Ekwol

Ekwol to izoflawan, związek niesteroidowy o budowie zbliżonej do estradiolu, powstający w jelicie grubym z daidzeiny – jednego z głównych izoflawonów soi. Przemiany dokonują bakterie jelitowe, które ma tylko część ludzi: około połowa Azjatów i około jedna czwarta osób spoza Azji¹. W żywności ekwol występuje w bardzo niewielu produktach i wyłącznie w śladach¹, dlatego suplementy zawierają go w postaci otrzymanej przez fermentację kiełków soi albo przez syntezę chemiczną. Naturalną postacią jest enancjomer S (S-ekwol), wybiórczo wiążący receptor estrogenowy β². Suplementy S-ekwolu są stosowane głównie w objawach okresu przekwitania, a większość badań klinicznych prowadzono u Japonek niewytwarzających ekwolu.

Synonimy i nazewnictwo ekwolu

• Ekwol (equol) – nazwa zwyczajowa, nazwa chemiczna 4′,7-izoflawandiol (4′,7-isoflavandiol).
• S-ekwol, S-(−)-ekwol (S-(−)-equol) – enancjomer wytwarzany przez bakterie jelitowe człowieka.
• R-ekwol, R-(+)-ekwol (R-(+)-equol) – enancjomer nienaturalny, obecny w racemacie syntetycznym.
• Ekwol racemiczny, (±)-ekwol – mieszanina obu enancjomerów otrzymywana syntetycznie.
• SE5-OH – nazwa preparatu naturalnego S-ekwolu otrzymywanego przez fermentację izoflawonów kiełków soi bakterią Lactococcus garvieae³.
• Producent ekwolu (equol producer) i nieproducent (non-producer) – określenia osób, których mikrobiota jelitowa przekształca albo nie przekształca daidzeiny w ekwol. W piśmiennictwie także „fenotyp” lub „metabotyp ekwolowy”.

Działanie ekwolu

Ekwol działa jak słaby estrogen roślinny, a S-ekwol wiąże się wybiórczo z receptorem estrogenowym β i dodatkowo osłabia działanie dihydrotestosteronu³. Ta wybiórczość jest podstawą hipotezy, że S-ekwol mógłby łagodzić objawy niedoboru estrogenów bez pełnego działania estrogenowego na pierś i endometrium. Hipoteza ta opiera się głównie na danych przedklinicznych – przegląd systematyczny prac o ekwolu i raku piersi objął badania in vitro i in vivo, a we wcześniejszych pracach często nie określano nawet, który enancjomer badano⁴.

Farmakokinetyka S-ekwolu różni się wyraźnie od farmakokinetyki daidzeiny i genisteiny. W badaniu u 12 kobiet po menopauzie S-ekwol z tabletek SE5-OH wchłaniał się szybko, osiągał wysokie stężenia w osoczu, miał okres półtrwania około 8 godzin, a 82% dawki wydalało się z moczem, co oznacza wysoką biodostępność³. Wytwarzanie ekwolu przez uczestniczki nie wpływało na farmakokinetykę podanego preparatu. Racemat wchłania się wolniej i ma niższą biodostępność niż czyste enancjomery².

Interpretacja badań wymaga rozróżnienia trzech rodzajów danych, które piśmiennictwo często miesza: (1) badania z suplementem S-ekwolu, (2) badania, w których o odpowiedzi na izoflawony sojowe decyduje to, czy uczestnik sam wytwarza ekwol, oraz (3) badania obserwacyjne wiążące stężenie ekwolu w moczu lub zdolność jego wytwarzania z ryzykiem chorób. Tylko pierwsza grupa mówi o skuteczności suplementu.

Skuteczność kliniczna ekwolu

Czy stosowanie S-ekwolu łagodzi uderzenia gorąca w okresie menopauzy?

Dane sugerują, że stosowanie S-ekwolu zmniejsza częstość uderzeń gorąca u kobiet niewytwarzających ekwolu, ale dowody pochodzą z nielicznych, niewielkich badań, prowadzonych głównie w Japonii i w dużej części przez wytwórcę preparatu. W przeglądzie systematycznym z metaanalizą 5 randomizowanych badań kontrolowanych (RCT, randomizowane badania kontrolowane) z udziałem 728 kobiet stosowanie ekwolu istotnie obniżało punktację uderzeń gorąca, przy ogólnie niskim ryzyku błędu, jednak dwa z pięciu badań nie wykazały korzyści⁵. Metaanaliza łączyła przy tym dwie różne interwencje – suplement ekwolu oraz izoflawony sojowe u kobiet, które same wytwarzają ekwol – a abstrakt nie podaje wielkości efektu.

Największe badanie z kontrolą placebo objęło 160 Japonek po menopauzie niewytwarzających ekwolu, z co najmniej jednym uderzeniem gorąca na dobę, które przez 12 tygodni przyjmowały 10 mg S-ekwolu na dobę albo placebo. Częstość uderzeń gorąca spadła z około 3 na dobę o 1,9 epizodu (o 58,7%) w grupie S-ekwolu i o 1,0 epizodu (o 34,5%) w grupie placebo, czyli różnica między grupami wynosiła mniej niż jedno uderzenie gorąca na dobę⁶. Zmniejszyło się też nasilenie uderzeń gorąca oraz sztywność mięśni karku i barków. Badanie ukończyło 126 z 160 kobiet, a wyjściowa częstość objawów była niska.

Jedyne badanie oceniające uderzenia gorąca przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych (102 kobiety z co najmniej 5 uderzeniami gorąca na dobę, 8 tygodni) porównywało 10, 20 i 40 mg S-ekwolu z izoflawonami sojowymi i nie miało grupy placebo¹. W 8. tygodniu spadek częstości uderzeń gorąca był podobny we wszystkich grupach, a przewagę dawek 20 i 40 mg nad izoflawonami wyłoniły dopiero analiza efektu skumulowanego i analiza podgrupy kobiet z ponad 8 uderzeniami na dobę⁷. Afiliacja pierwszego autora to firma Pharmavite, a współautorzy są związani z wytwórcą preparatu. Przegląd systematyczny suplementów izoflawonowych, obejmujący także S-ekwol, zwrócił uwagę na brak standaryzacji składnika, dawki, punktów końcowych i czasu trwania badań, co uniemożliwia jednoznaczne wnioski⁸.

Czy stosowanie S-ekwolu poprawia nastrój i inne objawy okresu przekwitania?

Dowody na poprawę nastroju są słabe i ograniczone do pojedynczych badań. W RCT u 134 Japonek w wieku 40–59 lat (12 tygodni) dawka 10 mg trzy razy na dobę istotnie zmniejszała wobec placebo punktację depresji oraz skal napięcia, przygnębienia i zmęczenia, a zwiększała punktację wigoru, natomiast dla dawki 10 mg na dobę abstrakt nie podaje porównania z placebo⁹. Spadek punktacji wszystkich objawów menopauzy odnotowano jedynie w porównaniu z wartościami wyjściowymi w podgrupie kobiet niewytwarzających ekwolu, co nie jest porównaniem z placebo. W jednoośrodkowym RCT u 57 Japonek po menopauzie punktacja objawów klimakterycznych w zwalidowanym kwestionariuszu poprawiła się po 3 miesiącach u 81% kobiet przyjmujących suplement z ekwolem wobec 53% w grupie kontrolnej, bez wpływu na markery metaboliczne i markery starzenia w całej grupie¹⁰. Badania preparatów łączących ekwol z resweratrolem, w których opisano poprawę jakości życia, nie pozwalają przypisać efektu samemu ekwolowi¹¹.

Czy stosowanie S-ekwolu chroni kości po menopauzie?

Brak wiarygodnych dowodów, że stosowanie S-ekwolu zapobiega złamaniom – dostępne badania oceniały wyłącznie markery obrotu kostnego i gęstość mineralną kości. W rocznym pilotażowym RCT u 93 Japonek po menopauzie niewytwarzających ekwolu dawka 10 mg na dobę zmniejszyła wydalanie deoksypirydynoliny z moczem, markera resorpcji kości, o 23,94% wobec 2,87% w grupie placebo i zapobiegła spadkowi gęstości mineralnej kości całego ciała, bez zmian stężeń hormonów płciowych i tarczycy¹². Każda z czterech grup liczyła jednak około 23 kobiet. Roczne RCT preparatu łączącego ekwol z resweratrolem (60 kobiet) wykazało poprawę markerów obrotu kostnego i gęstości mineralnej kości, ale efektu nie można przypisać samemu ekwolowi¹³. Założenie, że kostne działanie izoflawonów zależy od wytwarzania ekwolu, osłabia RCT krzyżowe z izotopowym znacznikiem wapnia u 24 kobiet, w którym retencja wapnia w kości po izoflawonach sojowych nie różniła się między kobietami wytwarzającymi i niewytwarzającymi ekwolu¹⁴.

Czy stosowanie S-ekwolu zmniejsza zmarszczki?

Dane pochodzą z jednego pilotażowego badania prowadzonego przez wytwórcę preparatu. W RCT u 101 Japonek po menopauzie niewytwarzających ekwolu stosowanie 10 i 30 mg S-ekwolu na dobę przez 12 tygodni istotnie zmniejszyło pole zmarszczek w kącikach oczu wobec placebo, a dawka 30 mg także ich głębokość¹⁵. Nawilżenie, przeznaskórkowa utrata wody i elastyczność skóry nie zmieniły się. Afiliacja pierwszego autora to instytut badawczy wytwórcy preparatu (Otsuka Pharmaceutical), a abstrakt nie podaje wielkości efektu.

Czy stosowanie S-ekwolu poprawia parametry metaboliczne i naczyniowe?

Wyniki są niespójne, a jedyne badanie ze zmierzonym efektem korzystnym ma poważne ograniczenia metodologiczne. W RCT krzyżowym u 54 Japończyków z nadwagą lub otyłością 10 mg S-ekwolu na dobę przez 12 tygodni obniżało wobec placebo hemoglobinę glikowaną (HbA1c), cholesterol frakcji LDL i wskaźnik sztywności tętnic CAVI (cardio-ankle vascular index)¹⁶. Układ krzyżowy nie miał jednak okresu wypłukania, co grozi przeniesieniem efektu między okresami, a abstrakt nie podaje wielkości zmian. W badaniu u mężczyzn o umiarkowanym ryzyku sercowo-naczyniowym pojedyncza dawka 40 mg komercyjnego S-ekwolu u 14 mężczyzn niewytwarzających ekwolu nie dała żadnej korzyści naczyniowej, mimo osiągnięcia wysokiego stężenia ekwolu w osoczu – poprawę sztywności tętnic po izoflawonach sojowych obserwowano tylko u mężczyzn, którzy sami wytwarzali ekwol¹⁷.

Wytwarzanie ekwolu jako czynnik modyfikujący odpowiedź na izoflawony sojowe również nie daje spójnego obrazu. W przeglądzie systematycznym 42 publikacji z RCT izoflawonów 14 wskazywało na korzyść u osób wytwarzających ekwol w zakresie lipidów, markerów zapalnych lub ciśnienia tętniczego, a 28 dało wyniki zerowe, przy czym efekty oceniano głównie w analizach wtórnych o niewystarczającej mocy¹⁸. Nowszy przegląd systematyczny 33 RCT i 12 badań obserwacyjnych ocenił dowody na rolę metabotypu ekwolowego w zdrowiu kardiometabolicznym jako nierozstrzygające: korzyść lipidową odnotowano w 9 RCT, jej brak w 11, obniżenie ciśnienia w 2 RCT, jego brak w 7¹⁹.

Czy stosowanie S-ekwolu łagodzi bóle stawów w okresie okołomenopauzalnym?

Brak wiarygodnych dowodów z badań kontrolowanych placebo. W badaniu bez placebo dawki 10 i 20 mg S-ekwolu zmniejszały punktację bólu mięśni i stawów bardziej niż izoflawony sojowe⁷. W pilotażowym badaniu jednoramiennym u 104 kobiet w wieku 45–60 lat z chorobą zwyrodnieniową stawów rąk ból przy ruchu zmniejszył się po 12 tygodniach o 34 mm na skali 0–100 mm wobec wartości wyjściowych²⁰. Brak grupy kontrolnej nie pozwala oddzielić efektu S-ekwolu od efektu placebo i naturalnej zmienności bólu, a współautorzy są związani z producentem.

Czy stosowanie S-ekwolu poprawia funkcje poznawcze?

Nie ma badań klinicznych oceniających wpływ S-ekwolu na funkcje poznawcze. Jedyne badanie u chorych, pilotażowe i jednoramienne, objęło 15 kobiet z chorobą Alzheimera przyjmujących 10 mg S-ekwolu dwa razy na dobę przez 2 tygodnie i oceniało wyłącznie aktywność enzymu mitochondrialnego w płytkach krwi – wzrost u 11 z 15 kobiet był na granicy istotności statystycznej²¹. To biomarker, nie punkt końcowy kliniczny.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla ekwolu

Ekwol nie ma żadnego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego w Unii Europejskiej. W rejestrze oświadczeń UE nie ma dla niego żadnego wpisu – ani dopuszczonego, ani odrzuconego. Jednocześnie wszystkie 17 wpisów dotyczących izoflawonów, z których ekwol powstaje, ma status niedopuszczonych, po ocenie Europejskiego Urzędu ds. Bezpieczeństwa Żywności (European Food Safety Authority, EFSA). Wśród odrzuconych są dokładnie te zastosowania, pod którymi sprzedawany jest ekwol:

• łagodzenie objawów wazomotorycznych menopauzy (5 wniosków),
• utrzymanie gęstości mineralnej kości,
• utrzymanie prawidłowego stężenia cholesterolu LDL we krwi,
• utrzymanie prawidłowego napięcia skóry i prawidłowy wzrost włosów,
• ochrona przed uszkodzeniem oksydacyjnym, zdrowie układu krążenia i prawidłowa czynność prostaty.

Pełny status wniosków podaje rejestr²².

Odrębnym reżimem jest tradycyjny produkt leczniczy roślinny (dyr. 2001/83/WE). Komitet ds. Roślinnych Produktów Leczniczych (HMPC) Europejskiej Agencji Leków ocenił nasiona soi, z których pochodzą izoflawony, i stwierdził, że monografii UE nie można ustanowić: wyciągi z kiełków soi są w produktach leczniczych w UE dopiero od 2003 roku, więc nie spełniają warunku 30 lat tradycyjnego stosowania, a dane kliniczne nie wystarczają do uznania ugruntowanego zastosowania medycznego²³. Sam ekwol jako wyodrębniony metabolit nie był przedmiotem oceny HMPC. W katalogu statusu nowej żywności UE (rozp. (UE) 2015/2283) nie ma wpisu dla ekwolu, S-ekwolu ani fermentowanych kiełków soi, co oznacza, że Komisja nie rozstrzygnęła statusu tych preparatów²⁴.

Bezpieczeństwo stosowania ekwolu

W badaniach klinicznych S-ekwol był dobrze tolerowany, ale dane o bezpieczeństwie są krótkoterminowe i pochodzą z małych prób. W dwóch RCT z placebo u zdrowych ochotników syntetyczny S-ekwol w dawkach pojedynczych do 320 mg (61 osób) i w dawkach wielokrotnych do 160 mg dwa razy na dobę przez 14 dni (40 osób) nie powodował istotnych działań niepożądanych związanych z substancją²⁵. W 12-tygodniowych RCT dawki 10–30 mg na dobę nie zmieniały stężeń hormonów, cytologii pochwy, grubości endometrium ani obrazu mammograficznego¹⁵, a w badaniu rocznym stężeń hormonów płciowych i tarczycy¹². Opisano jeden przypadek uogólnionej wysypki przy dawce 30 mg na dobę⁹.

Wpływ S-ekwolu na ryzyko nowotworów hormonozależnych nie jest znany. O raku piersi wiadomo z badań przedklinicznych⁴ i z badania obserwacyjnego w Szanghaju (269 kobiet z rakiem piersi, 1027 kontroli), w którym stężenie ekwolu w osoczu nie wiązało się z rakiem piersi ani ze zmianami włóknisto-torbielowatymi²⁶. W metaanalizie badań obserwacyjnych (11 346 przypadków raka prostaty) nie wykazano związku między ekwolem a ryzykiem tego nowotworu²⁷. Brak danych z badań interwencyjnych u ludzi, w tym u kobiet po leczeniu raka piersi.

S-ekwol działa na receptory estrogenowe, a jego bezpieczeństwa u kobiet z przebytym rakiem piersi, rakiem endometrium lub innym nowotworem hormonozależnym nie zbadano. U takich pacjentek decyzja o stosowaniu wymaga konsultacji z lekarzem prowadzącym²³. Brak też danych o stosowaniu w ciąży, w okresie karmienia piersią i u dzieci.

Preparaty naturalnego S-ekwolu powstają z kiełków soi, więc osoby uczulone na soję powinny sprawdzić skład konkretnego produktu. HMPC wskazuje, że produktów z izoflawonami sojowymi nie powinny stosować osoby z nadwrażliwością na soję, orzeszki ziemne, inne rośliny bobowate lub pyłek brzozy²³.

Interakcje ekwolu

Inhibitory aromatazy i tamoksyfen + S-ekwol

Stosowanie S-ekwolu nie zmienia ekspozycji na doustne leki hormonalne stosowane w raku piersi. W otwartym badaniu krzyżowym u 24 zdrowych kobiet po menopauzie 10 mg S-ekwolu na dobę przez 7 dni nie zmieniło istotnie pola pod krzywą stężenia anastrozolu, letrozolu, eksemestanu ani tamoksyfenu²⁸. Badanie objęło po 6 kobiet na lek, jedną dawkę leku i tylko dawkę 10 mg S-ekwolu, nie oceniało też wpływu na skuteczność przeciwnowotworową. Dwóch spośród autorów było pracownikami wytwórcy preparatu.

Leki metabolizowane przez CYP1A2 i CYP2E1 + ekwol

Znaczenie kliniczne tej interakcji jest mało prawdopodobne. W badaniu in vitro ekwol hamował izoenzymy CYP1A2 i CYP2E1, ale dopiero przy stężeniach rzędu setek mikromoli na litr i wyższych, co autorzy uznali za bez znaczenia przy ekspozycji z diety²⁹. Po jednorazowej dawce 40 mg S-ekwolu średnie stężenie ekwolu w osoczu wynosiło 3,2 µmol/l¹⁷.

Dawkowanie ekwolu

W badaniach klinicznych najczęściej stosowano 10 mg S-ekwolu na dobę. Ze względu na okres półtrwania 7–10 godzin dawkę dzieli się często na dwie części przyjmowane dwa razy na dobę¹. Ekwol nie jest składnikiem odżywczym, więc nie ma dla niego wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia, a normy żywienia dla populacji Polski go nie obejmują.

Preparaty rynkowe S-ekwolu zawierają zwykle 10 mg w dziennej porcji, co odpowiada dawce z badań klinicznych. Dawki stosowane w badaniach bezpieczeństwa (do 320 mg jednorazowo) wielokrotnie przewyższają dawki stosowane klinicznie²⁵.

Postacie ekwolu

Ekwol jest dostępny w trzech postaciach, które nie są wymienne w interpretacji badań:

• Naturalny S-ekwol z fermentacji – otrzymywany przez inkubację izoflawonów kiełków soi z bakterią Lactococcus garvieae. Na tej postaci (SE5-OH) oparto większość japońskich RCT, a jej biodostępność jest wysoka – 82% dawki wydala się z moczem³. Taki preparat jest produktem fermentacji kiełków soi, a nie czystą substancją³.
• Syntetyczny S-ekwol – czysty enancjomer rozwijany jako potencjalny lek na objawy menopauzy, oceniany w badaniach bezpieczeństwa i farmakokinetyki²⁵.
• Racemat (±)-ekwolu – mieszanina S- i R-ekwolu. Wchłania się wolniej, osiąga niższe stężenia szczytowe i ma niższą biodostępność niż czyste enancjomery, a tylko S-ekwol wiąże się wybiórczo z receptorem estrogenowym β². Wyniki badań S-ekwolu nie przenoszą się na preparaty racemiczne.

Osobną kategorią są preparaty izoflawonów sojowych, z których ekwol powstaje dopiero w jelicie – i tylko u osób wytwarzających ekwol. Ekwol bywa też składnikiem preparatów złożonych, np. z resweratrolem, w których nie da się przypisać efektu pojedynczemu składnikowi¹³.