Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1

Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1 to szczep probiotyczny stosowany w zdrowiu układu moczowo-płciowego kobiet. Bywa podawany jako dodatek do leczenia bakteryjnego zapalenia pochwy i drożdżakowego zapalenia pochwy i sromu, w profilaktyce nawrotowych zakażeń układu moczowego oraz, w ostatnich latach, w ciąży. Przegląd całości badań nad tym szczepem, przygotowany przez jego odkrywcę, przedstawia go jako najlepiej przebadany szczep probiotyczny w zdrowiu kobiet i jako jeden z niewielu scharakteryzowanych genomowo, metabolicznie i powierzchniowo¹. Ocena dowodów wymaga jednak dwóch zastrzeżeń, bez których każde zdanie o skuteczności tego szczepu jest nieprecyzyjne. Pierwsze: w niemal wszystkich badaniach u ludzi GR-1 podawano razem z drugim szczepem, Limosilactobacillus reuteri RC-14, więc badaną interwencją była para, a nie GR-1. Drugie: znaczną część tych badań prowadził lub współprowadził zespół, który szczep wyizolował, co jest konfliktem interesów obejmującym nie pojedynczą pracę, lecz większość bazy dowodowej.

Synonimy i nazewnictwo Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1

Oznaczenie GR-1 wskazuje konkretny szczep w obrębie gatunku Lacticaseibacillus rhamnosus. Nazwa rodzajowa zmieniła się w 2020 roku wraz z podziałem rodzaju Lactobacillus na dwadzieścia kilka rodzajów, dlatego dawna nazwa Lactobacillus rhamnosus GR-1 pozostaje w całym piśmiennictwie klinicznym i na opakowaniach, choć obowiązująca jest Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1². W publikacjach spotyka się zapisy „L. rhamnosus GR-1” i „LGR-1”, a przegląd poświęcony szczepowi opisuje oba nazewnictwa jako równoważne¹.

Ta sama reklasyfikacja dotknęła szczep towarzyszący. RC-14 opisywano początkowo jako Lactobacillus fermentum RC-14, potem jako Lactobacillus reuteri RC-14, a dziś jako Limosilactobacillus reuteri RC-14. Dwie najstarsze prace nad parą szczepów noszą w tytułach nazwę L. fermentum^3,4, co przy przeglądaniu piśmiennictwa łatwo wziąć za inny preparat.

Nazwy handlowe potwierdzone w badaniach to kapsułki Lactogyn producenta JGL⁵, a szczepy do badań dostarczała firma Chr. Hansen⁶.

GR-1 nie jest tym samym co GG. Oba szczepy należą do gatunku Lacticaseibacillus rhamnosus, ale dowody kliniczne przypisuje się szczepowi, nie gatunkowi, a metaanaliza 228 badań porównująca skuteczność probiotyków według szczepu i według wskazania wykazała, że skuteczność jest zarazem swoista szczepowo i swoista chorobowo⁷. Różnica jest mierzalna także w laboratorium: supernatant GR-1 hamował wydzielanie cytokin przez ludzkie komórki mięśnia macicy, a supernatant GG tego działania nie odtwarzał⁸. Preparat opisany na opakowaniu tylko jako Lactobacillus rhamnosus, bez kodu szczepu, nie jest źródłem GR-1.

Działanie Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1

Zakładany mechanizm to konkurencja z drobnoustrojami chorobotwórczymi o miejsca przylegania w nabłonku oraz modulacja odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Część tego obrazu pochodzi z badań na liniach komórkowych i różni się kierunkiem w zależności od tkanki. W komórkach nabłonka pęcherza moczowego żywy GR-1 nasilał wywołaną przez zabitą Escherichia coli aktywację szlaku NF-κB i zwiększał wydzielanie TNF, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężeń interleukiny 6 i CXCL8. Zablokowanie receptora TLR4 znosiło ten efekt, a szczep GG nasilał tę odpowiedź istotnie słabiej. Autorzy interpretują to jako ułatwianie rozpoznania patogenu, a nie jako działanie przeciwzapalne⁹. W komórkach mięśnia macicy kierunek jest odwrotny: GR-1 wydziela czynniki ciepłostałe i wrażliwe na trypsynę, czyli o charakterze białkowym, które hamowały wywołane lipopolisacharydem wydzielanie interleukiny 6, interleukiny 8 i MCP-1, prawdopodobnie przez receptory TLR1 i TLR2⁸. Aktywność wobec Candida albicans opisano w modelu zakażenia linii komórek nabłonka pochwy, w którym oceniano liczbę drożdży, pałeczek i żywych komórek nabłonka oraz stężenia cytokin¹⁰. Wszystkie trzy prace to badania in vitro, więc opisują prawdopodobny mechanizm, a nie działanie u pacjentki.

Podstawowe ogniwo mechanizmu, czyli dotarcie doustnie podanego szczepu do pochwy, jest zbadane u ludzi i wypada niejednoznacznie. Po podaniu dopochwowym oba szczepy wykrywano w wymazach metodą genetyczną, w odróżnieniu od podanego tą samą drogą szczepu GG³. Po podaniu doustnym u kobiet niebędących w ciąży rosła liczba pałeczek kwasu mlekowego w pochwie i malała liczba drożdży oraz bakterii z grupy coli⁴, ale prace późniejsze, oznaczające konkretny szczep, tego nie potwierdziły. U kobiet w ciąży z prawidłową mikroflorą dwa miesiące przyjmowania kapsułek doustnych dały obecność GR-1 w wymazie u jednej z dwudziestu badanych, a RC-14 nie wykryto w żadnej próbce, przy czym metodę wcześniej sprawdzono na zawartości samych kapsułek⁶. W dużym badaniu z analizą mikrobiomu w ciąży nie wykazano różnicy w odsetku kobiet skolonizowanych szczepami probiotycznymi¹¹, a w badaniu ze szczegółową metodą posiewu moczu podanych doustnie szczepów nie wykryto w moczu ani razu¹². Jeśli doustnie podany GR-1 działa, to raczej nie przez trwałe zasiedlenie pochwy lub pęcherza.

Skuteczność kliniczna Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1

Ta baza dowodowa ma dwie właściwości, które trzeba znać przed oceną poszczególnych wskazań. Nie istnieje metaanaliza ani przegląd systematyczny poświęcony samemu GR-1, a przeglądy dotyczące probiotyków w zakażeniach układu moczowo-płciowego łączą różne gatunki i szczepy, więc o samym GR-1 nie mówią niczego. Przegląd systematyczny dwudziestu badań z lat 2008–2015 pokazuje przy tym stan jakości całego pola: dobrą jakość miały cztery badania, dostateczną dziewięć, słabą siedem, a autorzy wprost zastrzegają, że siła dowodów ogranicza zalecenia praktyczne¹³.

Druga właściwość to praktyczny brak badań nad samym GR-1. Trzy prace u ludzi, w których szczep podano bez RC-14, dotyczyły punktów końcowych poza układem moczowo-płciowym i żadna nie wykazała korzyści klinicznej: liczba CD4 u osób zakażonych HIV pozostała bez zmian¹⁴, w alergicznym nieżycie nosa nie wykazano wpływu na jakość życia ani zużycie leków¹⁵, a pilotażowe badanie stężeń metali toksycznych miało punkt końcowy laboratoryjny, nie zdrowotny¹⁶. Wszystkie opisane niżej wyniki urogenitalne dotyczą więc pary szczepów GR-1 i RC-14 i tak trzeba je przedstawiać pacjentce.

Czy stosowanie GR-1 z RC-14 zwiększa skuteczność antybiotyku w bakteryjnym zapaleniu pochwy?

To najlepiej udokumentowane zastosowanie tej pary szczepów, z dwoma badaniami dodatnimi i jednym ujemnym. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u 125 kobiet przed menopauzą, leczonych metronidazolem doustnie przez tydzień, dodanie GR-1 i RC-14 na 30 dni zwiększyło odsetek wyleczeń ocenianych łącznie punktacją Nugenta, testem sialidazowym i obrazem klinicznym do 88% wobec 40% w grupie placebo, a wysoką liczbę pałeczek kwasu mlekowego stwierdzono w wymazie u 96% wobec 53% kobiet¹⁷. Wynik powtórzono w innym kraju i z innym antybiotykiem: u 64 Brazylijek po jednorazowej dawce tynidazolu 2 g cztery tygodnie przyjmowania pary szczepów dały wyleczenie u 87,5% wobec 50,0% w grupie placebo, a prawidłową mikrobiotę pochwy u 75,0% wobec 34,4%¹⁸.

Trzecie badanie tej samej konstrukcji dało wynik przeciwny. U 65 kobiet zakażonych HIV, otrzymujących metronidazol przez 10 dni, dodanie GR-1 i RC-14 na sześć miesięcy nie zwiększyło odsetka wyleczeń, a jedyną korzyścią było częstsze uzyskanie prawidłowego pH pochwy u kobiet z pośrednim obrazem mikroflory¹⁹.

Trzy ograniczenia są dla tej trójki wspólne i znoszą część optymizmu. Próby liczyły od 64 do 125 osób, więc różnice po 40 punktów procentowych są oszacowane bardzo nieprecyzyjnie. Obserwacja kończyła się po miesiącu, czyli badania nie mówią nic o nawrotach, które są w tym rozpoznaniu głównym problemem. Odsetek wyleczeń w grupach kontrolnych, czyli po samym antybiotyku, wyniósł 40% i 50%, wyraźnie mniej niż zwykle uzyskuje się metronidazolem, co samo z siebie powiększa widoczną korzyść z dodatku. Metaanaliza czternastu badań nad różnymi probiotykami dodawanymi do antybiotyku daje efekt znacznie skromniejszy, bo odsetek wyleczeń wyższy o mniej więcej jedną piątą (ryzyko względne 1,23), i sami autorzy piszą, że potrzebne są mocniejsze dowody²⁰. Analiza sekwencyjna innej metaanalizy, obejmującej 10 badań i 2321 uczestniczek, kończy się wnioskiem, że dostępna łączna próba jest zbyt mała, aby rozstrzygnąć wartość probiotyku jako leczenia uzupełniającego²¹.

Czy stosowanie GR-1 z RC-14 leczy bakteryjne zapalenie pochwy bez antybiotyku?

Dowody są słabsze niż dla roli dodatku i pochodzą z badań o poważnych wadach konstrukcyjnych. W badaniu bez grupy placebo 40 kobiet z objawowym zakażeniem otrzymywało albo kapsułki z GR-1 i RC-14 dopochwowo co noc przez 5 dni, albo żel z metronidazolem dopochwowo. Wyleczenie w 30. dniu uzyskało 18 z 20 kobiet w grupie probiotyku i 11 z 20 w grupie metronidazolu²². Przy dwudziestu osobach na grupę, braku zaślepienia i odsetku wyleczeń w grupie metronidazolu niższym od typowego wynik ten jest przesłanką, nie podstawą zalecenia, a droga podania była dopochwowa, więc nie przenosi się na kapsułki doustne.

Największe badanie w tym wskazaniu obejmowało 544 kobiety i porównywało sześć tygodni przyjmowania kapsułek doustnych z placebo, bez antybiotyku. Powrót do zrównoważonej mikrobioty pochwy stwierdzono u 61,5% kobiet w grupie probiotyku wobec 26,9% w grupie placebo, a po dalszych sześciu tygodniach prawidłowy obraz utrzymywał się u 51,1% wobec 20,8%⁵. Trzy rzeczy każą tu zachować ostrożność. Punkt końcowy jest mikrobiologiczny, czyli oceniany na wymazie, a nie objawowy. Randomizacja rozdzieliła uczestniczki skrajnie nierówno, w stosunku blisko trzech kobiet w grupie probiotyku na jedną w grupie placebo, czego streszczenie nie wyjaśnia. Badanie prowadzono nad preparatem konkretnego producenta. Metaanaliza porównująca probiotyk z antybiotykiem, oparta na trzech badaniach, różnicy nie wykazała, a jej porównanie probiotyku z placebo ma przedział ufności rozciągnięty na ponad rząd wielkości, więc o wielkości korzyści nie mówi nic²⁰.

Czy stosowanie GR-1 z RC-14 poprawia obraz mikroflory pochwy u kobiet bez objawów zakażenia?

Tak, w dwóch badaniach z punktem końcowym mikroskopowym, ale znaczenie tej poprawy dla pacjentki pozostaje nieznane. U 64 zdrowych kobiet 60 dni przyjmowania kapsułek doustnych przywróciło prawidłowy obraz mikroflory u 37% wobec 13% w grupie placebo⁴. U 72 kobiet po menopauzie z pośrednią punktacją Nugenta 14 dni przyjmowania 2,5 × 10⁹ jtk każdego szczepu zmniejszyło punktację o co najmniej dwa stopnie u 21 z 35 kobiet (60%) wobec 6 z 37 (16%) w grupie placebo²³. W tym drugim badaniu wymaz kontrolny pobrano dzień po ostatniej dawce, więc o trwałości efektu nie wiadomo nic, a żadne z dwóch badań nie oceniało objawów, nawrotów zakażenia ani jakości życia.

Przeciwwagą jest największe i najlepiej zaprojektowane badanie w populacji ciężarnych. W czterech ośrodkach w Wielkiej Brytanii 304 kobiety zrekrutowane w 9.–14. tygodniu ciąży przyjmowały kapsułki z GR-1 i RC-14 albo placebo do końca ciąży, przy czym 95% uczestniczek analizy głównej przyjęło co najmniej 93% zaplanowanych dawek. Częstość bakteryjnego zapalenia pochwy w 18.–20. tygodniu wyniosła 15% w grupie probiotyku i 9% w grupie placebo, czyli różnicy na korzyść probiotyku nie wykazano. Nie wykazano też różnic w składzie ani w różnorodności mikrobioty pochwy oznaczonej sekwencjonowaniem¹¹. Poprawa obrazu mikroflory po podaniu doustnym nie jest więc zjawiskiem powtarzalnym w każdej populacji.

Czy stosowanie GR-1 z RC-14 zapobiega nawrotom zakażeń układu moczowego?

Nie na tyle, żeby zastąpić profilaktykę antybiotykową, i mówi to badanie zaprojektowane właśnie po to, by obie profilaktyki porównać. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą 252 kobiety po menopauzie z nawrotowymi zakażeniami układu moczowego otrzymywały przez 12 miesięcy albo kotrimoksazol 480 mg raz na dobę, albo kapsułki z 10⁹ jtk GR-1 i RC-14 dwa razy na dobę. Średnia liczba objawowych zakażeń spadła z 7,0 do 2,9 na rok w grupie kotrimoksazolu i z 6,8 do 3,3 w grupie pałeczek. Różnica 0,4 zakażenia na rok wypadła poza przyjęty margines, więc kryterium równoważności nie zostało spełnione, a dane dopuszczały zarówno brak jakiejkolwiek różnicy, jak i przewagę antybiotyku o półtora zakażenia rocznie. Co najmniej jedno zakażenie przebyło 69,3% kobiet w grupie kotrimoksazolu i 79,1% w grupie pałeczek, a mediana czasu do pierwszego zakażenia wyniosła 6 wobec 3 miesięcy²⁴.

W tym samym badaniu po miesiącu profilaktyki kotrimoksazolem oporność Escherichia coli na kotrimoksazol, trimetoprim i amoksycylinę wzrosła z około 20–40% do około 80–95%, i to zarówno w izolatach z kału i moczu kobiet bez objawów, jak i w szczepach wywołujących zakażenie. Po odstawieniu antybiotyku odsetki opornych szczepów malały stopniowo przez trzy miesiące. W trakcie profilaktyki pałeczkami oporność nie wzrosła²⁴.

W innej populacji wynik jest wprost ujemny. W badaniu z podwójnie ślepą próbą i układem czynnikowym 207 osób po urazie rdzenia kręgowego przyjmowało przez pół roku parę GR-1 i RC-14, parę GG i BB-12, obie albo dwa placebo. Ryzyko objawowego zakażenia układu moczowego u osób otrzymujących GR-1 z RC-14 nie różniło się od ryzyka u pozostałych, a dane dopuszczały zarówno zmniejszenie ryzyka o blisko dwie trzecie, jak i jego wzrost. Analiza wykonana po odślepieniu wskazywała na możliwe działanie ochronne, ale sami autorzy odmawiają jej rangi wyniku i wymagają potwierdzenia przed zastosowaniem klinicznym²⁵.

Czy stosowanie GR-1 z RC-14 poprawia wyniki leczenia drożdżakowego zapalenia pochwy i sromu?

Przesłanka istnieje, ale opiera się na jednym niewielkim badaniu. U 55 kobiet z zakażeniem potwierdzonym posiewem, po jednorazowej dawce flukonazolu 150 mg, cztery tygodnie przyjmowania GR-1 i RC-14 wiązały się z rzadszym utrzymywaniem się upławów z objawami (10,3% wobec 34,6%) i rzadszą obecnością grzybów w posiewie (10,3% wobec 38,5%)²⁶. Autorzy sami zaznaczają, że mechanizm współdziałania z lekiem przeciwgrzybiczym nie jest znany, a przesłanki mechanistyczne pochodzą z modelu na linii komórkowej¹⁰. Badania potwierdzającego w innym ośrodku nie ma, a obserwacja trwała cztery tygodnie, więc o nawrotach, czyli o głównym problemie w drożdżycy nawrotowej, badanie nie mówi. Metaanaliza 35 badań nad różnymi probiotykami opisuje wyższy odsetek wyleczeń i mniejszą częstość nawrotów drożdżakowego zapalenia pochwy i sromu, ale nie wyodrębnia szczepów, więc jest oszacowaniem dla klasy, nie dla GR-1²⁷.

Czy stosowanie GR-1 z RC-14 zmniejsza nosicielstwo paciorkowca grupy B w ciąży?

Jedno badanie wskazuje na taki efekt, a drugie, większe, go nie potwierdza. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo 110 kobiet w 35.–37. tygodniu ciąży z dodatnim posiewem z pochwy i odbytnicy przyjmowało dwie kapsułki z GR-1 i RC-14 albo placebo przed snem do rozwiązania. Wynik posiewu zmienił się z dodatniego na ujemny u 21 z 49 kobiet (42,9%) w grupie probiotyku i u 9 z 50 (18,0%) w grupie placebo²⁸. W brytyjskim badaniu z analizą mikrobiomu, obejmującym 304 kobiety przyjmujące ten sam preparat przez całą ciążę, różnicy w odsetku kobiet skolonizowanych paciorkowcami grupy B nie wykazano¹¹.

Rozstrzygające jest jednak nie porównanie tych dwóch prac, lecz to, czego żadna z nich nie mierzyła. Punktem końcowym był wynik posiewu, a nie wczesna postać zakażenia paciorkowcem grupy B u noworodka, czyli jedyny punkt końcowy istotny klinicznie. Samoistne ustąpienie nosicielstwa u 18% kobiet w grupie placebo pokazuje przy tym, jak zmienny jest ten wskaźnik²⁸. Przyjmowanie probiotyku nie zastępuje badania przesiewowego w kierunku nosicielstwa ani okołoporodowej profilaktyki antybiotykowej.

W ciąży parę szczepów badano także pod kątem bezpieczeństwa i zdolności do zasiedlenia pochwy. W obu badaniach nie wykazano zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem ani skutecznego zasiedlenia pochwy drogą doustną^6,11.

Czego dowody nie potwierdzają poza wskazaniami urogenitalnymi?

Poza układem moczowo-płciowym każde zastosowanie opiera się na jednym niewielkim badaniu, a wyniki są w większości ujemne.

Zakażenie wirusem HPV. U 121 kobiet z zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego wysokiego ryzyka przyjmowanie kapsułek do uzyskania ujemnego testu nie zmieniło odsetka eliminacji wirusa (58,1% wobec 54,2%). Zmniejszenie odsetka wymazów cytologicznych łagodnie nieprawidłowych i nieodpowiednich do oceny dotyczyło podgrupy 31 kobiet, czyli grupy tak małej, że różnica kilku wyników decyduje o rezultacie²⁹.

Reumatoidalne zapalenie stawów. W pilotażowym badaniu u 29 osób z czynną chorobą trzy miesiące przyjmowania pary szczepów nie zmieniły odsetka odpowiedzi ACR20 ani żadnej z jej składowych, a zmiany stężeń cytokin wypadły na korzyść placebo³⁰.

Zakażenie HIV. Dwa badania dają wyniki rozbieżne, a rozstrzyga większe z nich. W badaniu bez zaślepienia u 24 kobiet z biegunką o umiarkowanym nasileniu jogurt z parą szczepów wiązał się z ustąpieniem objawów u 12 z 12 badanych wobec 2 z 12 w grupie kontrolnej³¹. Wynik uzyskany u 100% badanych przy próbie 24 osób i bez zaślepienia jest typowym artefaktem małych badań otwartych. W badaniu z podwójnie ślepą próbą u 112 osób nieleczonych antyretrowirusowo dodanie samego GR-1 do jogurtu z mikroskładnikami nie zmieniło liczby CD4 ani częstości biegunki¹⁴.

Sezonowy alergiczny nieżyt nosa i stężenia metali toksycznych. Mieszanka GR-1 z Bifidobacterium adolescentis była u 36 osób dobrze tolerowana, ale nie wpłynęła na jakość życia, zużycie leków przeciwhistaminowych ani stężenie białka kationowego eozynofilów, a jedyne zmiany dotyczyły stężeń cytokin w surowicy¹⁵. Otwarte badanie pilotażowe w Tanzanii opisało mniejszy przyrost stężeń rtęci i arsenu we krwi kobiet w ciąży spożywających jogurt z GR-1, bez potwierdzenia tego trendu u dzieci, przy niejednorodnej grupie kontrolnej i punkcie końcowym wyłącznie laboratoryjnym¹⁶.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1

Europejski Urząd do spraw Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) nie dopuścił żadnego oświadczenia zdrowotnego dla probiotyków, a więc również dla Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1. W Unii Europejskiej samo słowo „probiotyk” na opakowaniu i w reklamie jest traktowane jako niedozwolone oświadczenie zdrowotne, ponieważ sugeruje korzystny wpływ na zdrowie³². Opisanych wyżej wyników badań nie wolno więc przedstawiać pacjentce ani w materiałach handlowych jako potwierdzonych korzyści zdrowotnych, bo są to wyniki badań klinicznych nad parą szczepów, a nie zatwierdzone oświadczenia żywnościowe.

Dla szczepów probiotycznych nie ustala się referencyjnych wartości spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia, bo nie są składnikami odżywczymi. Nie obejmują ich normy żywienia dla populacji Polski ani wykaz maksymalnych dawek składników w suplementach diety.

Bezpieczeństwo stosowania Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1

U osób bez zaburzeń odporności profil bezpieczeństwa w badaniach jest dobry. W dwumiesięcznym badaniu u zdrowych kobiet nie odnotowano działań niepożądanych⁴, w czterotygodniowym badaniu u osób zakażonych HIV dodatek probiotyku był dobrze tolerowany i nie wiązał się ze zdarzeniami niepożądanymi¹⁴, a w czteromiesięcznym badaniu u kobiet w ciąży nie zgłoszono zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem⁶. W przeglądzie systematycznym dwudziestu badań nad probiotykami w zakażeniach układu moczowo-płciowego nie zgłoszono istotnych zdarzeń niepożądanych związanych z interwencją¹³.

Ograniczeniem tego wniosku jest populacja badań, bo wszystkie prowadzono u osób bez ciężkich obciążeń. Gatunek Lacticaseibacillus rhamnosus bywa przyczyną zakażeń inwazyjnych. W fińskiej serii 89 chorych z bakteriemią Lactobacillus gatunek scharakteryzowano w 53% przypadków, a w 11 przypadkach szczep był identyczny ze szczepem probiotycznym GG. U 82% chorych występowały ciężkie lub śmiertelne choroby współistniejące, a czynnikami predysponującymi były immunosupresja, wcześniejsza długa hospitalizacja i przebyte zabiegi operacyjne. W analizie wieloczynnikowej to ciężkość choroby podstawowej, a nie sama bakteriemia, była istotnym predyktorem zgonu³³.

Ostrożność obowiązuje u osób w immunosupresji, w stanie krytycznym, po zabiegach w obrębie jamy brzusznej, z cewnikiem żylnym centralnym oraz u wcześniaków. U skrajnie niedojrzałego noworodka otrzymującego doustnie szczep GG posocznica rozwinęła się po 12 dniach, a sekwencjonowanie genomu potwierdziło, że izolaty z krwi i z końcówki cewnika należały do podawanego szczepu. W przeglądzie opisanych przypadków posocznicy o tej etiologii u wcześniaków i małych niemowląt u blisko 60% chorych podejrzewano lub potwierdzono zakażenie cewnika³⁴. Opisy te dotyczą innego szczepu tego samego gatunku, więc nie są dowodem szkodliwości GR-1, ale wyznaczają grupy, w których decyzję o podaniu żywych bakterii podejmuje lekarz.

Najczęstsze dolegliwości przy rozpoczynaniu przyjmowania preparatów tego typu to przejściowe wzdęcia i uczucie pełności, które zwykle ustępują w ciągu kilku dni.

Interakcje Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1

Metronidazol i tynidazol + GR-1 z RC-14

Jednoczesne stosowanie było przedmiotem badań i nie osłabiało działania antybiotyku, a w dwóch badaniach zwiększało odsetek wyleczeń bakteryjnego zapalenia pochwy^17,18. W badaniu u kobiet zakażonych HIV takiego wzrostu odsetka wyleczeń nie wykazano¹⁹. GR-1 jest bakterią wrażliwą na antybiotyki o szerokim spektrum, więc przy antybiotykoterapii doustnej warto zachować kilkugodzinny odstęp między dawką antybiotyku i dawką preparatu.

Flukonazol + GR-1 z RC-14

Jednoczesne stosowanie badano po jednorazowej dawce flukonazolu 150 mg w drożdżakowym zapaleniu pochwy i sromu, gdzie cztery tygodnie przyjmowania pary szczepów wiązały się z rzadszym utrzymywaniem się objawów i rzadszą obecnością grzybów w posiewie²⁶. Osłabienia działania leku przeciwgrzybiczego nie opisano.

Leki immunosupresyjne + GR-1 z RC-14

Bezpośrednich badań interakcji nie ma. Podstawą ostrożności jest ryzyko zakażenia inwazyjnego u osób z upośledzoną odpornością, opisane dla gatunku Lacticaseibacillus rhamnosus, a nie jakikolwiek wpływ pałeczek na stężenie leku³³. Decyzję o podaniu żywych bakterii u chorego w immunosupresji podejmuje lekarz prowadzący.

Dawkowanie Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1

Dawek referencyjnych dla szczepu probiotycznego się nie ustala, więc punktem odniesienia są dawki z badań klinicznych. W tabeli podano wyłącznie te, które da się odczytać z opublikowanych opisów badań.

Dawki dobowe w badaniach mieszczą się więc w przedziale od 10⁹ do 10¹⁰ jtk na szczep, w schemacie raz albo dwa razy na dobę. Efekt utrzymuje się tylko w czasie przyjmowania, bo szczep nie zasiedla na stałe ani pochwy, ani dróg moczowych^6,12.

Postacie Lacticaseibacillus rhamnosus GR-1

GR-1 jest dostępny jako kapsułki doustne, zwykle w połączeniu z Limosilactobacillus reuteri RC-14⁵. W badaniach stosowano też kapsułki zakładane dopochwowo^22,3 oraz jogurt z dodatkiem szczepu, w badaniach prowadzonych w Afryce Wschodniej i Nigerii^16,31.

Wyniki uzyskane po podaniu dopochwowym nie przenoszą się na kapsułki doustne, a badania oznaczające konkretny szczep pokazały, że po podaniu doustnym GR-1 dociera do pochwy rzadko, a do moczu wcale^6,12. Przy wyborze preparatu rozstrzyga oznaczenie szczepu na opakowaniu wraz z liczbą jednostek tworzących kolonie, a nie sama nazwa gatunku.