Rutyna

Rutyna to glikozyd flawonolowy, kwercetyno-3-O-rutynozyd, obecny m.in. w jabłkach, owocach cytrusowych i żurawinie¹ oraz w liściach herbaty². Wyjątkowo dużo zawiera jej gryka, zwłaszcza gryka tatarka (Fagopyrum tataricum)³. W Polsce rutyna ma dwa odrębne statusy. Jako rutozyd jest substancją czynną leków bez recepty, przede wszystkim w połączeniu z kwasem askorbowym, a jej półsyntetyczne pochodne, trokserutyna i O-(β-hydroksyetylo)rutozydy, są osobnymi lekami stosowanymi w chorobach żył⁴. Jest też składnikiem suplementów diety. Większość danych klinicznych dotyczy pochodnych półsyntetycznych, a nie rutyny, więc wniosków z badań tych leków nie da się wprost przenieść na suplement z rutyną.

Synonimy i nazewnictwo rutyny

• Rutyna, rutozyd (rutin, rutoside, łac. Rutosidum) – kwercetyno-3-O-rutynozyd. W lekach jest obecna jako rutozyd trójwodny (Rutosidum trihydricum).
• Witamina P – dawna nazwa zwyczajowa rutyny². Rutyna nie jest witaminą w dzisiejszym rozumieniu i nie ustalono dla niej wartości referencyjnych spożycia.
• Kwercetyna – aglikon rutyny, w który rutyna przekształca się przed wchłonięciem.
• Trokserutyna (troxerutin) i O-(β-hydroksyetylo)rutozydy (hydroxyethylrutosides, HR, oksyrutyny, oxerutins) – półsyntetyczne pochodne rutyny, standaryzowane mieszaniny mono-, di-, tri- i tetrahydroksyetylorutozydów⁵. To leki, a nie postacie rutyny.
• Monoglukozylorutyna (monoglucosyl rutin) – enzymatycznie modyfikowana, rozpuszczalna w wodzie postać rutyny⁶.

Działanie rutyny

ChPL leku z rutozydem i kwasem askorbowym opisuje rutozyd jako flawonoid o właściwościach przeciwutleniających, który zmniejsza przepuszczalność naczyń włosowatych przez hamowanie hialuronidazy i chroni kwas askorbowy przed utlenieniem⁷. Pochodne półsyntetyczne działają głównie na śródbłonek mikrokrążenia, zmniejszając nadmierną przepuszczalność i obrzęk⁵.

Rutyna słabo się wchłania. U 9 osób z wyłonioną ileostomią, u których nie działają bakterie jelita grubego, wchłonęło się 17% dawki rutyny, 24% dawki kwercetyny w postaci wolnej i 52% glukozydów kwercetyny z cebuli⁸. W badaniu krzyżowym z randomizacją u 16 zdrowych ochotników rutyny nie wykryto w osoczu, krążyły wyłącznie sprzężone metabolity kwercetyny, a stężenie maksymalne pojawiało się po 6,5–7,5 godziny, znacznie później niż po kwercetynie⁹. Rozkład rutyny do kwercetyny zachodzi też w żywności: po zmieszaniu mielonej gryki z wodą rozkłada ją enzym rutynozydaza, który inaktywuje ogrzewanie³.

Większość opisywanych działań rutyny pochodzi z badań przedklinicznych². W badaniach in vitro i na myszach rutyna hamowała izomerazę disiarczkową białek (PDI), agregację płytek i powstawanie zakrzepu¹⁰. Metaanalizy badań na zwierzętach opisują zmniejszenie wykładników zapalenia w modelach nieswoistych zapaleń jelit (9 badań, 174 zwierzęta)¹¹ i poprawę parametrów nerkowych w modelach nefropatii cukrzycowej (13 badań, 318 zwierząt)¹². Są to przesłanki do badań u ludzi, a nie dowód skuteczności klinicznej.

Skuteczność kliniczna rutyny

Czy stosowanie rutyny łagodzi objawy przewlekłej niewydolności żylnej?

Dane sugerują, że stosowanie pochodnych półsyntetycznych rutyny umiarkowanie łagodzi objawy przewlekłej niewydolności żylnej, ale wszystkie badania były ograniczonej jakości, a dla samej rutyny takich danych nie odnaleziono. W przeglądzie systematycznym 15 RCT (randomizowanych badań kontrolowanych) z 1643 uczestnikami stosowanie hydroksyetylorutozydów w porównaniu z placebo wyraźnie zmniejszało nasilenie bólu i kurczów nóg (standaryzowana różnica średnich −1,07 dla obu objawów), a szansa utrzymywania się uczucia ciężkich nóg była o połowę mniejsza (iloraz szans 0,50)¹. Autorzy określili poprawę jako skromną i zaznaczyli, że do mocnych wniosków potrzebne są lepsze badania.

Przegląd Cochrane całej klasy flebotropów objął 56 RCT z danymi ilościowymi (7690 uczestników), z czego 28 dotyczyło rutozydów. Stosowanie flebotropów prawdopodobnie nieznacznie zmniejsza obrzęk podudzi, o około 30% w porównaniu z placebo (ryzyko względne 0,70, 13 badań, 1245 osób, pewność umiarkowana), ale prawdopodobnie nie wpływa na jakość życia¹³. Wynik dotyczy klasy leków łącznie, a autorzy zastrzegają, że wnioski dla poszczególnych grup flebotropów są ograniczone małą liczbą badań i niejednorodnymi wynikami. Nie dotyczy też rutyny w suplemencie.

Czy stosowanie rutozydów łagodzi dolegliwości żylakowe w ciąży?

Jedno małe badanie wskazuje, że stosowanie rutozydów prawdopodobnie łagodzi objawy żylaków w późnej ciąży, ale jest za mało danych, by ocenić bezpieczeństwo. Przegląd Cochrane interwencji w żylakach i obrzękach nóg w ciąży objął 7 badań (326 kobiet), z których tylko jedno porównywało rutozyd z placebo¹⁴.

W badaniu 69 ciężarnych złagodzenie objawów żylaków występowało przy rutozydzie prawie dwukrotnie częściej niż przy placebo (ryzyko względne 1,89, pewność umiarkowana). Częstości zakrzepicy żył głębokich ani działań niepożądanych nie dało się rzetelnie porównać, bo zdarzeń było za mało¹⁴.

W podwójnie zaślepionym RCT 53 ciężarnych z hemoroidami I–II stopnia (16.–34. tydzień ciąży) stosowanie trihydroksyetylorutozydów w dawce 300 mg dwa razy na dobę łagodziło objawy po 2 tygodniach lepiej niż placebo, a obraz w anoskopii poprawił się dopiero po 4 tygodniach. Autorzy zgłosili jedno łagodne przemijające działanie niepożądane i brak problemów w przebiegu ciąży, porodu i u dzieci, ale abstrakt nie podaje wielkości efektów, a próba była mała¹⁵.

Czy stosowanie rutozydów pomaga w zespole pozakrzepowym?

Nie wykazano, by stosowanie rutozydów łagodziło zespół pozakrzepowy. Przegląd Cochrane 3 badań z 233 uczestnikami nie wykazał przewagi rutozydów nad placebo ani nad pończochami uciskowymi, a dane dopuszczały zarówno niewielką korzyść, jak i gorszy wynik (iloraz szans 1,29 wobec placebo lub braku leczenia, 2 badania, 164 osoby, dowody niskiej jakości)¹⁶. W badaniach nie zaślepiano uczestników ani badaczy, a objawy oceniano subiektywną skalą. Nowszy przegląd systematyczny 11 RCT leków wenoaktywnych, w tym hidrosminy i rutozydów, opisał korzyści w objawach i obrzęku, ale zauważył, że większość badań ma ponad 20 lat i część z nich słabo raportowała metodykę¹⁷.

Pilotażowe RCT 44 pacjentów z ostrą zakrzepicą żył głębokich sprawdzało, czy dołączenie oksyrutyn na 2 miesiące przyspiesza rozpuszczanie zakrzepu. Resztkowa niedrożność żyły co najmniej 4 mm po 3 miesiącach występowała o blisko połowę rzadziej (28,6% wobec 54,5%), ale przy progu 2 mm i w częstości zespołu pozakrzepowego dane dopuszczały także brak jakiejkolwiek różnicy¹⁸. Pacjenci wiedzieli, jakie leczenie otrzymują, i autorzy traktują wynik jako wstępny.

Czy stosowanie rutyny łagodzi objawy choroby hemoroidalnej?

Nie odnaleziono badania z placebo, w którym oceniano samą rutynę w chorobie hemoroidalnej. W podwójnie zaślepionym RCT 154 chorych z hemoroidami I–III stopnia mieszanina diosminy, trokserutyny, rutyny, hesperydyny i kwercetyny zmniejszała krwawienie tak samo jak oczyszczona zmikronizowana frakcja flawonoidowa (MPFF), po 6 miesiącach u 70,5% wobec 75% chorych¹⁹. Badanie nie miało grupy placebo, a udziału rutyny w wyniku nie da się wyodrębnić.

Czy stosowanie rutyny poprawia kontrolę glikemii w cukrzycy typu 2?

Dane są nieliczne i niespójne, więc skuteczności rutyny w cukrzycy typu 2 nie wykazano. W podwójnie zaślepionym RCT 50 chorych na cukrzycę typu 2 stosowanie rutyny w dawce 500 mg na dobę przez 3 miesiące poprawiało glikemię na czczo, hemoglobinę glikowaną (HbA1c), insulinooporność i profil lipidowy w porównaniu z placebo²⁰. Abstrakt nie podaje wielkości różnic między grupami, a było to małe badanie jednego ośrodka.

W badaniu z randomizacją 53 chorych, bez placebo, połączenie rutyny z witaminą C nie dało przewagi nad samą witaminą C, a żadna z tych interwencji nie wpłynęła na HbA1c ani insulinooporność²¹. W podwójnie zaślepionym RCT 87 dorosłych z nadwagą bez cukrzycy stosowanie rutyny w dawce 500 mg na dobę przez 12 tygodni, w kapsułkach albo w jogurcie, nie zmieniło odpowiedzi komórek beta trzustki w doustnym teście obciążenia glukozą ani składu mikrobioty jelitowej²².

Czy stosowanie rutyny z witaminą C pomaga w przeziębieniu i grypie?

Nie odnaleziono badań z randomizacją, które oceniałyby rutynę w leczeniu lub zapobieganiu przeziębieniu i grypie. ChPL leku z rutozydem i kwasem askorbowym wymienia przeziębienie i zakażenia wirusowe jako stany zwiększonego zapotrzebowania na kwas askorbowy, a więc na witaminę C, nie na rutynę. Korzyść z dodania rutozydu ChPL uzasadnia sformułowaniem „uważa się też”, bez powołania na badania kliniczne⁷.

Czy stosowanie rutyny działa przeciwutleniająco u ludzi?

Nie wykazano, by stosowanie rutyny zwiększało ochronę antyoksydacyjną u ludzi. W RCT 18 zdrowych kobiet przyjmujących 500 mg rutyny na dobę przez 6 tygodni wzrosło stężenie flawonoidów w osoczu, ale pojemność antyoksydacyjna osocza i markery oksydacyjnego uszkodzenia DNA i lipidów w moczu nie zmieniły się w porównaniu z placebo²³.

Czy stosowanie monoglukozylorutyny zmniejsza tkankę tłuszczową?

Jedno RCT sugeruje zmniejszenie tkanki tłuszczowej trzewnej, ale dotyczy ono zmodyfikowanej postaci, a nie rutyny. U 66 zdrowych Japończyków z nadwagą monoglukozylorutyna w dawce 200 lub 400 mg na dobę przez 8 tygodni zmniejszała powierzchnię tłuszczu trzewnego bardziej niż placebo⁶. Wielkości różnicy abstrakt nie podaje, analizę przeprowadzono tylko u 58 osób, które ukończyły badanie zgodnie z protokołem.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla rutyny

Rutyna nie ma żadnego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego w Unii Europejskiej. Jej oświadczenia nie czekają w zawieszeniu (on hold), jak większość oświadczeń dla składników roślinnych, tylko zostały ocenione i odrzucone. Status nieudzielenia zezwolenia mają wnioski art. 13(1) rozp. (WE) 1924/2006 dotyczące rozszerzania naczyń zależnego od śródbłonka i ochrony DNA, białek i lipidów przed uszkodzeniem oksydacyjnym, zgłoszone z deklaracjami o wspieraniu naczyń krwionośnych, uszczelnianiu naczyń włosowatych i wzmacnianiu odporności. Odrzucono też wnioski dla trokserutyny (elastyczność i wytrzymałość ścian żył), dla kompleksu trokserutyny z cynkiem z wyciągu z gryki (układ odpornościowy) oraz dwa wnioski art. 13(5) dla połączenia diosminy, trokserutyny i hesperydyny²⁴. Suplement z rutyną nie może więc na etykiecie przypisywać sobie działania na naczynia, żyły, odporność ani działania przeciwutleniającego.

Status oświadczeń żywnościowych trzeba odróżnić od innych reżimów. Rutozyd i jego pochodne są w Polsce dopuszczone jako zwykłe produkty lecznicze z ChPL i kodami ATC, na podstawie dyrektywy 2001/83/WE⁴. Komitet ds. Roślinnych Produktów Leczniczych (HMPC) Europejskiej Agencji Leków nie ma w swoim zestawieniu monografii ani wpisu na listę unijną dla rutyny ani dla gryki i perełkowca japońskiego (Styphnolobium japonicum), z których się ją pozyskuje²⁵. W katalogu nowej żywności (rozp. (UE) 2015/2283) rutyna figuruje jako składnik, który nie jest nową żywnością w suplementach diety²⁶. Rutyna nie jest składnikiem odżywczym, więc nie ustalono dla niej wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia. Nie wymieniają jej polskie normy żywienia ani lista maksymalnych dawek Zespołu do spraw Suplementów Diety przy Głównym Inspektorze Sanitarnym, która obejmuje witaminy i składniki mineralne.

Bezpieczeństwo stosowania rutyny

W krótkich badaniach rutyna i jej pochodne były dobrze tolerowane, ale dane o bezpieczeństwie pochodzą z małych prób. W RCT 18 kobiet przyjmowanie 500 mg rutyny na dobę przez 6 tygodni nie wywołało niekorzystnych zmian w biochemii krwi ani w próbach wątrobowych²³. W przeglądzie 15 RCT hydroksyetylorutozydów nie zgłoszono poważnych działań niepożądanych¹. W przeglądzie Cochrane dotyczącym zespołu pozakrzepowego łagodne działania niepożądane wystąpiły u 7 z 41 osób przyjmujących rutozydy i u 5 z 42 w grupie kontrolnej¹⁶. Dla całej klasy flebotropów działania niepożądane, głównie żołądkowo-jelitowe, występowały o około 14% częściej niż przy placebo, a dane obejmowały wyłącznie krótkie okresy leczenia¹³.

ChPL leku z rutozydem i kwasem askorbowym podaje, że nie określono bezpieczeństwa jego stosowania w ciąży i w okresie karmienia piersią, choć brak doniesień o szkodliwości rutozydu dla płodu i o jego przenikaniu do mleka. U dzieci poniżej 6 lat decyzję o stosowaniu należy podjąć indywidualnie⁷. Przegląd Cochrane zwraca uwagę, że jedyne badanie rutozydu z placebo w ciąży nie dostarczyło danych wystarczających do oceny bezpieczeństwa¹⁴.

Przeciwwskazania do leku z rutozydem i kwasem askorbowym, czyli kamica szczawianowa i choroby z nadmiernym gromadzeniem żelaza (talasemia, hemochromatoza, niedokrwistość syderoblastyczna), wynikają z obecności witaminy C, nie rutyny. Dotyczą więc także suplementów łączących rutynę z witaminą C⁷.

Ten sam lek zawiera żółcień chinolinową, która może wywoływać reakcje alergiczne, a także laktozę i sacharozę⁷.

Interakcje rutyny

Interakcji samej rutyny z lekami nie potwierdzono w badaniach klinicznych. ChPL leku z rutozydem i kwasem askorbowym wymienia wyłącznie interakcje kwasu askorbowego⁷.

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe + rutyna

W badaniach in vitro i na myszach rutyna hamowała agregację płytek i powstawanie zakrzepu przez hamowanie izomerazy disiarczkowej białek¹⁰. Nie wiadomo, czy przy dawkach z suplementów nasila działanie leków przeciwzakrzepowych u ludzi, bo badań klinicznych tego skojarzenia nie odnaleziono. W preparatach łączonych z witaminą C znaczenie ma też to, że kwas askorbowy według ChPL nasila działanie kumarynowych leków przeciwzakrzepowych⁷.

Żelazo i deferoksamina + rutyna z witaminą C

W preparatach z kwasem askorbowym witamina C zwiększa wchłanianie żelaza, co trzeba uwzględnić przy jednoczesnej suplementacji żelaza. U pacjentów z hemochromatozą lub talasemią leczonych deferoksaminą, którym podano kwas askorbowy, obserwowano kardiomiopatię i zastoinową niewydolność serca⁷.

Dawkowanie rutyny

Dawki rutyny wynikają z ChPL leków i z badań klinicznych, a nie z norm żywienia, bo rutyna nie jest składnikiem odżywczym. Dawka rutozydu w lekach złożonych z witaminą C jest wielokrotnie mniejsza niż dawki badane w RCT.

Suplementy diety zawierają rutynę zwykle w dawkach od kilkudziesięciu do kilkuset miligramów w porcji dziennej, często razem z witaminą C, diosminą, hesperydyną lub wyciągami roślinnymi.

Postacie rutyny

Rutyna jest dostępna jako czysta substancja w tabletkach i kapsułkach, w lekach bez recepty jako rutozyd trójwodny, najczęściej z kwasem askorbowym, a także w lekach złożonych z salicylamidem lub z wyciągiem z nasion kasztanowca⁴. Trokserutyna i O-(β-hydroksyetylo)rutozydy są dostępne jako leki w kapsułkach, tabletkach i żelach, a trokserutyna także w kroplach do oczu na receptę⁴. Są to odrębne substancje, badane w RCT jako leki, a nie lepiej wchłaniana rutyna.

Postać chemiczna silnie zmienia wchłanianie. W przeglądzie systematycznym 31 badań u ludzi oligoglukozydy kwercetyny wchłaniały się około dziesięciokrotnie lepiej niż rutyna²⁷. Są to porównania farmakokinetyczne, bez klinicznych punktów końcowych.