Itrakonazol

Przeciwgrzybiczy lek z grupy triazoli, stosowany ogólnoustrojowo po podaniu doustnym w grzybicach skóry, paznokci, błon śluzowych oraz w grzybicach układowych. Wydawany wyłącznie na receptę, w preparacie jednoskładnikowym w postaci kapsułek. W odróżnieniu od miejscowych leków przeciwgrzybiczych działa w całym organizmie i kumuluje się w skórze oraz paznokciach, co umożliwia leczenie cykliczne z przerwami.

Działanie itrakonazolu

Itrakonazol jest syntetycznym lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli o szerokim zakresie działania. Hamuje wytwarzanie ergosterolu, podstawowego składnika błony komórkowej grzybów, przez co zaburza jej budowę i prowadzi do zahamowania wzrostu oraz obumierania komórki grzyba.

Cechą wyróżniającą itrakonazol jest silne wiązanie z tkankami zrogowaciałymi – skórą i paznokciami – gdzie stężenie terapeutyczne utrzymuje się przez wiele tygodni lub miesięcy po zakończeniu leczenia, długo po tym, jak lek zniknie z osocza. Umożliwia to krótkie, przerywane schematy leczenia grzybicy paznokci.

Farmakologia

Itrakonazol jest pochodną triazolu należącą do leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego (kod ATC J02AC02). Badania in vitro wykazały, że lek zaburza syntezę ergosterolu w komórkach grzybów, a ponieważ ergosterol jest składnikiem błony komórkowej grzybów o podstawowym znaczeniu dla ich życia, zaburzenie jego syntezy wywołuje ostatecznie działanie przeciwgrzybicze¹.

Itrakonazol hamuje in vitro wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka, w tym drożdżaków z rodzaju Candida (między innymi Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis i Candida dubliniensis), grzybów z rodzaju Aspergillus, a także Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii oraz dermatofitów z rodzajów Trichophyton, Microsporum i Epidermophyton floccosum¹.

Spośród drożdżaków najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei, Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre szczepy wykazują całkowitą oporność. Do grzybów, których wzrostu itrakonazol nie hamuje, należą Zygomycetes (na przykład Rhizopus spp., Mucor spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp.¹.

Farmakokinetyka

Itrakonazol po podaniu doustnym szybko się wchłania, a maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje po upływie 2 do 5 godzin. Bezwzględna biodostępność wynosi około 55% i jest największa, gdy kapsułki przyjmuje się bezpośrednio po obfitym posiłku¹.

Wchłanianie itrakonazolu z kapsułek jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, czyli u osób przyjmujących leki zmniejszające wydzielanie kwasu (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u osób z achlorhydrią. U takich pacjentów wchłanianie poprawia podanie leku z kwaśnym napojem typu cola¹.

Itrakonazol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w 99,8%, a jego rozmieszczenie w organizmie cechuje bardzo duża pozorna objętość dystrybucji przekraczająca 700 litrów, co świadczy o znacznym rozmieszczeniu w tkankach. Stężenie leku w tkankach zrogowaciałych, zwłaszcza w skórze, jest do 4 razy większe niż w osoczu¹.

Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizmowany w wątrobie, głównie przez cytochrom CYP3A4, a jego głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol o porównywalnym działaniu przeciwgrzybiczym. Okres półtrwania (t_½) w fazie końcowej mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i wydłuża się do 34–42 godzin po dawkach wielokrotnych, gdyż farmakokinetyka leku ma przebieg nieliniowy i kumuluje się on w osoczu¹.

Wydalanie zachodzi głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem (54%), a wydalanie przez nerki w postaci czynnej stanowi mniej niż 1% dawki. Eliminacja leku z tkanek zrogowaciałych zależy od regeneracji naskórka, dlatego terapeutyczne stężenie w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni po zakończeniu czterotygodniowej kuracji, a w keratynie paznokci przez przynajmniej 6 miesięcy od zakończenia leczenia trwającego trzy miesiące¹.

Wskazania leków z itrakonazolem

Kapsułki z itrakonazolem wydawane są na receptę i stosuje się je w leczeniu zakażeń grzybiczych o różnej lokalizacji.

W zakażeniach narządów płciowych itrakonazol stosuje się w grzybicy pochwy i sromu. W zakażeniach skóry, błony śluzowej lub oczu lek stosowany jest w grzybicy skóry, łupieżu pstrym, kandydozie jamy ustnej oraz w grzybiczym zakażeniu rogówki. Osobnym wskazaniem są grzybice paznokci wywołane przez dermatofity lub drożdżaki¹.

W grzybicach układowych itrakonazol stosuje się w aspergilozie i kandydozie układowej, kryptokokozie (w tym kryptokokowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych) u pacjentów z osłabioną odpornością oraz z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne, a także w histoplazmozie, blastomikozie, sporotrychozie, parakokcydioidomikozie i chromoblastomikozie¹.

Ze względu na właściwości farmakokinetyczne kapsułek nie zaleca się ich do rozpoczynania leczenia grzybic układowych bezpośrednio zagrażających życiu¹.

Dawkowanie itrakonazolu

Dawkę i czas leczenia dobiera się do rodzaju i lokalizacji zakażenia grzybiczego. Kapsułki należy połykać w całości bezpośrednio po pełnym posiłku, co zapewnia najlepsze wchłanianie.

Wskazanie	Dawka	Okres stosowania
Kandydoza sromu i pochwy	200 mg 2 razy na dobę lub 200 mg raz na dobę	1 dzień lub 3 dni
Grzybica skóry	200 mg raz na dobę lub 100 mg raz na dobę	7 dni lub 15 dni
Grzybica podeszwy stóp i dłoni	200 mg 2 razy na dobę lub 100 mg raz na dobę	7 dni lub 30 dni
Łupież pstry	200 mg raz na dobę	7 dni
Kandydoza jamy ustnej	100 mg raz na dobę	15 dni
Grzybicze zapalenie rogówki	200 mg raz na dobę	21 dni
Grzybica paznokci rąk (leczenie cykliczne)	200 mg 2 razy na dobę przez tydzień	2 cykle z 3-tygodniową przerwą
Grzybica paznokci stóp (leczenie cykliczne)	200 mg 2 razy na dobę przez tydzień	3 cykle z 3-tygodniową przerwą
Grzybica paznokci stóp (leczenie ciągłe)	200 mg raz na dobę	3 miesiące
Grzybice układowe	od 100 mg raz na dobę do 200 mg 2 razy na dobę	od 3 tygodni do 12 miesięcy, zależnie od wskazania

U pacjentów z osłabieniem odporności (z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu narządów) biodostępność itrakonazolu może być zmniejszona, dlatego konieczne bywa podwojenie dawki¹.

Nie zaleca się stosowania kapsułek u dzieci, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko, ponieważ dane dotyczące tej grupy są ograniczone. Ostrożności wymaga też stosowanie leku u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, u których należy rozważyć modyfikację dawki¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania itrakonazolu

Zastoinowa niewydolność serca

Kapsułek z itrakonazolem nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca lub taka niewydolność w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń. Itrakonazol wykazuje ujemne działanie inotropowe, a ryzyko niewydolności serca zwiększa się wraz z dawką dobową¹.

Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie itrakonazolu z wieloma lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, ponieważ zwiększenie ich stężenia w osoczu może nasilić lub wydłużyć ich działanie, w tym wywołać wydłużenie odstępu QT i groźne komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Do leków tych należą między innymi alkaloidy sporyszu, terfenadyna, astemizol, mizolastyna, cyzapryd, domperydon, chinidyna, dofetylid, dronedaron, beprydyl, dyzopiramid, iwabradyna, ranolazyna, aliskiren, eplerenon, finerenon, lerkanidypina, nizoldypina, lowastatyna, symwastatyna, lomitapid, doustny midazolam, triazolam, pimozyd, lurazydon, sertindol, kwetiapina, irynotekan, dabigatran i tikagrelor¹.

Ciąża

Stosowanie itrakonazolu jest przeciwwskazane w ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny w okresie leczenia stosować skuteczną metodę antykoncepcji i kontynuować ją do wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu leczenia¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu itrakonazolu

Ujemne działanie inotropowe i niewydolność serca

Itrakonazol ma ujemne działanie inotropowe i opisywano przypadki zastoinowej niewydolności serca w związku z jego stosowaniem, częściej po dawce dobowej 400 mg. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z czynnikami ryzyka niewydolności serca, takimi jak choroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe, ciężkie choroby płuc, niewydolność nerek i inne choroby przebiegające z obrzękami. Pacjenta należy poinformować o objawach, a w razie ich wystąpienia leczenie przerwać¹.

Ciężkie uszkodzenie wątroby

Podczas leczenia itrakonazolem bardzo rzadko obserwowano ciężką hepatotoksyczność, w tym ostrą niewydolność wątroby zakończoną zgonem, w niektórych przypadkach już w pierwszym tygodniu leczenia. U pacjentów leczonych lekiem należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby i pouczyć ich, by w razie objawów zapalenia wątroby (brak łaknienia, nudności, wymioty, zmęczenie, ból brzucha, ciemna barwa moczu) natychmiast przerwali leczenie i skontaktowali się z lekarzem. U pacjentów z czynną chorobą wątroby lub wcześniejszym toksycznym działaniem innych leków na wątrobę leku nie należy stosować bez wyraźnej przewagi korzyści nad ryzykiem¹.

Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego

Wchłanianie itrakonazolu z kapsułek jest słabsze przy zmniejszonej kwaśności soku żołądkowego. U pacjentów z achlorhydrią lub przyjmujących leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie leku z kwaśnym napojem typu cola, kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego i w razie potrzeby zwiększenie dawki¹.

Neuropatia

Leczenie itrakonazolem należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku¹.

Utrata słuchu

Notowano przypadki przemijającej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów otrzymujących itrakonazol, w części przypadków przy jednoczesnym stosowaniu chinidyny, która jest przeciwwskazana. Utrata słuchu zwykle ustępuje po przerwaniu leczenia, ale u niektórych pacjentów może się utrzymywać¹.

Nadwrażliwość krzyżowa na azole

Dane dotyczące nadwrażliwości krzyżowej na itrakonazol i inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom wykazującym nadwrażliwość na inne związki z grupy azoli¹.

Oporność krzyżowa

Jeśli podejrzewa się, że zakażenie układowe wywołały szczepy Candida oporne na flukonazol, nie można zakładać ich wrażliwości na itrakonazol, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test wrażliwości¹.

Zawartość sacharozy

Produkt zawiera sacharozę, dlatego nie powinni go przyjmować pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzano badań wpływu itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas tych czynności należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, zaburzeń widzenia i utraty słuchu¹.

Interakcje itrakonazolu

Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego + itrakonazol

Leki zobojętniające (na przykład wodorotlenek glinu), antagoniści receptora H2 oraz inhibitory pompy protonowej zaburzają wchłanianie itrakonazolu z kapsułek. Podczas leczenia skojarzonego zaleca się podawanie leku z kwaśnym napojem typu cola, przyjmowanie leków zobojętniających co najmniej godzinę przed lub 2 godziny po itrakonazolu oraz kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego i w razie potrzeby zwiększenie dawki¹.

Induktory CYP3A4 + itrakonazol

Silne induktory enzymu CYP3A4 – ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, izoniazyd oraz ziele dziurawca zwyczajnego – mogą znacznie zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczu, osłabiając jego działanie przeciwgrzybicze. Jednoczesne stosowanie tych leków jest niezalecane¹.

Silne inhibitory CYP3A4 + itrakonazol

Silne inhibitory CYP3A4 – klarytromycyna, erytromycyna, cyprofloksacyna oraz inhibitory proteazy HIV – mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu, nasilając jego działanie i działania niepożądane. Podczas leczenia skojarzonego zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację pacjenta¹.

Alkaloidy sporyszu + itrakonazol

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z alkaloidami sporyszu, takimi jak dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina i metyloergometryna, jest przeciwwskazane, ponieważ itrakonazol może zwiększać ich stężenie¹.

Statyny + itrakonazol

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane ze względu na wielokrotny wzrost ich stężenia i ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy. Stosowanie z atorwastatyną jest niezalecane¹.

Benzodiazepiny i leki przeciwpsychotyczne + itrakonazol

Jednoczesne podawanie doustnego midazolamu i triazolamu z itrakonazolem jest przeciwwskazane z powodu wielokrotnego wzrostu ich stężenia i nasilenia wpływu na czynności psychomotoryczne. Przeciwwskazane jest także jednoczesne stosowanie z pimozydem, lurazydonem, sertindolem i kwetiapiną¹.

Doustne leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe + itrakonazol

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z dabigatranem i tikagrelorem jest przeciwwskazane, ponieważ itrakonazol może zwiększać ich stężenie. Stosowanie z apiksabanem, edoksabanem i rywaroksabanem jest niezalecane, a podczas jednoczesnego stosowania z kumarynami, takimi jak warfaryna, oraz z cylostazolem należy zachować ostrożność¹.

Leki wydłużające odstęp QT + itrakonazol

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z lekami wydłużającymi odstęp QT metabolizowanymi przez CYP3A4 – chinidyną, dyzopiramidem, dofetylidem, dronedaronem i beprydylem – jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes¹.

Blokery kanału wapniowego + itrakonazol

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z lerkanidypiną i nizoldypiną jest przeciwwskazane, a z felodypiną niezalecane. Pozostałe pochodne dihydropirydyny (amlodypina, nifedypina, nimodypina, isradypina), a także werapamil i diltiazem, wymagają ostrożności, ponieważ itrakonazol może zwiększać ich stężenie, a ujemne działanie inotropowe blokerów kanału wapniowego może się sumować z działaniem itrakonazolu i zwiększać ryzyko zastoinowej niewydolności serca¹.

Leki immunosupresyjne + itrakonazol

Itrakonazol może zwiększać stężenie cyklosporyny, takrolimusu i syrolimusu, dlatego podczas jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie tych leków. Jednoczesne stosowanie z woklosporyną jest przeciwwskazane¹.

Digoksyna + itrakonazol

Itrakonazol zwiększa stężenie digoksyny (wzrost stężenia maksymalnego o 34% i pola pod krzywą o 68%) poprzez hamowanie glikoproteiny P, dlatego podczas jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność¹.

Działania niepożądane itrakonazolu

⚠ Ciężka hepatotoksyczność i zaburzenia wątroby

Podczas badań klinicznych zaburzenia czynności wątroby i hiperbilirubinemia występowały u mniej niż 1% pacjentów. Po wprowadzeniu leku do obrotu bardzo rzadko () notowano ciężką hepatotoksyczność, w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej niewydolności wątroby¹.

⚠ Zastoinowa niewydolność serca i bradykardia

Zastoinowa niewydolność serca oraz bradykardia są działaniami występującymi bardzo rzadko (), zgłaszanymi po wprowadzeniu leku do obrotu i związanymi z ujemnym działaniem inotropowym itrakonazolu¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Świąd, wysypka i pokrzywka występowały w badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów. Po wprowadzeniu leku do obrotu bardzo rzadko () notowano toksyczną nekrolizę naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona, ostrą uogólnioną osutkę krostkową, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie oraz nadwrażliwość na światło¹.

⚠ Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość

Nadwrażliwość obserwowano w badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów. Po wprowadzeniu leku do obrotu bardzo rzadko () notowano reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy oraz zespół choroby posurowiczej¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności są działaniem częstym (), występującym u 1,6% pacjentów, a ból brzucha również częstym (), u 1,3% pacjentów. Zaparcie, biegunka, niestrawność, wzdęcia i wymioty występowały u mniej niż 1% pacjentów, a zapalenie trzustki notowano bardzo rzadko ()¹.

Ból głowy i zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy jest działaniem częstym (), występującym u 1,6% pacjentów. Zaburzenia smaku, niedoczulica i parestezje występowały u mniej niż 1% pacjentów, a drżenie notowano bardzo rzadko ()¹.

Utrata słuchu i szumy uszne

Szumy uszne występowały w badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów, a przemijającą lub trwałą utratę słuchu notowano bardzo rzadko ()¹.

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia, w tym widzenie podwójne i niewyraźne, są działaniem występującym bardzo rzadko ()¹.

Zaburzenia metaboliczne i endokrynologiczne

Hipertriglicerydemia oraz pseudoaldosteronizm są działaniami występującymi bardzo rzadko ()¹.

Obrzęki i zaburzenia układu moczowo-płciowego

Obrzęk, wielomocz, zaburzenia erekcji oraz zaburzenia miesiączkowania występowały w badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów¹.

Leukopenia

Leukopenia występowała w badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a itrakonazol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych itrakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ leku na reprodukcję, a po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wad wrodzonych obejmujące deformacje szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, choć związek przyczynowy z itrakonazolem nie został ustalony¹.

Kobiety w wieku rozrodczym leczone itrakonazolem powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu leczenia¹.

Karmienie piersią a itrakonazol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych do mleka ludzkiego przenika bardzo niewielka ilość itrakonazolu. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania leku w stosunku do ryzyka, a w razie jakichkolwiek wątpliwości pacjentka nie powinna karmić piersią¹.

Produkty handlowe z itrakonazolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Orungal	kapsułki 100 mg	Rp