Mesalazyna

Lek przeciwzapalny działający miejscowo na błonę śluzową jelita, stosowany we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Mesalazyna, czyli kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA), jest czynnym metabolitem sulfasalazyny i należy do grupy leków przeciwzapalnych stosowanych w chorobach jelit (aminosalicylanów). Dostępna wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaciach doustnych (tabletki i granulat o przedłużonym uwalnianiu) oraz doodbytniczych (czopki i zawiesina). Postać dobiera się do umiejscowienia zmian zapalnych – postacie doustne obejmują dłuższy odcinek jelita, a postacie doodbytnicze działają w odcinku dystalnym.

Działanie mesalazyny

Mesalazyna to kwas 5-aminosalicylowy, czynny metabolit sulfasalazyny stosowanej od wielu lat w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Jej wartość lecznicza, zarówno po podaniu doustnym, jak i doodbytniczym, wynika raczej z działania miejscowego na zmienione zapalnie tkanki jelita niż z działania ogólnoustrojowego. Oznacza to, że skuteczność zależy przede wszystkim od dostarczenia leku do miejsca zapalenia, a nie od jego stężenia we krwi.

Poszczególne postacie różnią się sposobem i miejscem uwalniania substancji. Tabletki i granulat Pentasa uwalniają mesalazynę w sposób ciągły na całej długości przewodu pokarmowego, niezależnie od pH treści jelitowej (uwalnianie zależne od czasu). Granulat Salofalk ma powłokę odporną na sok żołądkowy, a jego uwalnianie jest zależne od pH, dzięki czemu lek uwalnia się dopiero w dalszym odcinku jelita. Czopki działają w odbytnicy, a zawiesina doodbytnicza obejmuje swoim zasięgiem odbytnicę, esicę i okrężnicę zstępującą.

Farmakologia

Mesalazyna działa przeciwzapalnie, ale jej mechanizm nie został w pełni wyjaśniony. W zmienionych zapalnie tkankach jelita dochodzi do nasilonej migracji leukocytów, nieprawidłowego wytwarzania cytokin, zwiększonej produkcji metabolitów kwasu arachidonowego (zwłaszcza leukotrienu B4) oraz nadmiernego powstawania wolnych rodników. Farmakologiczne działanie mesalazyny polega na hamowaniu chemotaksji leukocytów, zmniejszaniu wytwarzania cytokin i leukotrienów oraz usuwaniu wolnych rodników. Wskazuje się też na aktywację receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR-γ) i hamowanie czynnika jądrowego kappa B (NF-κB)¹.

Wyniki badań in vitro wskazują dodatkowo na możliwą rolę hamowania lipooksygenazy oraz wpływu na stężenie prostaglandyn w błonie śluzowej jelita, a mesalazyna może działać jako zmiatacz wolnych rodników tlenowych².

Farmakokinetyka

Lecznicze działanie mesalazyny zależy od jej miejscowego kontaktu z chorobowo zmienioną błoną śluzową jelita, dlatego biodostępność ogólnoustrojowa jest raczej wyznacznikiem bezpieczeństwa niż skuteczności. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi dla preparatu Pentasa około 30%¹, a dla granulatu Salofalk około 15–25%². Po podaniu doodbytniczym wchłania się niewiele leku – około 10% dawki po zastosowaniu czopków³ i około 15–20% po podaniu zawiesiny doodbytniczej⁴.

Postacie doustne różnią się profilem uwalniania. Mikrogranulki Pentasa powlekane etylocelulozą docierają do dwunastnicy w ciągu godziny po podaniu, a stężenie maksymalne (C_max) w osoczu obserwuje się po 1–6 godzinach¹. Granulat Salofalk uwalnia mesalazynę dopiero po 2–3 godzinach, a stężenie maksymalne osiąga po około 4–5 godzinach – lek dociera do okolic jelita krętego i ślepego po około 3 godzinach, do okrężnicy wstępującej po około 4 godzinach, a około 80% dawki jest dostępne w okrężnicy, esicy i odbytnicy².

Mesalazyna wiąże się z białkami osocza w około 50%, a jej metabolit acetylomesalazyna w około 80%¹ (dla granulatu Salofalk odpowiednio około 43% i 78%)².

Metabolizm polega na acetylacji do farmakologicznie nieczynnego kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego (acetylomesalazyny), zachodzącej głównie przez N-acetylotransferazę (NAT-1) w błonie śluzowej jelita i w wątrobie, a częściowo także pod wpływem flory bakteryjnej okrężnicy. Proces ten wydaje się niezależny od fenotypu acetylacji pacjenta¹.

Wydalanie mesalazyny i jej metabolitu odbywa się głównie z kałem, a w mniejszym stopniu przez nerki i z żółcią². Ze względu na ciągłe uwalnianie na całej długości przewodu pokarmowego dla preparatu Pentasa nie można określić okresu półtrwania (t_½) w fazie wydalania – po zniknięciu postaci farmaceutycznej z przewodu pokarmowego eliminacja odpowiada okresowi półtrwania niepowlekanej mesalazyny (około 40 minut) i acetylomesalazyny (około 70 minut)¹. Dla granulatu Salofalk okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 10,5 godziny².

Wskazania leków z mesalazyną

Wszystkie preparaty mesalazyny wydawane są na receptę, a ich wskazania zależą od postaci i miejsca działania.

Postacie doustne stosuje się w chorobach obejmujących dłuższy odcinek jelita. Tabletki i granulat Pentasa są wskazane w leczeniu łagodnej i umiarkowanej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz w chorobie Leśniowskiego-Crohna^1,5. Granulat Salofalk jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów oraz w leczeniu podtrzymującym łagodnego do umiarkowanego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, natomiast nie jest zarejestrowany w chorobie Leśniowskiego-Crohna².

Postacie doodbytnicze przeznaczone są do leczenia zmian w dystalnym odcinku jelita. Czopki stosuje się w leczeniu wrzodziejącego zapalenia odbytnicy³, a zawiesinę doodbytniczą w leczeniu wrzodziejącego zapalenia esicy i odbytnicy⁴.

Dawkowanie mesalazyny

Postać i wskazanie	Dawka	Maksymalnie na dobę
Pentasa doustnie – wrzodziejące zapalenie jelita grubego, faza czynna	ustalana indywidualnie, do 4 g raz na dobę lub w dawkach podzielonych	4 g
Pentasa doustnie – wrzodziejące zapalenie jelita grubego, leczenie podtrzymujące	2 g raz na dobę	2 g
Pentasa doustnie – choroba Leśniowskiego-Crohna, faza czynna i leczenie podtrzymujące	ustalana indywidualnie, do 4 g na dobę w dawkach podzielonych	4 g
Salofalk doustnie – wrzodziejące zapalenie jelita grubego, ostry epizod	1,5–3,0 g raz na dobę (rano) lub w dawkach podzielonych	3 g
Salofalk doustnie – wrzodziejące zapalenie jelita grubego, leczenie podtrzymujące	1,5 g na dobę (0,5 g 3 razy na dobę) lub 3 g raz na dobę	3 g
Pentasa czopki – wrzodziejące zapalenie odbytnicy	1 g 1–2 razy na dobę	2 g
Pentasa zawiesina doodbytnicza – zapalenie esicy i odbytnicy	1 wlewka (1 g) przed snem	1 g
Dzieci od 6 lat (doustnie), faza czynna	30–50 mg/kg mc. na dobę w dawkach podzielonych (maks. 75 mg/kg mc.)	4 g
Dzieci od 6 lat (doustnie), leczenie podtrzymujące	15–30 mg/kg mc. na dobę w dawkach podzielonych	2 g

Dla uzyskania pożądanego działania zalecone dawki należy przyjmować regularnie i konsekwentnie¹. Tabletek ani granulatu nie należy żuć ani rozgryzać – tabletkę można podzielić lub rozprowadzić w niewielkiej ilości wody, a granulat wysypać na język i połknąć, popijając płynem^5,2. Czopek należy utrzymać w odbytnicy możliwie jak najdłużej³, a po podaniu zawiesiny doodbytniczej pacjent powinien pozostać w pozycji leżącej i unikać wypróżnienia najlepiej przez 8 godzin⁴. U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne zmniejszenie dawki¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania mesalazyny

Nadwrażliwość na salicylany

Mesalazyna jest przeciwwskazana u pacjentów z nadwrażliwością na salicylany lub pochodne kwasu salicylowego ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej^1,2.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek

Mesalazyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek^1,2.

Choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy

Charakterystyki preparatów Pentasa wymieniają czynną chorobę wrzodową żołądka lub dwunastnicy jako przeciwwskazanie – charakterystyka granulatu Salofalk tego przeciwwskazania nie zawiera¹.

Skaza krwotoczna

Charakterystyki preparatów Pentasa wskazują skazę krwotoczną jako przeciwwskazanie, którego charakterystyka granulatu Salofalk nie wymienia³.

Środki ostrożności przy wydawaniu mesalazyny

Kontrola czynności nerek i nefrotoksyczność

Mesalazyny nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na możliwe działanie nefrotoksyczne trzeba regularnie kontrolować parametry czynności nerek, zwłaszcza stężenie kreatyniny w surowicy, szczególnie w początkowej fazie leczenia. U pacjenta, u którego dochodzi do pogorszenia czynności nerek, należy podejrzewać nefrotoksyczne działanie mesalazyny i natychmiast przerwać leczenie, a przy równoczesnym stosowaniu innych leków nefrotoksycznych zwiększyć częstość kontroli^1,2.

Kontrola czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność, a przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia zlecać badania wydolności wątroby, takie jak aktywność AlAT lub AspAT^1,2.

Kontrola morfologii krwi

Podczas leczenia mesalazyną bardzo rzadko () zgłaszano poważne zaburzenia składu krwi, dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie terapii należy przeprowadzać badanie rozmazu krwi obwodowej. Badania hematologiczne trzeba wykonać, gdy wystąpią niewyjaśnione krwawienia, siniaki, plamica, niedokrwistość, gorączka lub ból gardła, a w razie podejrzenia zaburzeń składu krwi lek należy odstawić^2,1.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z leczeniem mesalazyną występowały ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Przy pierwszych objawach ciężkiej reakcji skórnej, takich jak wysypka, zmiany na błonach śluzowych lub inne objawy nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie leku^1,2.

Zespół nietolerancji mesalazyny

W razie wystąpienia ostrych objawów nietolerancji, takich jak skurczowe bóle brzucha, ostry ból brzucha, gorączka, silny ból głowy lub wysypka, leczenie należy natychmiast przerwać^1,2.

Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

U pacjentów przyjmujących mesalazynę notowano idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (pseudotumor cerebri). Pacjenta należy ostrzec o objawach, takich jak silny lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia lub szumy uszne, a w razie ich wystąpienia rozważyć przerwanie leczenia^1,2.

Kamica układu moczowego

Po zastosowaniu mesalazyny odnotowano przypadki kamicy układu moczowego, w tym kamieni składających się w 100% z mesalazyny, dlatego podczas leczenia należy przyjmować odpowiednią ilość płynów^1,2.

Pacjenci z nietolerancją sulfasalazyny w wywiadzie

Pacjentów, u których po lekach zawierających sulfasalazynę wystąpiły działania niepożądane, należy podczas leczenia mesalazyną poddać ścisłej obserwacji^1,2.

Astma i zaburzenia czynności płuc

Pacjenci z zaburzeniami czynności płuc, w szczególności z astmą oskrzelową, powinni być ściśle monitorowani w trakcie leczenia^1,2.

Aspartam i sacharoza w granulacie Salofalk

Granulat Salofalk zawiera aspartam (źródło fenyloalaniny, szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią) oraz sacharozę – nie powinni go przyjmować pacjenci z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Mesalazyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – w charakterystykach nie zaobserwowano jej wpływu na te czynności^1,2.

Interakcje mesalazyny

Azatiopryna, 6-merkaptopuryna lub tioguanina + mesalazyna

Jednoczesne stosowanie mesalazyny z azatiopryną, 6-merkaptopuryną lub tioguaniną zwiększa ryzyko działania mielosupresyjnego (zaburzeń składu krwi). Zalecane jest regularne monitorowanie liczby krwinek białych i odpowiednie dostosowanie dawki tiopuryn^1,2.

Warfaryna + mesalazyna

Istnieją słabe dowody na to, że mesalazyna może zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny^1,2.

Laktuloza + mesalazyna

Charakterystyka granulatu Salofalk wskazuje, że laktuloza i podobne produkty obniżające pH stolca mogą zmniejszać uwalnianie mesalazyny z granulek, ponieważ uwalnianie z tej postaci jest zależne od pH².

Działania niepożądane mesalazyny

Częstości poniżej podano zgodnie z tabelą działań niepożądanych charakterystyk preparatów Pentasa (kategorie: często , rzadko , bardzo rzadko , nieznana ). Charakterystyka granulatu Salofalk wymienia zbliżony zestaw działań, przy czym część klasyfikuje w innych układach lub odmiennie ocenia ich częstość.

⚠ Ciężkie skórne działania niepożądane

Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) są działaniami o nieznanej częstości (). Wysypka, w tym pokrzywka i wysypka rumieniowa, występuje często (), nadwrażliwość na światło – rzadko (), a łysienie przemijające i alergiczne zapalenie skóry – bardzo rzadko ()¹. Charakterystyka granulatu Salofalk również wymienia wysypkę i świąd, nadwrażliwość na światło, łysienie oraz ciężkie reakcje skórne².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty i wzdęcie występują często (). Zwiększona aktywność amylazy i ostre zapalenie trzustki są działaniem rzadkim (), a zapalenie całej okrężnicy (pancolitis) – bardzo rzadkim ()¹. Charakterystyka granulatu Salofalk wśród częstych objawów żołądkowo-jelitowych wymienia dodatkowo niestrawność, a zapalenie całej okrężnicy (pancolitis) klasyfikuje wśród reakcji nadwrażliwości².

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zmiany morfologiczne krwi – niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, neutropenia, leukopenia, pancytopenia, małopłytkowość i eozynofilia – są działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna i rumień wielopostaciowy, występują bardzo rzadko ()¹. Charakterystyka granulatu Salofalk grupuje w tej kategorii reakcje nadwrażliwości, takie jak wysypka alergiczna, gorączka polekowa, toczeń rumieniowaty i zapalenie całej okrężnicy (pancolitis)².

⚠ Zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia

Reakcje nadwrażliwości serca, to jest zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie osierdzia, są działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

⚠ Reakcje alergiczne i zmiany włókniste w płucach

Reakcje alergiczne i zmiany włókniste w płucach – w tym duszność, kaszel, skurcz oskrzeli, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilia płucna, śródmiąższowa choroba płuc, naciek płucny i zapalenie płuc – występują bardzo rzadko ()^1,2.

⚠ Zaburzenia wątroby

Zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększone parametry cholestazy (fosfataza alkaliczna, gamma-glutamylotransferaza, bilirubina) oraz hepatotoksyczność, w tym zapalenie wątroby, zastoinowe zapalenie wątroby, marskość i niewydolność wątroby, są działaniem bardzo rzadkim ()¹. Charakterystyka granulatu Salofalk wymienia cholestatyczne zapalenie wątroby oraz odrębnie – w badaniach diagnostycznych – zmiany parametrów czynności wątroby oraz zwiększenie aktywności lipazy i amylazy i liczby eozynofilów².

⚠ Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek, w tym ostre i przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy i niewydolność nerek, a także odbarwienie moczu, są działaniem bardzo rzadkim (), natomiast kamica układu moczowego ma nieznaną częstość ()^1,2.

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy występuje często (), zawroty głowy – rzadko (), neuropatia obwodowa – bardzo rzadko (), a idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe ma nieznaną częstość ()^1,2.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Ból mięśni, ból stawów oraz zespół toczniopodobny (toczeń rumieniowaty układowy) są działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

Zaburzenia układu rozrodczego

Przemijająca (odwracalna) oligospermia jest działaniem bardzo rzadkim ()^1,2.

Zaburzenia ogólne i gorączka polekowa

Gorączka polekowa jest działaniem bardzo rzadkim ()¹. Charakterystyka granulatu Salofalk wymienia dodatkowo osłabienie (astenię) i zmęczenie².

Reakcje miejscowe po podaniu doodbytniczym

Po zastosowaniu czopków oraz zawiesiny doodbytniczej często () występują reakcje miejscowe – dyskomfort w okolicy odbytu, podrażnienie w miejscu zastosowania, świąd odbytu i bolesne parcie na stolec^3,4.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a mesalazyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych mesalazynę można stosować w ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Mesalazyna przenika przez barierę łożyskową, a ograniczone dane z badań u ludzi nie wskazują na zwiększenie ogólnego odsetka wad wrodzonych, choć niektóre dane sugerują zwiększony odsetek porodów przedwczesnych, poronień i małej masy urodzeniowej – zdarzenia te wiążą się jednak także z samą czynną chorobą zapalną jelit. Donoszono o zaburzeniach krwi u noworodków matek leczonych mesalazyną, a w jednym przypadku o niewydolności nerek u noworodka po długotrwałym stosowaniu dużych dawek (2–4 g doustnie) w okresie ciąży^1,2.

Karmienie piersią a mesalazyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych mesalazyna przenika do mleka kobiecego – stężenie mesalazyny jest mniejsze niż we krwi matki, natomiast stężenie metabolitu acetylomesalazyny jest podobne lub większe. Doświadczenie w stosowaniu doustnych postaci mesalazyny u kobiet karmiących piersią jest ograniczone, dlatego lek stosuje się w tym okresie tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości u dziecka, takich jak biegunka – w razie jej wystąpienia należy przerwać karmienie piersią^1,2.

Produkty handlowe z mesalazyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Pentasa	czopki doodbytnicze 1 g	Rp
Pentasa	granulat o przedłużonym uwalnianiu 1 g	Rp
Pentasa	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 500 mg	Rp
Pentasa	zawiesina doodbytnicza 1 g/100 ml	Rp
Salofalk	granulat dojelitowy o przedłużonym uwalnianiu 1,5 g	Rp