Linezolid

Antybiotyk z grupy oksazolidynonów o działaniu przeciwbakteryjnym wobec tlenowych bakterii Gram-dodatnich, w tym gronkowca złocistego opornego na metycylinę (Staphylococcus aureus, MRSA) oraz enterokoków opornych na wankomycynę. Lek syntetyczny o wyjątkowym mechanizmie hamowania syntezy białka bakteryjnego, przez co pozostaje aktywny wobec wielu drobnoustrojów opornych na inne grupy antybiotyków. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. Występuje w postaci tabletek powlekanych oraz roztworu do infuzji dożylnych, a niemal całkowita biodostępność po podaniu doustnym pozwala na zamianę drogi podania bez modyfikacji dawki. Leczenie rozpoczyna się wyłącznie w warunkach szpitalnych, po konsultacji ze specjalistą mikrobiologiem lub chorób zakaźnych.

Działanie linezolidu

Linezolid jest syntetycznym antybiotykiem należącym do grupy oksazolidynonów, który zwalcza bakterie Gram-dodatnie przez blokowanie syntezy ich białek. Dzięki mechanizmowi odmiennemu od innych grup leków przeciwbakteryjnych pozostaje skuteczny także wobec szczepów opornych na inne antybiotyki, w tym opornych na metycylinę, wankomycynę czy penicylinę.

Zakres jego działania obejmuje tlenowe bakterie Gram-dodatnie oraz drobnoustroje beztlenowe, natomiast nie jest on skuteczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne. W tej grupie leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego zaklasyfikowany jest pod kodem ATC J01XX08.

Linezolid jest jednocześnie odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy, jednak w dawkach stosowanych w leczeniu zakażeń nie wywiera działania przeciwdepresyjnego. Ta właściwość leży u podstaw jego licznych interakcji z lekami i pokarmami zawierającymi tyraminę.

Farmakologia

Linezolid wybiórczo hamuje syntezę białka bakteryjnego dzięki wyjątkowemu mechanizmowi działania. Wiąże się z określonymi miejscami na rybosomie bakteryjnym (23S podjednostki 50S) i uniemożliwia powstanie czynnego kompleksu inicjującego 70S, mającego podstawowe znaczenie w procesie translacji^1,2.

Mechanizm działania linezolidu różni się od działania innych grup antybiotyków, dlatego badania z materiału klinicznego, w tym z gronkowcami opornymi na metycylinę, enterokokami opornymi na wankomycynę oraz paciorkowcami opornymi na penicylinę i erytromycynę, wskazują, że linezolid działa zwykle na drobnoustroje oporne na inne antybiotyki z jednej lub kilku grup. Do drobnoustrojów wrażliwych należą między innymi Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, gronkowce koagulazo-ujemne, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes oraz Clostridium perfringens, natomiast naturalnie oporne są bakterie Gram-ujemne, takie jak Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria i Enterobacteriaceae^1,2.

Oporność na linezolid jest związana z mutacjami punktowymi w podjednostce 23S rRNA i wiąże się najczęściej z wydłużonym okresem leczenia oraz obecnością materiałów protetycznych lub niedrenowanych ropni¹.

Farmakokinetyka

Linezolid jest szybko i w znacznym stopniu wchłaniany po podaniu doustnym, a jego biodostępność jest całkowita i wynosi około 100%, dzięki czemu przy zmianie drogi podania z dożylnej na doustną nie ma konieczności modyfikacji dawki. Pokarm nie wpływa znacząco na wchłanianie². Stężenie maksymalne (C_max) występuje w ciągu 2 godzin po podaniu, a stan stacjonarny ustala się do drugiego dnia podawania. Po podaniu doustnym dawki 600 mg dwa razy na dobę wartości C_max i C_min w stanie stacjonarnym wynoszą odpowiednio około 21,2 mg/l i 6,15 mg/l¹.

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych wynosi około 40–50 litrów, co w przybliżeniu odpowiada całkowitej objętości wody w organizmie, a stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 31% i nie zależy od stężenia².

Metabolizm linezolidu polega przede wszystkim na utlenianiu pierścienia morfolinowego, w wyniku czego powstają dwie nieczynne pochodne, będące kwasami karboksylowymi. Linezolid nie jest w wykrywalnym stopniu metabolizowany przez układ enzymatyczny cytochromu P450 ani nie hamuje jego klinicznie istotnych izoenzymów, dlatego nie należy spodziewać się interakcji lekowych związanych z tym układem¹.

Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 5–7 godzin. Wydalanie zachodzi głównie z moczem, w postaci metabolitu PNU-142586 (40%), leku niezmienionego (30%) i metabolitu PNU-142300 (10%), przy czym klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek obserwuje się nawet 10-krotne zwiększenie stężenia dwóch głównych metabolitów, natomiast stężenie samego linezolidu nie ulega istotnej zmianie².

Wskazania leków z linezolidem

Wszystkie preparaty linezolidu wydawane są na receptę, a leczenie rozpoczyna się wyłącznie w warunkach szpitalnych. Linezolid jest wskazany w leczeniu pozaszpitalnego oraz szpitalnego zapalenia płuc, w których znanym lub podejrzewanym czynnikiem chorobotwórczym są wrażliwe bakterie Gram-dodatnie^1,2.

Kolejnym wskazaniem są powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich, przy czym linezolid stosuje się w nich wyłącznie wtedy, gdy wyniki badań mikrobiologicznych potwierdziły, że zakażenie zostało wywołane przez wrażliwe bakterie Gram-dodatnie¹.

Linezolid nie jest skuteczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Gram-ujemne. W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia jednoczesnego zakażenia takimi drobnoustrojami konieczne jest równoczesne wdrożenie odpowiedniego leczenia skierowanego przeciwko nim. Przy planowaniu i stosowaniu leczenia należy uwzględniać oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych².

Dawkowanie linezolidu

Dawkowanie tabletek i roztworu do infuzji jest identyczne. Czas trwania leczenia zależy od rodzaju drobnoustroju, lokalizacji i ciężkości zakażenia oraz od reakcji klinicznej pacjenta, a jego maksymalny okres wynosi 28 dni.

Grupa	Dawka jednorazowa (z odstępem)	Maksymalnie na dobę
Dorośli (zapalenie płuc, zakażenia skóry i tkanek miękkich)	600 mg co 12 godzin przez 10–14 kolejnych dni	1200 mg
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie zaleca się (brak wystarczających danych)	–
Pacjenci w podeszłym wieku	600 mg co 12 godzin (bez modyfikacji dawki)	1200 mg

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek ani wątroby, jednak u chorych z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby linezolid należy stosować szczególnie ostrożnie i jedynie wtedy, gdy przewidywana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów dializowanych lek podaje się po hemodializie, ponieważ około 30% dawki jest usuwane w ciągu 3 godzin zabiegu¹.

Tabletki powlekane można przyjmować niezależnie od posiłku. W zakażeniach ze współistniejącą bakteriemią nie ma konieczności zwiększania dawki ani wydłużania czasu leczenia².

Istotne przeciwwskazania do stosowania linezolidu

Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy

Linezolidu nie należy stosować równocześnie z inhibitorami monoaminooksydazy typu A lub B, takimi jak fenelzyna, izokarboksazyd, selegilina czy moklobemid, ani w ciągu dwóch tygodni od zakończenia ich podawania^1,2.

Choroby wymagające ścisłego monitorowania ciśnienia tętniczego

Linezolidu nie należy podawać pacjentom z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym, guzem chromochłonnym nadnerczy, rakowiakiem, nadczynnością tarczycy, zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, zaburzeniami schizoafektywnymi lub ostrymi stanami dezorientacji, chyba że zostanie zapewniona możliwość ścisłej obserwacji pacjenta i monitorowania ciśnienia tętniczego krwi¹.

Jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych, sympatykomimetycznych i wazopresyjnych

Linezolidu nie należy podawać pacjentom przyjmującym inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, agonistów receptorów serotoninowych 5-HT1 (tryptany), leki o bezpośrednim lub pośrednim działaniu sympatykomimetycznym (w tym leki rozszerzające oskrzela, pseudoefedrynę i fenylopropanolaminę), aminy presyjne (na przykład adrenalinę, noradrenalinę), leki działające dopaminergicznie (na przykład dopaminę, dobutaminę), petydynę lub buspiron, chyba że zapewniona jest ścisła obserwacja i monitorowanie ciśnienia tętniczego².

Karmienie piersią

Linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka kobiecego, dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem i podczas leczenia linezolidem¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu linezolidu

Zahamowanie czynności szpiku i kontrola morfologii krwi

U pacjentów leczonych linezolidem obserwowano zahamowanie czynności szpiku, w tym niedokrwistość, leukopenię, pancytopenię i małopłytkowość, którego ryzyko wydaje się mieć związek z czasem trwania terapii. U pacjentów otrzymujących linezolid zaleca się co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej, bez względu na początkowy wynik badania, a szczególnie ścisłej kontroli wymagają chorzy z wcześniejszą niedokrwistością, granulocytopenią lub trombocytopenią, przyjmujący jednocześnie leki wpływające na krew, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz leczeni dłużej niż 10 do 14 dni^1,2.

Ograniczenie czasu leczenia i zaburzenia mitochondrialne

Maksymalny okres leczenia wynosi 28 dni, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania linezolidu przez czas dłuższy. Linezolid hamuje syntezę białek mitochondrialnych, w wyniku czego mogą wystąpić kwasica metaboliczna, niedokrwistość oraz neuropatia nerwu wzrokowego lub obwodowa, a objawy te występują częściej przy stosowaniu leku dłużej niż 28 dni².

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

U pacjentów leczonych linezolidem stwierdzano neuropatię obwodową oraz neuropatię nerwu wzrokowego, niekiedy postępującą do utraty wzroku, przede wszystkim u leczonych dłużej niż maksymalnie zalecane 28 dni. Każdego pacjenta należy pouczyć, aby zgłaszał objawy pogorszenia widzenia, takie jak zmiana ostrości lub barwy widzenia, niewyraźne widzenie czy ubytki w polu widzenia, i bezzwłocznie skierować go wówczas na badanie okulistyczne, a przy leczeniu dłuższym niż 28 dni regularnie kontrolować czynność narządu wzroku¹.

Zespół serotoninowy

Podczas jednoczesnego podawania linezolidu i leków o działaniu serotoninergicznym, w tym inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i opioidów, zgłaszano zespół serotoninowy. Takie skojarzenie jest niewskazane, a jeśli jest konieczne, należy dokładnie obserwować, czy nie występują objawy takie jak zaburzenia czynności poznawczych, bardzo wysoka gorączka, hiperrefleksja i brak koordynacji².

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania linezolidu występowały przypadki kwasicy mleczanowej. U pacjentów, u których rozwiną się objawy kwasicy metabolicznej, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, małe stężenie wodorowęglanów lub hiperwentylacja, konieczna jest natychmiastowa pomoc medyczna¹.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelit i biegunka związana z antybiotykiem

Podczas stosowania niemal każdego antybiotyku, w tym linezolidu, notowano biegunkę związaną z antybiotykoterapią oraz rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego związane z zakażeniem Clostridium difficile, które może przebiegać od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego zgonem. W razie wystąpienia ostrej biegunki należy rozważyć to rozpoznanie, a przy jego potwierdzeniu przerwać leczenie i nie stosować leków hamujących perystaltykę jelit².

Hiponatremia i zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego

U niektórych pacjentów leczonych linezolidem obserwowano hiponatremię lub zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego. U chorych z ryzykiem hiponatremii, na przykład w podeszłym wieku lub przyjmujących leki zmniejszające stężenie sodu, takie jak tiazydowe leki moczopędne, zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy¹.

Ograniczenie spożycia pokarmów bogatych w tyraminę

Ze względu na hamowanie monoaminooksydazy pacjenta należy pouczyć, że podczas stosowania linezolidu konieczne jest ograniczenie spożywania pokarmów bogatych w tyraminę, takich jak dojrzałe sery, wyciągi z drożdży, niedestylowane napoje alkoholowe oraz produkty z fermentacji nasion soi².

Drgawki

U pacjentów leczonych linezolidem zgłaszano występowanie drgawek, przy czym w większości przypadków stwierdzano ich występowanie w przeszłości lub obecność czynników ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenta należy zapytać, czy w przeszłości występowały u niego drgawki¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych podczas leczenia linezolidem mogą wystąpić zawroty głowy oraz objawy związane z zaburzeniami widzenia i wówczas nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn^1,2.

Interakcje linezolidu

Inhibitory monoaminooksydazy + linezolid

Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy, dlatego nie zaleca się jego stosowania u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące hamować monoaminooksydazę, chyba że możliwa jest ścisła obserwacja i kontrola pacjenta².

Leki sympatykomimetyczne i wazopresyjne + linezolid

Linezolid nasila wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudoefedrynę i chlorowodorek fenylopropanolaminy, a jednoczesne ich stosowanie zwiększało ciśnienie skurczowe o 30–40 mmHg, w porównaniu z 8–11 mmHg po placebo. Podczas równoczesnego podawania leków działających wazopresyjnie, w tym działających na receptory dopaminergiczne, zaleca się stopniowe dostosowywanie ich dawki¹.

Leki serotoninergiczne + linezolid

Podczas jednoczesnego stosowania linezolidu i leków serotoninergicznych, w tym przeciwdepresyjnych będących selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny oraz opioidów, zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego podawania. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisano również pojedynczy przypadek objawów podobnych do zespołu serotoninowego po jednoczesnym podaniu linezolidu i dekstrometorfanu².

Pokarmy bogate w tyraminę + linezolid

Nie zaobserwowano istotnego zwiększenia ciśnienia u pacjentów otrzymujących razem linezolid i dawkę tyraminy mniejszą niż 100 mg, co oznacza, że należy jedynie unikać spożywania nadmiernych ilości pokarmów i napojów o dużej zawartości tyraminy¹.

Ryfampicyna + linezolid

Ryfampicyna zmniejszała stężenie maksymalne oraz pole pod krzywą linezolidu średnio o odpowiednio 21% i 32%, jednak mechanizm tej interakcji oraz jej znaczenie kliniczne pozostają nieznane².

Warfaryna + linezolid

Dołączenie warfaryny w trakcie leczenia linezolidem, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, powodowało 10% zmniejszenie średnich maksymalnych wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), jednak dostępne dane nie pozwalają ustalić znaczenia klinicznego tego skojarzenia¹.

Działania niepożądane linezolidu

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka, nudności, wymioty, umiejscowiony lub uogólniony ból brzucha, zaparcie i niestrawność są działaniem częstym () i należą do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych linezolidu. Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, suchość w ustach, zapalenie języka i luźne stolce występują niezbyt często ()^1,2.

⚠ Zahamowanie czynności szpiku i zaburzenia hematologiczne

Małopłytkowość i niedokrwistość są działaniem częstym (), natomiast pancytopenia, leukopenia, neutropenia i eozynofilia występują niezbyt często (). Niedokrwistość syderoblastyczna jest działaniem rzadkim (), a samo zahamowanie czynności szpiku kostnego ma nieznaną częstość (). Ryzyko tych zaburzeń rośnie wraz z czasem leczenia, dlatego konieczna jest cotygodniowa kontrola morfologii^1,2.

⚠ Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Neuropatia obwodowa oraz neuropatia nerwu wzrokowego wraz z niewyraźnym widzeniem i zawężeniem pola widzenia występują niezbyt często (). Zapalenie nerwu wzrokowego, utrata wzroku oraz zmiany ostrości i barwy widzenia mają nieznaną częstość () i dotyczą przede wszystkim leczenia dłuższego niż 28 dni^2,1.

⚠ Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy, związany z jednoczesnym podaniem linezolidu i leków serotoninergicznych, ma nieznaną częstość ()^1,2.

⚠ Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa jest działaniem o nieznanej częstości () i wymaga natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia objawów kwasicy metabolicznej².

⚠ Rabdomioliza

Rabdomioliza jest działaniem o nieznanej częstości (), a linezolid należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami do niej predysponującymi¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwość

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona oraz zapalenie naczyń wywołane nadwrażliwością są działaniem rzadkim ()^1,2. Reakcja anafilaktyczna ma nieznaną częstość ()², a łysienie charakterystyka Zyvoxid określa jako działanie bardzo rzadkie ()¹. Świąd, wysypka i obfite pocenie się występują odpowiednio często () i niezbyt często ()².

Zaburzenia układu nerwowego i psychiczne

Ból głowy, zaburzenia smaku w postaci metalicznego posmaku oraz zawroty głowy są działaniem częstym (), a bezsenność również występuje często (). Drgawki, niedoczulica i parestezje są działaniem niezbyt częstym ()^1,2.

Nadciśnienie tętnicze i zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze jest działaniem częstym (), a przemijające napady niedokrwienne, zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył występują niezbyt często (). Zaburzenia rytmu serca w postaci tachykardii są działaniem niezbyt częstym ()².

Zaburzenia metabolizmu

Zmniejszone stężenie sodu we krwi oraz hipoglikemia są działaniem niezbyt częstym ()¹.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej są działaniem częstym (), a zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej występuje niezbyt często ()².

Zaburzenia nerek

Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego jest działaniem częstym (), natomiast niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny i wielomocz występują niezbyt często ()¹.

Nadkażenia grzybicze

Kandydoza, w tym kandydoza jamy ustnej i pochwy, oraz zakażenia grzybicze związane ze stosowaniem antybiotyków są działaniem częstym ()².

Zaburzenia ogólne

Gorączka i umiejscowiony ból są działaniem częstym (), a dreszcze, uczucie zmęczenia i zwiększone pragnienie występują niezbyt często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a linezolid

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania linezolidu u kobiet w ciąży są ograniczone, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, co wskazuje na potencjalne ryzyko u ludzi. Linezolidu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że w opinii lekarza korzyści przewyższają potencjalne ryzyko^1,2.

Karmienie piersią a linezolid

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania na zwierzętach wskazują, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka kobiecego, dlatego należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem i podczas leczenia linezolidem^1,2.

Produkty handlowe z linezolidem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Linezolid Krka	tabletki powlekane 600 mg	Rp
Zyvoxid	tabletki powlekane 600 mg	Rp