Do apteki przychodzi klient z receptą dla dziecka na Forcid 625 2×1 (amoksycylina + kwas klawulanowy 4:1) i twierdzi, że nigdzie nie może dostać przepisanego leku. Z racji tego, że akurat apteka nie miała na stanie tego generyku, zaproponowano lek oryginalny, tj. Augmentin 625 wcześniej upewniając się, że dziecko (8 lat, 30 kg) nie ma problemu z połykaniem tabletek (z tabletek Forcidu można sporządzić zawiesinę, a z Augmentinu nie).

Klient zirytował się, że znów zaproponowano zamiennik, bo właśnie w opinii lekarza przez zamiennik dziecko nie wyzdrowiało z zapalenia zatok, na które dostało tydzień wcześniej również Forcid. W innej aptece wydano wówczas zamiennik i pacjent winą za niepowodzenie leczenia obarczył farmaceutę. Lekarz zdecydował, że należy powtórzyć antybiotykoterapię, lecz tym razem lekiem oryginalnym (sic!).

Wyjaśniono, że:

Nie ma takiej możliwości, żeby niepowodzenie po pierwszym podaniu wynikało z tego, że w aptece wydano odpowiednik, bo:

1. Dostępne w Polsce preparaty amoksycyliny z kw. klawulanowym są biorównoważne i niepowodzenie wynikało raczej ze zbyt niskiej dawki leku (zalecane w Polsce dawki amoksycyliny są coraz wyższe z uwagi na wzrastającą oporność rożnych szczepów chorobotwórczych),
2. Nie wykonano antybiogramu i nie ma pewności, czy w ogóle substancja czynna była dobrze dobrana,
3. …bo to przepisany lek jest odpowiednikiem, a nie oryginałem! Innowacją jest tylko forma tabletek do połykania lub sporządzania zawiesiny doustnej (znana każdemu, kto kiedyś zażywał Duomox, lek tej samej firmy). Forma ta jednak służy wygodzie przy problemach z połykaniem, a nie poprawieniu biodostępności (nie zwiększa wchłaniania), a więc zamiana na tabletkę powlekaną (Augmentin) nie zmieni efektu terapeutycznego.

Pacjent częściowo zrozumiał przekaz, lecz nie wiadomo, czy wrócił do lekarza czy wyszedł szukać leku “oryginalnego” w kolejnej aptece.

Komentarz:

Powyższy przypadek jest do złudzenia podobny do opisanego w tekście pt. Pacjencie, uważaj na zamienniki leków. Farmaceuta nie zawsze ma rację opublikowanym jakiś czas temu na łamach portalu WP abcZdrowie.pl:

– Lekarz przepisał mi antybiotyk na zapalenie oskrzeli. Nie patrzyłam nawet na nazwę, zapłaciłam za niego w aptece i zaczęłam stosować. Po skończeniu opakowania, poszłam na wizytę kontrolną. Okazało się, że nie ma poprawy. W rozmowie z lekarką okazało się, że przyjmowałam nie ten antybiotyk, co powinnam. Farmaceuta zapytał tylko, czy dać tańszy zamiennik. To normalne, że się zgodziłam. Skończyło się na kolejnej recepcie – opowiada pani Krystyna. Ilu z nas miało podobną sytuację?

We wstępie przytaczane są słowa niejakiego dra n. med. F., proktologa, który proponuje wykonanie eksperymentu polegającego na tym, że wypisze osobiście receptę na lek, a czytelnik wybierze się z nią do apteki. Jeśli farmaceuta zaproponuje zamiennik, będzie to dowód na to, że apteka ma profity od firm, które produkują zamienniki. Mało tego, uczciwi lekarze piszą na receptach oryginalne (innowacyjne) leki, a farmaceuci dla owych profitów zamieniają je na odpowiedniki, które nie są do końca badane, więc nie są bezpieczne…

Wg artykułu lekarze uważają, że leków innowacyjnych “nie można porównywać z ich tańszymi odpowiednikami”, bo mają inne składniki pomocnicze i możliwe, że “przyjmowane przez nas zamienniki wywołają niepożądane skutki.”

Czytaj też:

Pętla Henlego

Okres półtrwania

Apoptoza

Wyjaśnijmy więc naszym pacjentom, dlaczego powyższy tekst to stek bzdur. [Wywiad został już częściowo zmieniony] Gotowi?

1. Lekarze nie piszą leków oryginalnych!

W Polsce leki pisane na receptach to w zdecydowanej większości odpowiedniki leków oryginalnych. Pacjenci często nie chcą zamiennika, bo myślą że lekarz zapisał im na recepcie oryginał i obawiają się, że dostaną coś gorszego. W rzeczywistości farmaceuta najczęściej proponuje po prostu inny zamiennik, a niekiedy nawet chce wydać oryginał zamiast generyku (jak w naszym Case study)…

2. Lekarze często sami nie wiedzą, który lek jest oryginałem

Bo skąd mają wiedzieć, skoro w Polsce nie jest prowadzony żaden wykaz… W naszej świadomości oryginałem jest lek, który jest najlepiej znany, a więc ten najszerzej reklamowany. Najpopularniejszym ibuprofenem jest Ibuprom, choć lekiem referencyjnym jest Nurofen. (Czytaj też temat na forum: Leki wiodące – skąd wiadomo, który lek jest oryginałem?)

Czy powinno nas to martwić? Niespecjalnie, ponieważ…

3. Leki generyczne są bezpieczne

To co stwarza ewentualne ryzyko dla pacjenta, to nie stosowanie generyków jako takich, lecz zamiany jednych na drugie podyktowane jedynie aspektem cenowym. Tak więc prawdą jest, że pacjenta “ustawionego” na leku oryginalnym (np. metoprololu o przedłużonym uwalnianiu) nie powinniśmy “przestawiać” na lek generyczny (niezależnie co o tym mówią przepisy ustawy Pf). Jednak w drugą stronę też to działa, bo jeśli pacjent stosuje od lat generyk, zamiana na oryginał może być tak samo ryzykowna. Wniosek? Lek oryginalny i generyczny to w istocie różne leki, jednak te drugie w żaden sposób nie są wybrakowane. W farmacji mówi się o biorównoważności, a nie o wyższości jednego leku nad drugim. 

Przykładowo, przegląd systematyczny z metaanalizą obejmującą 47 badań klinicznych nie wykazał w żaden sposób, by leki oryginalne stosowane w chorobach układy krążenia (betablokery, statyny, AKW, diuretyki, itd) były w jakikolwiek sposób lepsze od generyków.^[1]

Żeby było ciekawej może się zdarzyć, że to lek oryginalny na rynku krajowym będzie tańszy od generyku. Ostatecznie samo wyprodukowanie tabletki, czy to generyku, czy oryginału, kosztuje grosze. To co buduje cenę, to oczekiwany zwrot z inwestycji w badania kliniczne (dot. leków oryginalnych) oraz marketing (dot. obu). Oznacza to, że oszczędzanie na surowcach ma marginalne znaczenie i generyk nie będzie zawierał substancji pomocniczych gorszego sortu.

Wręcz przeciwnie…

4. Generyk może być lepszym wyborem pomimo podobnej biodostępności

Skład leku oryginalnego rzadko ewoluuje i może się okazać, że generyk zawiera bezpieczniejsze substancje pomocnicze, bo został opracowany dużo później. Przykładowo Xalatan, oryginalny latanoprost w kroplach, zawiera jako środek konserwujący chlorek benzalkoniowy,^[2] którego długotrwałe stosowanie prowadzi do uszkodzenia powierzchniowych tkanek oka.^[3][4] Produkowane przez polskie firmy generyczne zamienniki Rozaprost Mono i Xaloptic Free są pozbawione jakichkolwiek konserwantów, bo występują w formie minimsów.

Niekiedy generyk może mieć inną formulację i tak jak omawiany Forcid rozpuszczać się w łyżce wody, co ułatwi połykanie. Generyczne tabletki mogą być pozbawione składników, których pacjent nie toleruje (np. laktozy).

Jednak pacjentów i to często nie przekonuje. Tak jak wolą markowe ubrania, bardziej są przekonani do znanych firm. Jednak i tu spotka ich niespodzianka…

5. Firmy innowacyjne produkują też generyki, a generyczne leki oryginalne

Japoński Astellas jest firmą typowo innowacyjną, ale Forcid zawiera amoksycylinę wynalezioną przez brytyjską firmę Beecham, która to wypuściła na rynek Augmentin (rok 1981). Beecham połączyła się później z SmithKline Beckman tworząc SmithKline Beecham, które łącząc się z GlaxoWellcome dało początek znanej nam firmie GlaxoSmithKline. Tak więc firma GSK produkuje oryginalną amoksycylinę z kw. klawulanowym… Przynajmniej w Europie, bo jak polecimy do USA to lekarz zapisze nam Augmentin firmy Dr Reddys Labs Inc, bo tamtejsze fabryki penicyliny zostały sprzedane indyjskiej firmie generycznej.

Jeśli polecimy do Japonii może się okazać, że tamtejsza agencja rejestracyjna za lek referencyjny uznaje właśnie Forcid… Bo lekiem referencyjnym nie zawsze jest oryginał.

Lisinopril Pfizer jest produkowany przez firmę innowacyjną, jednak oryginałem jest Prinivil amerykańskiej firmy MSD, która z kolei jest dzieckiem niemieckiego Mercka, które obraziło się na firmę matkę i teraz działa samo z wielką wodą. Często generyki są produkowane na tych samych liniach produkcyjnych co oryginały.

Sumamed to oryginalna azytromycyna, lecz jest produkowana przez firmę typowo generyczną, izraelską spółkę Teva, ponieważ ta niegdyś kupiła chorwacką Plivę, której pracownicy wynaleźli azytromycynę (rok 1980). Ale mowa o tabletkach i zawiesinie, bo już granulat o przedłużonym uwalnianiu (taki big-łyk – Zetamax) będzie lekiem referencyjnym dla kolejnych granulatów, jak patent wygaśnie…

Prestarium był oryginalnym perindoprilem z tert-butyloaminą, ale do czasu jak francuski producent, firma Servier, przed końcem ochrony patentowej nie zdecydował się na manewr podmiany API na perindopril z argininą… W efekcie Prenessa 8 mg i Vidotin 8 mg to dawny Prestarium 8. Tym samym lek oryginalny stał się swoim własnym zamiennikiem… 🙂

Nadal martwicie się o to, czy generyk jest gorszy?

6. Farmaceuci proponują zamienniki, bo nie można mieć wszystkiego

Wytłumacz pacjentowi, że nie masz “profitów” z proponowania zamienników (to marginalne zjawisko i w przypadku leków refundowanych nielegalne), lecz po prostu nie jesteś w stanie trzymać na stanie jednego leku we wszystkich zarejestrowanych dawkach każdego producenta (i często w różnych wielkościach opakowań… na co najmniej 4 miesiące). Możesz też powiedzieć, zgodnie z prawdą, że informowanie o tańszych odpowiednikach to nasz ustawowy obowiązek.

7. Kiedy faktycznie nie powinieneś zamieniać leku?

Są też wątpliwości niezwiązane z biorównoważnością, tylko z compliance. Lek innej firmy może być mniej smaczny, trudniejszy w połykaniu, niepodzielny, innego koloru (a pacjent przywykł do niebieskiej tabletki), w “słoiku” a nie w blistrach. Może być też tak, że pacjent przyzwyczaił się do określonego opakowania. Te wszystkie różnice nie wpływają na zmiany w biodostępności oznaczanej w badaniach farmakokinetycznych, ale mogą sprawić, ze pacjent mniej chętnie będzie sięgał po swój lek w prawdziwym świecie. Bo nawet najlepszy lek nie będzie działał, jeśli nie będzie zażywany. 🙂

Pacjentowi może też się wydawać, że po zamianie czuje się gorzej i ewentualnym pogorszeniem lub niepowodzeniem terapii obwiniać farmaceutę (jak w powyższym przykładzie). Ciężko wtedy będzie mu udowodnić, że po leku zapisanym na recepcie również poczułby się źle, bo decydująca jest przecież substancja lecznicza. Jak widać lekarz może go utwierdzić w tym przekonaniu.

Zamienniki różnią się też składem jakościowym i ilościowym substancji pomocniczych. Choć nie wywołują one działania farmakologicznego, a przypadki nietolerancji to rzadkość, może się okazać, że pacjent nie jest przekonany do danego składnika – obawia się, że od aspartamu dostanie nowotworu mózgu albo jest wegetarianinem, a zamiennik jest w kapsułce żelatynowej. Musimy to uszanować, nic na siłę…

Działania niepożądane odczuwane przez pacjenta po substytucji są najczęściej efektem nocebo, czyli w tym przypadku negatywnym nastawieniem do tańszego leku w innym pudełku.

Czytaj też:

Hipoprotrombinemia

ChPL

Efekt z odbicia

8. Jakich leków nie zamieniać?

Leki, których nie należy zamieniać bez porozumienia z lekarzem, to:

• leki o wąskim indeksie terapeutycznym: acenokumarol (Acentocumarol i Sintrom), teofilina (Theovent, Theospirex),
• leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina, lamotrygina, topiramat, kwas walproinowy – opisywano przypadki zwiększonej częstości drgawek po substytucji niektórych preparatów (uwaga – we wskazaniach innych niż padaczka substytucja może być rozważana),
• niektóre leki o przedłużonym uwalnianiu: np. bursztynian metoprololu (Betaloc ZOK, Metocard ZK, itd, w przypadku zamiany z generyku na generyk), diltiazem (Dilzem retard, Oxycardil), tamsulozyna o zmodyfikowanym i przedłużonym uwalnianiu – kinetyka uwalniania substancji czynnej może się różnić,
• inhalatory – rodzaj urządzenia może mieć znaczenie dla biodostępności i compliance,
• miejscowe glikokokortykosteroidy: np. betametazon, deksametazon, flutikazon, mometazon – tu podłoże ma duże znaczenie dla aktywności, różne maści i kremy nie są po prostu zamienne (patrz też: Miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS): postać leku a siła działania),
• doustne glikokortykosteroidy: deksametazon, triamcinolon, prednizolon, metylprednizolon – leki te nie zawsze są biorównoważne,
• hormony: np. stosowane do HTZ, medroksyprogesteron (Depo-Provera), testosteron itp – niektóre preparaty nie są biorównoważne,
• aminosalicylany: mesalazyna (Asamax, Pentaza, Salofalk) – nie są biorównoważne,
• hormony tarczycy: lewotyroksyna (Eltroxin, Letrox, Euthyrox N) – jest substancją o małej stabilności, co prawda FDA zaostrzyła kryteria jakościowe dla leków z lewotyroksyną i można je zamieniać, ale jak jest w Europie – nie wiemy.^[5]

Pamiętaj, że zarówno dla ustawy Pf, jak i systemu aptecznego w aptece powyższe rozważania są całkowicie obce i np. Kamsoft proponuje odpowiedniki “na pałę” zupełnie nie sprawdzając, czy zamiana odbywa się z generyku na oryginał, czy z generyku na generyk (możliwe większe różnice w biodostępności), ani czy lek ma wąski indeks terapeutyczny.

9. Na zakończenie – NZ

Jeśli drogi czytelniku jesteś lekarzem i nie chcesz, aby w aptece dokonywano substytucji, zamiast uprzedzać pacjenta o niecnych zamiarach farmaceutów dopisz przy nazwie leku NZ (nie zamieniać!). Problem z głowy. Pacjent dostanie taki lek, jaki zapisano na recepcie.

Piśmiennictwo

1. Aaron S. Kesselheim et al: Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease. JAMA. 2008 Dec 3; 300(21): 2514–2526. pełny tekst⬏
2. ChPL leku Xalatan .pdf⬏
3. Fukuda M, Takeda N, Shibata S, Shibata N, Shibata T, Sugiyama K, Sasaki H. In vitro and in vivo corneal effects of latanoprost combined with brimonidine, timolol, dorzolamide, or brinzolamide. Eur J Pharmacol. 2016 Sep abstrakt.⬏
4. Aguayo Bonniard A, Yeung JY, Chan CC, Birt CM. Ocular surface toxicity from glaucoma topical medications and associated preservatives such as benzalkonium chloride (BAK). Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Jul 18:1-11. abstrakt⬏
5. Questions and Answers on Levothyroxine Sodium Products [10/3/2007] pełny tekst⬏