrogenów, ale ze względu na małą liczbę takich pacjentek zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu schematów ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem oraz dazabuwirem, glekaprewir z pibrentaswirem albo sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem^3,1,4.

Inne produkty stosowane dopochwowo + estriol

Ze względu na dopochwową drogę podania i niewielkie wchłanianie ogólnoustrojowe istotne klinicznie interakcje postaci dopochwowych z innymi lekami są mało prawdopodobne, należy jednak uwzględnić interakcje z innymi produktami stosowanymi miejscowo dopochwowo^4,5,2,6.

Estrogeny do stosowania ogólnoustrojowego + estriol

Żelu dopochwowego nie wolno łączyć z lekami zawierającymi estrogeny przeznaczonymi do leczenia ogólnoustrojowego, ponieważ bezpieczeństwa takiego skojarzenia nie zbadano⁶. Badań interakcji tego preparatu z innymi lekami w ogóle nie przeprowadzono⁶.

Działania niepożądane estriolu

Objawy miejscowe w obrębie pochwy i sromu

Świąd narządów płciowych, świąd w miejscu podania i świąd skóry są przy żelu dopochwowym działaniem częstym (), a podrażnienie w miejscu podania, wysypka na narządach płciowych i świerzbiączka – niezbyt częstym (). Charakterystyka dodaje, że na początku leczenia, gdy błona śluzowa pochwy jest wciąż atroficzna, może wystąpić miejscowe podrażnienie w postaci uczucia gorąca lub świądu⁶. Charakterystyki Ovestinu w postaci kremu i globulek wymieniają uczucie pieczenia narządów płciowych, uczucie pieczenia sromu i pochwy, wydzielinę z pochwy oraz podrażnienie w miejscu podania ze świądem jako działania o nieznanej częstości ()^4,5. Charakterystyki preparatów Oekolp wymieniają podrażnienie w miejscu podania oraz świąd bez przypisania kategorii częstości^1,2.

Kandydoza

Kandydoza jest przy żelu dopochwowym działaniem niezbyt częstym (). Pozostałe pięć charakterystyk preparatów estriolu jej nie wymienia⁶.

Ból głowy i ból miednicy

Ból głowy i ból miednicy zgłaszano przy żelu dopochwowym jako działania niezbyt częste (). Żadna z pozostałych charakterystyk nie umieszcza ich w swojej tabeli działań niepożądanych⁶.

Dyskomfort i ból piersi

Dyskomfort i ból piersi wymieniają charakterystyki postaci doustnej oraz preparatów Oekolp, bez przypisanej kategorii częstości^3,1,2. W charakterystykach Ovestinu w postaci kremu i globulek to samo działanie ma nieznaną częstość ()^4,5.

Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych i wydzielina z szyjki macicy

Pomenopauzalne plamienie z dróg rodnych i wydzielinę z szyjki macicy wymieniają charakterystyki tabletek oraz preparatów Oekolp, bez kategorii częstości^3,1,2, a charakterystyki kremu i globulek Ovestin przypisują im nieznaną częstość ()^4,5. Wszystkie pięć charakterystyk zaznacza, że objawy te zazwyczaj przemijają, ale mogą też wskazywać na za dużą dawkę^3,1.

Zatrzymanie płynów w organizmie i nudności

Zatrzymanie płynów w organizmie oraz nudności wymienia pięć charakterystyk – tabletek, kremu i globulek Ovestin oraz obu preparatów Oekolp. W charakterystykach tabletek i preparatów Oekolp podano je bez kategorii częstości^3,1,2, a w charakterystykach kremu i globulek Ovestin jako działania o nieznanej częstości ()^4,5.

Dyzuria

Dyzurię wymieniają wyłącznie charakterystyki Ovestinu w postaci kremu i globulek, jako działanie o nieznanej częstości ()^4,5.

Objawy grypopodobne

Objawy grypopodobne wymienia pięć charakterystyk, przy czym w tabletkach i preparatach Oekolp bez kategorii częstości^3,1,2, a w kremie i globulkach Ovestin jako działanie o nieznanej częstości ()^4,5.

⚠ Ryzyko raka piersi przy leczeniu doustnym

Charakterystyka postaci doustnej podaje, że u kobiet stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe dłużej niż 5 lat ryzyko rozpoznania raka piersi jest dwukrotnie większe, a przy leczeniu wyłącznie estrogenowym zwiększenie ryzyka jest mniejsze i zależy od czasu trwania leczenia. W największej metaanalizie prospektywnych badań epidemiologicznych po 5 latach leczenia u kobiet rozpoczynających terapię w wieku 50 lat współczynnik ryzyka wyniósł 1,2 dla terapii wyłącznie estrogenowej i 1,6 dla złożonej, co odpowiada 2,7 oraz 8,0 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, a po 10 latach – odpowiednio 1,3 i 1,8 oraz 7,1 i 20,8 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet³.

⚠ Ryzyko raka endometrium przy leczeniu doustnym

U kobiet po menopauzie z zachowaną macicą niestosujących terapii hormonalnej ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet, a stosowanie wyłącznie estrogenowej terapii u kobiet z zachowaną macicą nie jest zalecane właśnie ze względu na wzrost tego ryzyka. W zależności od czasu stosowania i dawki zwiększenie ryzyka w badaniach epidemiologicznych wynosi od 5 do 55 dodatkowych rozpoznanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat, a włączenie progestagenu przez co najmniej 12 dni w cyklu może temu zapobiec³.

⚠ Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa i udar niedokrwienny jako działania klasy

Wszystkie sześć charakterystyk opisuje te działania jako związane z hormonalną terapią zastępczą, podając 1,3- do 3-krotne zwiększenie względnego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, bardziej prawdopodobnej w pierwszym roku leczenia, oraz 1,5-krotne zwiększenie względnego ryzyka udaru niedokrwiennego bez wzrostu ryzyka udaru krwotocznego. W badaniu WHI po 5 latach doustnej terapii wyłącznie estrogenowej u kobiet w wieku 50–59 lat współczynnik ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wyniósł 1,2 przy 95% przedziale ufności od 0,6 do 2,4, co odpowiada 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, a współczynnik ryzyka udaru niedokrwiennego 1,3 przy przedziale od 1,1 do 1,6, czyli 3 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet^3,6. Charakterystyki postaci dopochwowych wyraźnie zaznaczają, że ryzyka te dotyczą ich w mniejszym stopniu, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na estrogen pozostaje przy nich w zakresie prawidłowym dla okresu pomenopauzalnego, ale należy je uwzględnić przy długotrwałym lub wielokrotnym stosowaniu^5,1,2.

⚠ Rak jajnika jako działanie klasy

Stosowanie ogólnoustrojowej terapii hormonalnej wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko u kobiet aktualnie stosujących taką terapię w porównaniu z kobietami, które nigdy jej nie stosowały, a u kobiet w wieku od 50 do 54 lat pięcioletnie stosowanie oznacza 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 kobiet, wobec 2 na 2000 u kobiet terapii niestosujących^3,4,2,6.

Inne działania zgłaszane przy leczeniu estrogenowo-progestagenowym

Przy ogólnoustrojowym leczeniu estrogenowo-progestagenowym zgłaszano zapalenie pęcherzyka żółciowego, zmiany skórne i podskórne w postaci ostudy, rumienia wielopostaciowego, rumienia guzowatego i plamicy naczyniowej oraz prawdopodobną demencję u kobiet powyżej 65. roku życia^3,1. Charakterystyki kremu i globulek Ovestin oraz preparatów Oekolp wymieniają w tym miejscu dodatkowo estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, na przykład raka endometrium^5,2, a charakterystyka Blisselu zamiast zapalenia pęcherzyka żółciowego podaje kamicę żółciową⁶.

Skala działań niepożądanych przy postaci dopochwowej o małej mocy

Charakterystyka żelu dopochwowego podaje, że działania niepożądane zgłaszane są zazwyczaj u 3–10% pacjentek leczonych estriolem, oraz że mała dawka i samoograniczające rozprzestrzenianie się substancji czynnej w organizmie w ogromnym stopniu zmniejszają prawdopodobieństwo cięższych działań niepożądanych znanych z doustnej zastępczej terapii estrogenowej⁶.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a estriol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych estriol jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, a jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy je natychmiast przerwać. Dotyczy to zarówno tabletek, jak i kremu oraz globulek^3,4,5,1,2.

Charakterystyka żelu dopochwowego formułuje to łagodniej i podaje, że produkt nie jest wskazany do stosowania w okresie ciąży, a w razie zajścia w ciążę leczenie należy natychmiast odstawić. Zaznacza przy tym, że dane kliniczne dotyczące stosowania estriolu w ciąży nie są dostępne⁶.

Wyniki dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących nieumyślnej ekspozycji płodu na estrogeny nie wskazują na działanie teratogenne ani toksyczne na płód^3,1,6.

Karmienie piersią a estriol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych estriol nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią. Tak stanowią charakterystyki tabletek i globulek Ovestin, charakterystyki obu preparatów Oekolp oraz charakterystyka żelu dopochwowego^3,5,1,2,6.

Powodem jest przenikanie estriolu do mleka ludzkiego i możliwe zmniejszenie jego ilości^3,4,2. Niezależnie od tego charakterystyki postaci dopochwowych zaznaczają, że preparaty te przeznaczone są wyłącznie do leczenia kobiet po menopauzie, naturalnej i będącej następstwem zabiegu chirurgicznego^4,5,1.

Produkty handlowe z estriolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Blissel	żel dopochwowy 50 mikrogramów/g	Rp
Oekolp	krem dopochwowy 1 mg/g	Rp
Oekolp forte	globulki dopochwowe 0,5 mg	Rp
Ovestin	globulki 0,5 mg	Rp
Ovestin	krem dopochwowy 1 mg/g	Rp
Ovestin	tabletki 2 mg	Rp