Fosfomycyna

Antybiotyk o szerokim spektrum działania, będący pochodną kwasu fosfonowego, stosowany doustnie w zakażeniach dróg moczowych. Ma nietypową dla antybiotyku formę leczenia jednodawkowego – w niepowikłanym zapaleniu pęcherza moczowego przyjmuje się zwykle jedną saszetkę granulatu rozpuszczonego w wodzie. Dostępna wyłącznie na receptę, tylko w preparatach jednoskładnikowych, w postaci granulatu do sporządzania roztworu doustnego (saszetki 2 g dla dzieci powyżej 5 lat oraz 3 g dla kobiet i dziewcząt powyżej 12 lat).

Działanie fosfomycyny

Fosfomycyna jest antybiotykiem pochodzącym od kwasu fosfonowego i różni się budową oraz mechanizmem od innych grup leków przeciwbakteryjnych. Działa na najwcześniejszym etapie tworzenia ściany komórkowej bakterii, przez co niszczy namnażające się drobnoustroje. Ponieważ jej mechanizm jest odrębny, nie wykazuje oporności krzyżowej z innymi antybiotykami, a z niektórymi z nich działa synergicznie.

Po podaniu doustnym fosfomycyna szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a następnie jest wydalana głównie z moczem, gdzie utrzymuje stężenia hamujące wzrost bakterii przez wiele godzin. To właśnie długo utrzymujące się wysokie stężenie w moczu po pojedynczej dawce umożliwia jednodawkowe leczenie niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego.

Farmakologia

Fosfomycyna należy do leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego (kod ATC J01XX01). Wpływa na pierwszy etap biosyntezy ściany komórkowej bakterii – jako analog fosfoenolopirogronianu nieodwracalnie blokuje aktywność transferazy fosfoenolopirogronowej, uniemożliwiając kondensację urydynodifosforanu-N-acetyloglukozaminy z fosfoenolopirogronianem. Może też osłabiać adhezję bakterii do błony śluzowej pęcherza moczowego, która sprzyja nawrotom zakażeń. Odrębny mechanizm działania tłumaczy brak oporności krzyżowej z innymi antybiotykami oraz działanie synergiczne z innymi grupami leków, na przykład antybiotykami beta-laktamowymi¹.

Fosfomycyna z trometamolem działa na bakterie Gram-ujemne izolowane najczęściej w zakażeniach układu moczowego, takie jak Escherichia coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp. i Serratia spp.¹ Powszechnie wrażliwa na fosfomycynę jest Escherichia coli, natomiast nabyta oporność może stanowić problem u Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae i Proteus mirabilis, a oporność pierwotną wykazuje Staphylococcus saprophyticus². Oporność powstaje głównie w wyniku mutacji chromosomowych zmieniających systemy transportu fosfomycyny do wnętrza komórki bakteryjnej².

Farmakokinetyka

Fosfomycyna z trometamolem bardzo szybko wchłania się z przewodu pokarmowego zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, a trometamol zapewnia jej dobrą rozpuszczalność w wodzie, co korzystnie wpływa na biodostępność całkowitą wynoszącą około 50%¹. Charakterystyka preparatu Fosfomycyna Aflofarm podaje biodostępność całkowitą na poziomie około 33–53%². Pokarm może opóźniać i zmniejszać wchłanianie oraz nieznacznie obniżać maksymalne stężenie leku we krwi i w moczu, które jednak pozostaje w zakresie wartości terapeutycznych¹.

Fosfomycyna przenika do nerek, ściany pęcherza moczowego, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, a po 24–48 godzinach od podania doustnego jej stężenie w moczu przewyższa minimalne stężenie hamujące¹. Fosfomycyna nie wiąże się z białkami osocza². Charakterystyki preparatów różnią się w opisie przenikania przez łożysko – charakterystyka preparatu Monural podaje, że fosfomycyna nie przenika przez barierę krew-łożysko¹, natomiast charakterystyka preparatu Fosfomycyna Aflofarm stwierdza, że przenika ona przez barierę łożyskową².

Fosfomycyna praktycznie nie jest metabolizowana i jest wydalana w postaci niezmienionej głównie z moczem, poprzez przesączanie kłębuszkowe, przy czym w moczu wykrywa się 40–50% dawki, a w mniejszym stopniu z kałem (18–28% dawki). Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 4 godzin, a dwukrotne wystąpienie stężenia maksymalnego (C_max) w surowicy, po 6 i 10 godzinach od podania, wskazuje na krążenie wątrobowo-jelitowe leku¹. U pacjentów z niewydolnością nerek lek kumuluje się, a okres półtrwania (t_½) wydłuża się proporcjonalnie do stopnia niewydolności².

Wskazania leków z fosfomycyną

Podstawowym wskazaniem dla wszystkich preparatów fosfomycyny, wydawanych na receptę, jest ostre niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego. Charakterystyka preparatu Fosfomycyna Aflofarm zawęża to wskazanie do ostrego niepowikłanego zapalenia pęcherza moczowego u kobiet i dziewcząt², natomiast charakterystyka preparatu Monural wymienia dodatkowo obfity bezobjawowy bakteriomocz¹.

Fosfomycyna jest też stosowana w profilaktyce okołozabiegowej. Charakterystyka preparatu Monural wskazuje na zapobieganie zakażeniom dróg moczowych związanym z zabiegami chirurgicznymi i przezcewkowymi zabiegami diagnostycznymi¹, a charakterystyka preparatu Fosfomycyna Aflofarm na okołooperacyjną antybiotykoterapię profilaktyczną przy biopsji przezodbytniczej gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn².

Dawkowanie fosfomycyny

Grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dzieci powyżej 5 lat, zapalenie pęcherza (Monural, 2 g)	1 saszetka (2 g) jednorazowo, a przy zakażeniach nawracających, u dzieci obłożnie chorych lub wywołanych przez Pseudomonas spp., Enterobacter spp. i Proteus spp. indolo-dodatni druga dawka po 24 godzinach	2 g (dawka jednorazowa)
Kobiety i dziewczęta powyżej 12 lat, zapalenie pęcherza (Fosfomycyna Aflofarm, 3 g)	3 g fosfomycyny jednorazowo	3 g (dawka jednorazowa)
Profilaktyka zabiegowa (Monural, 2 g)	2 dawki po 1 saszetce (2 g): pierwsza 3 godziny przed zabiegiem, druga 24 godziny po zabiegu	–
Profilaktyka biopsji gruczołu krokowego (Fosfomycyna Aflofarm, 3 g)	3 g 3 godziny przed zabiegiem i 3 g 24 godziny po zakończeniu zabiegu	–

Fosfomycynę w leczeniu zapalenia pęcherza moczowego przyjmuje się na czczo, około 2–3 godziny przed posiłkiem albo 2–3 godziny po posiłku, najlepiej przed snem i po opróżnieniu pęcherza moczowego². Zawartość saszetki należy rozpuścić w wodzie, w przypadku preparatu Monural w 50–75 ml, i wypić bezpośrednio po sporządzeniu roztworu, ponieważ jest on nietrwały¹. Po podaniu jednorazowej dawki objawy zakażenia zwykle ustępują w 2. lub 3. dniu leczenia¹. Preparatu Fosfomycyna Aflofarm nie stosuje się u dzieci w wieku poniżej 12 lat, ponieważ nie określono w tej grupie bezpieczeństwa ani skuteczności leczenia².

Istotne przeciwwskazania do stosowania fosfomycyny

Ciężka niewydolność nerek i hemodializa

Charakterystyka preparatu Monural wymienia jako przeciwwskazanie ciężką niewydolność nerek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min oraz poddawanie pacjenta zabiegom hemodializy¹. Ograniczenie to wynika z nerkowej drogi wydalania fosfomycyny, od której zależy osiągnięcie skutecznych stężeń leku w moczu.

Środki ostrożności przy wydawaniu fosfomycyny

Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Podczas stosowania fosfomycyny mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna i wstrząs anafilaktyczny, które mogą zagrażać życiu, a niekiedy mieć przebieg śmiertelny². W razie wystąpienia takiej reakcji leczenie fosfomycyną należy natychmiast przerwać, wdrożyć odpowiednie postępowanie doraźne, a leku nigdy nie należy podawać ponownie¹.

Biegunka związana z Clostridioides difficile

W następstwie stosowania fosfomycyny, jak niemal każdego antybiotyku, może wystąpić biegunka związana z antybiotykoterapią, o nasileniu od łagodnego aż do zakończonego zgonem zapalenia jelita grubego. Biegunka, zwłaszcza ciężka, uporczywa lub krwawa, występująca w trakcie leczenia albo nawet kilka tygodni po jego zakończeniu, może być objawem zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridioides (Clostridium) difficile, dlatego wymaga uwzględnienia tego rozpoznania i wdrożenia odpowiedniego leczenia. W takiej sytuacji przeciwwskazane są leki hamujące perystaltykę jelit^1,2.

Zaburzenia czynności nerek

Charakterystyka preparatu Fosfomycyna Aflofarm nie zaleca stosowania leku u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min². Zgodnie z charakterystyką preparatu Monural stężenie fosfomycyny w moczu pozostaje skuteczne przez 48 godzin po podaniu zwykłej dawki, jeśli klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min¹.

Zakażenia u pacjentów płci męskiej

Zgodnie z charakterystyką preparatu Fosfomycyna Aflofarm zakażenia dróg moczowych u mężczyzn należy co do zasady uznawać za powikłane, do leczenia których lek nie jest wskazany, a przewlekłe zakażenia wymagają dokładnej diagnostyki, gdyż zwykle są wywołane powikłanym zakażeniem lub opornymi drobnoustrojami, na przykład Staphylococcus saprophyticus².

Substancje pomocnicze

Preparaty fosfomycyny zawierają sacharozę (około 2,1–2,2 g w saszetce), dlatego nie powinni ich przyjmować pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy¹. Preparat Fosfomycyna Aflofarm zawiera ponadto 15,4 mg sodu w saszetce, co pozwala uznać go za praktycznie wolny od sodu².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ fosfomycyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak w czasie jej przyjmowania notowano występowanie zawrotów głowy, które u niektórych pacjentów mogą tę zdolność ograniczać^1,2.

Interakcje fosfomycyny

Metoklopramid i leki przyspieszające motorykę jelit + fosfomycyna

Jednoczesne stosowanie metoklopramidu zmniejsza stężenie fosfomycyny w surowicy oraz w moczu i należy go unikać, a podobne działanie mogą mieć inne leki przyspieszające motorykę przewodu pokarmowego^2,1.

Antagoniści witaminy K + fosfomycyna

U pacjentów poddawanych antybiotykoterapii opisywano wiele przypadków zwiększonej aktywności antagonistów witaminy K i zmian wartości wskaźnika INR, przy czym trudno rozstrzygnąć, czy wynikają one z samego zakażenia, czy z jego leczenia¹.

Pokarm + fosfomycyna

Pokarm może opóźniać wchłanianie fosfomycyny, prowadząc do nieznacznego zmniejszenia jej maksymalnego stężenia w osoczu i w moczu, dlatego lek zaleca się przyjmować na czczo lub 2–3 godziny po posiłku^1,2.

Działania niepożądane fosfomycyny

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, oraz reakcje nadwrażliwości mają nieznaną częstość ()^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka, nudności i dyspepsja są działaniem częstym (), a wymioty działaniem niezbyt częstym () w obu preparatach^1,2. Ból brzucha w charakterystyce preparatu Fosfomycyna Aflofarm jest działaniem częstym ()², natomiast w charakterystyce preparatu Monural działaniem niezbyt częstym ()¹.

⚠ Poantybiotykowe zapalenie jelita grubego

Zapalenie jelita grubego związane ze stosowaniem antybiotyku, w tym wywołane przez Clostridioides (Clostridium) difficile, ma nieznaną częstość ()^1,2.

Ból głowy, zawroty głowy i parestezje

Ból głowy i zawroty głowy są działaniem częstym () w obu preparatach^1,2. Charakterystyka preparatu Monural wymienia dodatkowo parestezje jako działanie niezbyt częste ()¹.

Zapalenie sromu i pochwy

Zapalenie sromu i pochwy jest działaniem częstym ()^1,2.

Reakcje skórne

Wysypka, pokrzywka i świąd są działaniem niezbyt częstym (), a obrzęk naczynioruchowy działaniem o nieznanej częstości () w obu preparatach^1,2.

Zaburzenia serca, naczyniowe, oddechowe i zmęczenie

Charakterystyka preparatu Monural wymienia dodatkowo tachykardię jako działanie rzadkie () oraz zmęczenie jako działanie niezbyt częste (), a także niedociśnienie i astmę jako działania o nieznanej częstości ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a fosfomycyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania fosfomycyny w ciąży, które jak dotąd nie wskazują na ryzyko działania teratogennego, a badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję². Charakterystyka preparatu Fosfomycyna Aflofarm dopuszcza stosowanie leku w czasie ciąży wyłącznie w razie jednoznacznej konieczności². Charakterystyka preparatu Monural zaznacza, że jednodawkowa antybiotykoterapia nie jest obecnie uważana za właściwą w leczeniu zakażeń dróg moczowych u kobiet w ciąży, a lek należy wówczas stosować tylko w przypadku zdecydowanej konieczności i pod ścisłą kontrolą lekarską¹.

Karmienie piersią a fosfomycyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych fosfomycyna przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości, dlatego w okresie karmienia piersią można w razie jednoznacznej konieczności zastosować jednorazową doustną dawkę leku². Charakterystyka preparatu Monural dodatkowo zaznacza, że lek należy w tym okresie stosować tylko w przypadku zdecydowanej konieczności i pod ścisłą kontrolą lekarską¹.

Produkty handlowe z fosfomycyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Fosfomycyna Aflofarm	granulat do sporządzania roztworu doustnego 3 g	Rp
Monural	granulat do sporządzania roztworu doustnego 2 g	Rp