Sulfasalazyna

Lek przeciwzapalny stosowany w chorobach zapalnych jelit i w reumatoidalnym zapaleniu stawów, będący pochodną kwasu aminosalicylowego o działaniu przeciwzapalnym, immunosupresyjnym i przeciwbakteryjnym. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych w postaci tabletek doustnych 500 mg. Stosowany między innymi we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, chorobie Crohna oraz w reumatoidalnym zapaleniu stawów opornym na niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Działanie sulfasalazyny

Sulfasalazyna jest lekiem o działaniu przeciwzapalnym, immunosupresyjnym i przeciwbakteryjnym, który hamuje stany zapalne, zwłaszcza błony śluzowej jelit, i jest wykorzystywany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów. W przewodzie pokarmowym wchłania się tylko w niewielkim stopniu, a większa część dawki dociera do okrężnicy, gdzie flora bakteryjna rozkłada ją na dwa metabolity odpowiadające za jej działanie.

Za miejscowe działanie przeciwzapalne w jelicie grubym odpowiada głównie powstająca miejscowo mesalazyna, natomiast mechanizm działania w reumatoidalnym zapaleniu stawów pozostaje nieustalony.

Farmakologia

Sulfasalazyna wywiera działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne i przeciwbakteryjne. W chorobach zapalnych jelit za jej główne działanie uważa się działanie przeciwzapalne powstającej miejscowo mesalazyny. Dodatkowo stwierdzono działanie immunosupresyjne wynikające z zahamowania metabolizmu limfocytów i granulocytów oraz zahamowania różnych układów enzymatycznych przez wszystkie trzy związki (sulfasalazynę, sulfapirydynę i mesalazynę). Znaczenie kliniczne może mieć również działanie bakteriostatyczne sulfapirydyny powstającej miejscowo w okrężnicy, przy czym lek wpływa zarówno na tlenową, jak i beztlenową florę bakteryjną. Mechanizm działania w reumatoidalnym zapaleniu stawów jest nieustalony^1,2.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym sulfasalazyna wchłania się jedynie częściowo (około 20% podanej dawki) w jelicie cienkim, a następnie podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest osiągane po 3–6 godzinach, a stopień związania z białkami wynosi około 99%. Istnieje umiarkowana tendencja do kumulacji leku w organizmie, przy czym po 24 godzinach od podania jednorazowej dawki stężenie w surowicy jest nieistotne¹.

W świetle okrężnicy sulfasalazyna ulega rozkładowi (metabolizm) przez bakterie do dwóch głównych metabolitów – sulfapirydyny i mesalazyny (kwasu 5-aminosalicylowego). Sulfapirydyna szybko się wchłania, jest częściowo metabolizowana w wątrobie do nieaktywnej acetylosulfapirydyny i wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, a jej maksymalne stężenie w surowicy przypada na 12. godzinę. Stopień acetylacji sulfapirydyny jest uwarunkowany genetycznie – u pacjentów z wolną acetylacją stężenie wolnej sulfapirydyny w surowicy jest większe, w związku z czym wykazują oni większą skłonność do występowania działań niepożądanych¹.

Mesalazyna wchłania się w mniejszym stopniu, a jej stężenie w surowicy wynosi około 1 µg/ml. Około 15% dawki jest wydalane z moczem, natomiast większa część (75%) pozostaje w świetle okrężnicy i jest wydalana z kałem jako kwas 5-aminosalicylowy¹.

Wskazania leków z sulfasalazyną

Wskazania są wspólne dla obu dostępnych postaci doustnych (tabletki dojelitowe i tabletki powlekane), a wszystkie preparaty wydawane są na receptę. Sulfasalazynę stosuje się w chorobach zapalnych jelit, na przykład we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Crohna, oraz w reumatoidalnym zapaleniu stawów opornym na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi^2,1.

Dawkowanie sulfasalazyny

Grupa i wskazanie	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli i osoby w podeszłym wieku, reumatoidalne zapalenie stawów	1–3 g na dobę, zwykle 2 tabletki 2 razy na dobę, dawkę zwiększać stopniowo	3 g
Dorośli i osoby w podeszłym wieku, choroby zapalne jelit – ciężkie zaostrzenie	2–4 tabletki 3–4 razy na dobę	8 g
Dorośli i osoby w podeszłym wieku, choroby zapalne jelit – łagodny i umiarkowany rzut	2 tabletki 3–4 razy na dobę	–
Dorośli i osoby w podeszłym wieku, choroby zapalne jelit – leczenie podtrzymujące	2 tabletki 2–3 razy na dobę	–
Dzieci, choroby zapalne jelit – postać ostra	40–60 mg/kg mc. na dobę w 3–6 dawkach podzielonych	–
Dzieci, choroby zapalne jelit – leczenie podtrzymujące	20–30 mg/kg mc. na dobę w 3–6 dawkach podzielonych	–
Dzieci poniżej 2. roku życia	nie stosować	–

W reumatoidalnym zapaleniu stawów leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek i stopniowo je zwiększa, a jeśli reakcja pacjenta jest niezadowalająca przez 2 do 3 miesięcy, dobową dawkę można zwiększyć maksymalnie do 3 g².

W chorobach zapalnych jelit dawkowanie dostosowuje się indywidualnie do stanu klinicznego, tolerancji i reakcji pacjenta, a u osób nieleczonych wcześniej sulfasalazyną dawkę zwiększa się stopniowo przez kilka tygodni. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować długotrwale i nie przerywać, o ile nie wystąpią działania niepożądane¹.

Tabletki przyjmuje się podczas posiłków, połykając w całości i popijając wodą, nie wolno ich kruszyć ani łamać. Podczas stosowania sulfasalazyny należy przyjmować odpowiednią ilość płynów¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania sulfasalazyny

Nadwrażliwość na sulfonamidy lub salicylany

Sulfasalazyna jest przeciwwskazana u pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy i salicylany, a także na ich pochodne^2,1.

Porfiria ostra przerywana i porfiria mieszana

Sulfasalazyna jest przeciwwskazana u pacjentów z porfirią ostrą przerywaną oraz porfirią mieszaną².

Niedrożność dróg moczowych lub jelit

Sulfasalazyny nie wolno stosować u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych lub jelit¹.

Dzieci poniżej 2. roku życia

Sulfasalazyny nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat².

Środki ostrożności przy wydawaniu sulfasalazyny

Monitorowanie morfologii krwi i dyskrazje krwi

Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy kontrolować obraz krwi, w tym rozmaz krwinek białych, oraz badania czynnościowe wątroby – co 2 tygodnie w pierwszych 3 miesiącach, następnie co 4 tygodnie przez kolejne 3 miesiące, a później co 3 miesiące. Wystąpienie bólu gardła, gorączki, bladości, plamicy lub żółtaczki może wskazywać na zahamowanie czynności szpiku, hemolizę lub uszkodzenie wątroby i wymaga przerwania leczenia do czasu uzyskania wyników badań krwi².

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania sulfasalazyny opisywano bardzo rzadko ciężkie reakcje skórne, w niektórych przypadkach zakończone zgonem, takie jak złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Ryzyko jest największe na wczesnym etapie leczenia, w większości przypadków w pierwszym miesiącu, a przy wystąpieniu wysypki, zmian śluzówkowych lub innych objawów nadwrażliwości lek należy odstawić i nigdy nie podejmować ponownie leczenia tym produktem¹.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości układowej

U pacjentów przyjmujących preparaty sulfasalazyny odnotowano ciężkie, zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości układowej, takie jak osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), obejmujące niekiedy narządy wewnętrzne, w tym wątrobę, nerki, mięsień sercowy i płuca. Wczesne objawy, takie jak gorączka lub limfadenopatia, mogą pojawić się nawet bez wysypki, a przy podejrzeniu takiej reakcji podawanie sulfasalazyny należy przerwać².

Ciężkie zakażenia związane z supresją szpiku

Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń związanych z supresją szpiku kostnego, w tym posocznicę i zapalenie płuc, dlatego pacjentów z zakażeniem powstałym w trakcie leczenia należy uważnie obserwować, a przy ciężkim zakażeniu przerwać stosowanie sulfasalazyny. Ostrożności wymagają pacjenci z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie².

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

U pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej sulfasalazyna może powodować niedokrwistość hemolityczną, dlatego stosuje się ją u nich z ostrożnością¹.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Sulfasalazyny nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz z nieprawidłowym składem krwi, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Ostrożności wymagają również pacjenci z ciężką alergią i astmą oskrzelową¹.

Kamica nerkowa i podaż płynów

Podczas stosowania sulfasalazyny należy przyjmować odpowiednią ilość płynów, ponieważ lek może powodować wytrącanie się kryształów w moczu i tworzenie kamieni nerkowych².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Sulfasalazyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje sulfasalazyny

Digoksyna + sulfasalazyna

Istnieją doniesienia o zmniejszonym wchłanianiu digoksyny podczas jednoczesnego stosowania sulfasalazyny¹.

Kwas foliowy + sulfasalazyna

Sulfasalazyna hamuje wchłanianie kwasu foliowego, przez co może dojść do jego niedoboru².

Ryfampicyna + sulfasalazyna

Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu sulfapirydyny – jednego z metabolitów sulfasalazyny – prawdopodobnie wskutek silnego indukowania enzymów wątrobowych, przy czym znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest do końca poznane¹.

Azatiopryna lub merkaptopuryna + sulfasalazyna

Istnieją doniesienia o supresji szpiku kostnego i leukopenii związanych z jednoczesnym doustnym podaniem sulfasalazyny oraz merkaptopuryny lub azatiopryny. Badania in vitro wykazują, że sulfasalazyna hamuje metylotransferazę tiopuryny, biorącą udział w metabolizmie merkaptopuryny².

Działania niepożądane sulfasalazyny

Działania niepożądane występują u około jednej trzeciej leczonych, najczęściej są to zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub bóle głowy, a około 75% z nich pojawia się w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Część z nich zależy od dawki¹.

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Leukopenia występuje często (), a trombocytopenia – niezbyt często (). O nieznanej częstości () są ciężkie dyskrazje krwi: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, makrocytoza, niedokrwistość megaloblastyczna i pancytopenia. Charakterystyka Salazopyrin EN wymienia dodatkowo w tej grupie mononukleozę rzekomą o nieznanej częstości ()^1,2.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Ciężkie reakcje skórne, obejmujące zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), występują bardzo rzadko (). O nieznanej częstości () są osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy, toksyczne krostkowe zapalenie skóry, rumień, wysypka, złuszczające zapalenie skóry, liszaj płaski i nadwrażliwość na światło. Świąd występuje często (), a łysienie i pokrzywka – niezbyt często (), zmiany w obrębie paznokcia zaś – rzadko (). Charakterystyka Salazopyrin EN wymienia dodatkowo skazę krwotoczną jako działanie częste ()^1,2.

⚠ Reakcje nadwrażliwości ogólnoustrojowej

Wstrząs anafilaktyczny oraz choroba posurowicza są działaniami o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaburzenia żołądkowe i nudności są bardzo częste (), a bóle brzucha, biegunka, wzdęcia i wymioty – częste (). Zaostrzenie objawów w przebiegu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy oraz zapalenie trzustki mają nieznaną częstość (). Utrata apetytu jest działaniem częstym ()¹.

⚠ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Żółtaczka jest w charakterystyce Sulfasalazin Krka działaniem rzadkim ()¹, natomiast charakterystyka Salazopyrin EN przypisuje jej częstość niezbyt częstą ()². Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych występuje niezbyt często ()¹. O nieznanej częstości () są niewydolność wątroby, piorunujące zapalenie wątroby i zapalenie wątroby, a charakterystyka Salazopyrin EN wymienia dodatkowo cholestatyczne zapalenie wątroby i cholestazę².

⚠ Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Białkomocz występuje często (). Zespół nerczycowy, śródmiąższowe zapalenie nerek, kryształy w moczu i krwiomocz mają nieznaną częstość (), a charakterystyka Salazopyrin EN wymienia w tej grupie dodatkowo kamicę nerkową^2,1.

⚠ Zaburzenia układu oddechowego

Kaszel jest działaniem częstym (), a duszność – niezbyt częstym (). Włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych, śródmiąższowa choroba płuc oraz nacieki eozynofilowe mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia serca

Zapalenie osierdzia i sinica są działaniami o nieznanej częstości (), a charakterystyka Salazopyrin EN wymienia dodatkowo zapalenie mięśnia sercowego^2,1.

Zaburzenia układu nerwowego, psychiczne i narządów zmysłów

Zawroty głowy, ból głowy i zaburzenia smaku występują często (), podobnie jak szum w uszach, natomiast depresja – niezbyt często (). O nieznanej częstości () są encefalopatia, neuropatia obwodowa i zaburzenia węchu, a w charakterystyce Salazopyrin EN także aseptyczne zapalenie opon mózgowych^1,2.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i choroby autoimmunizacyjne

Bóle stawów są działaniem częstym (), natomiast układowy toczeń rumieniowaty oraz zespół Sjögrena mają nieznaną częstość ()¹.

Wpływ na płodność

Przemijająca oligospermia jest działaniem o nieznanej częstości (). Sulfasalazyna zmniejsza liczbę i ruchliwość plemników, co może wpływać na płodność, jednak działanie to jest zwykle odwracalne po zakończeniu leczenia¹.

Żółte zabarwienie skóry i płynów ustrojowych oraz objawy ogólne

Żółte zabarwienie skóry i płynów ustrojowych jest działaniem o nieznanej częstości (). Gorączka występuje często (), a obrzęk twarzy – niezbyt często ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a sulfasalazyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych sulfasalazyna może być stosowana u kobiet w ciąży jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności, ponieważ ryzyko związane z jej stosowaniem w tym okresie nie może być wykluczone. Badania nad reprodukcją szczurów i królików nie wskazują na ryzyko uszkodzenia płodu, jednak lek przenika przez barierę łożyskową w ilości mogącej powodować u płodu takie samo stężenie jak u matki. Sulfasalazyna hamuje wchłanianie i metabolizm kwasu foliowego, co może prowadzić do jego niedoboru, a u niemowląt matek przyjmujących lek w czasie ciąży odnotowano przypadki wad rozwojowych cewy nerwowej, choć nie ustalono bezpośredniego związku między ekspozycją a ich wystąpieniem¹.

Karmienie piersią a sulfasalazyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych sulfasalazyna i sulfapirydyna przenikają w niewielkiej ilości do mleka matki, co zwykle nie stanowi zagrożenia dla zdrowego dziecka, natomiast ostrożności wymagają wcześniaki oraz noworodki z żółtaczką fizjologiczną. Zgłaszano występowanie krwawych stolców lub biegunki u niemowląt karmionych piersią przez matki leczone sulfasalazyną, które ustępowały po zakończeniu stosowania leku przez matkę¹.

Produkty handlowe z sulfasalazyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Salazopyrin EN	tabletki dojelitowe 500 mg	Rp
Sulfasalazin Krka	tabletki powlekane 500 mg	Rp