Pytanie
Dlaczego klasyfikacja bezpieczeństwa stosowania leków w ciąży FDA (ABCDX) przestała obowiązywać?
Krótka odpowiedź
Klasyfikacja w formie listy często prowadziła do błędnej interpretacji, nie była ona również aktualizowana na bieżąco. Więcej o wadach “starej” klasyfikacji piszemy poniżej. Nowy format ma usprawnić podejmowanie decyzji klinicznych, jednak wymaga indywidualnej oceny każdego przypadku.
Wyjaśnienie
Literowa klasyfikacja bezpieczeństwa stosowania leków w ciąży, przedstawiona w tabeli, została wprowadzona przez FDA w 1979 roku. Podział leków na pięć kategorii miał ułatwić lekarzom podejmowanie decyzji klinicznych związanych z farmakoterapią kobiet ciężarnych. W trakcie obowiązywania do 2015 roku budził jednak wiele wątpliwości i prowadził często do błędnej interpretacji danych.[1][2]
| Kategoria | Definicja |
|---|---|
| A | Badania z grupą kontrolną nie wykazały istnienia ryzyka dla płodu w I trymestrze. Nie istnieją dowody na występowanie ryzyka w kolejnych trymestrach. |
| B | Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu. Nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu. |
| C | Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płód lub nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi. W określonych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści ze stosowania leku przewyższają ryzyko. |
| D | Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w określonych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (na przykład w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne). |
| X | Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości u płodu w wyniku stosowania danego leku, bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania. |
Wady podziału na kategorie A, B, C, D i X
Ocena bezpieczeństwa stosowania leków w ciąży w oparciu o klasyfikację FDA była w wielu aspektach problematyczna, co wynikało z faktu, że:
- Podstawą podziału na kategorie były wyniki badań toksykologicznych na zwierzętach i/lub z udziałem pacjentów oraz ocena stosunku korzyści do ryzyka z zastosowania danego leku w trakcie ciąży. Było to zbyt duże uproszczenie względem skomplikowanych sytuacji klinicznych jakie wiążą się z farmakoterapią kobiet ciężarnych.[1][3][4]
- Przedstawienie w formie listy powodowało błędne traktowanie klasyfikacji jako systemu stopni ryzyka teratogennego (rosnącego od kategorii A do X):
- Kategoria C (brak danych dotyczących ryzyka u ludzi) była uważana za bezpieczniejszą niż kategoria D (potwierdzone niekorzystne działanie, ale korzyści z zastosowania leku mogą przewyższać ryzyko).
- Kategoria X była postrzegana jako grupa leków o najwyższym potencjale teratogennym, natomiast niektóre z tych leków nie miały zastosowania w trakcie ciąży. Przykładem są doustne środki antykoncepcyjne, które zostały zaliczone do tej kategorii nie ze względu na działanie teratogenne lub embriotoksyczne, lecz na brak skuteczności w zapobieganiu ciąży u kobiet, które już są w ciąży.[1][3][4] (Patrz: “Cochrane: Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa różnych metod antykoncepcji awaryjnej”.)
- Przedstawiono niespójne informacje na temat działania teratogennego. Brak danych nie może powodować ekstrapolacji wyników badań z modeli zwierzęcych na populację ludzką, ponieważ wyniki mogą być fałszywie ujemne. Dla przykładu talidomid nie był teratogenny dla szczurów.[3][4][5][6]
- W obrębie jednej kategorii znajdowały się leki o zróżnicowanym poziomie ryzyka[4][7][6]
- Nie wymagano aktualizacji danych na temat poszczególnych leków, a więc klasyfikacja ta nie reprezentowała aktualnej wiedzy medycznej.[6]
- 65-70% leków była zaliczana do kategorii C ze względu na brak danych, co uniemożliwiało interpretację kliniczną.[4]
- Nie uwzględniono wieku ciąży i skutków ekspozycji na leki w różnych trymestrach, a obecnie wiadomo,
że stopień teratogenności i embriotoksyczności jest ściśle uzależniony od etapu ciąży.[4][8][6] - Nie uwzględniono zmian farmakokinetyki leków u ciężarnych oraz potrzeby dostosowania dawek.[4][3]
- Nie uwzględniono ryzyka dla płodu i matki związanego z zaprzestaniem leczenia chorób przewlekłych
w trakcie trwania ciąży.[4][7] - Nie brano pod uwagę ryzyka związanego z przenikaniem substancji aktywnych lub ich metabolitów do mleka matki oraz ewentualnego wpływu na dziecko karmione piersią.[8]
O bezpieczeństwie stosowania leków w ciąży przeczytacie więcej w podręczniku Leki i ciąża.
Wprowadzenie zmian
Pod wpływem krytyki ze strony Towarzystwa Teratologicznego, FDA rozpoczęła w 1997 roku prace nad wprowadzeniem zmian w obowiązującej klasyfikacji.[9] W proces ten były zaangażowane: grupy robocze składające się z wielu ekspertów, grupy fokusowe, komitety doradcze oraz towarzystwa naukowe. Efektem prac był nowy system informacji wdrożony w życie w 2015 roku pod tytułem: “Content and Format of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products; Requirements for Pregnancy and Lactation Labeling”, w skrócie znany jako PLLR=Pregnancy and Lactation Labeling Rule.[10][11]
Uważano, że pracownicy służby zdrowia oraz kobiety w trakcie ciąży, porodu i karmienia piersią powinni korzystać z najbardziej wiarygodnych danych dotyczących farmakoterapii.
Argumentowano to, faktem, że:
- większość kobiet stosuje co najmniej jeden lek w trakcie ciąży,
- kobiety w wieku rozrodczym cierpią na choroby przewlekłe, których leczenie jest również konieczne w okresie ciąży i laktacji,
- podczas ciąży mogą zaostrzyć się istniejące choroby lub mogą pojawić się nowe choroby,
- zmiany fizjologiczne w trakcie ciąży wpływają na farmakokinetykę leku,
- ekspozycja na lek w trakcie ciąży nie zawsze jest działaniem zaplanowanym.
Nowy system zasad
Literowa klasyfikacja bezpieczeństwa stosowania leków w ciąży została zastąpiona nowym systemem zasad, składającym się z trzech opisowych podrozdziałów, takich jak:
- ciąża (włącznie z porodem):
- wiarygodne dane z rejestrów ciążowych,
- informacja o możliwości zgłoszenia się do rejestru ciążowego,
- podsumowanie ryzyka: opis ryzyka nieprawidłowego rozwoju płodu spowodowanego danym lekiem oraz stopnia ciężkości powikłań w zależności od wieku ciąży, czasu ekspozycji na lek, dawki leku,
- rozważania kliniczne: opis ryzyka dla matki i płodu wywołanego chorobą, modyfikacje dawki,
opis działań niepożądanych, - ocena jakości dostępnych dowodów,
- karmienie piersią:
- opis przenikalności leku do mleka matki,
- charakterystyka biodostępności leku i jego metabolitów w mleku matki oraz ich wpływ
na dziecko karmione piersią, - opis wpływu leku na wytwarzanie mleka,
- rozważania kliniczne: modyfikacja dawkowania leku, zmiana pór karmienia,
- kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym:
- informacja o konieczności stosowania antykoncepcji w trakcie stosowania leku,
- informacja o konieczności wykluczenia ciąży przed rozpoczęciem stosowania leku,
- ocena wpływu leku na płodność.[10]
FDA podjęła ważny krok w kierunku poprawy zasad przekazywania wiarygodnych informacji o bezpieczeństwie stosowania leków w trakcie ciąży i laktacji. Nowy format ma na celu usprawnienie podejmowania decyzji klinicznych, jednak wymaga indywidualnej oceny każdego przypadku.
Piśmiennictwo
- Agencja ds. Żywności i Leków: Drugs in Pregnancy and Lactation: Improved Benefit-Risk Information. FDA/CDER SBIA Chronicles. 2015. pełny tekst.pdf⬏⬏⬏
- Pernia, S., DeMaagd, G.: The New Pregnancy and Lactation Labeling Rule. P & T: a peer-reviewed journal for formulary management, 41(11), 713–715. 2016. pełny tekst⬏
- Agencja ds. Żywności i Leków: An Evolution of Labeling Information for Pregnant Women: PLLR History and Background. MD Division of Pediatric and Maternal Health FDA/CDER/OND/ODEIV. 2018. pełny tekst.pdf⬏⬏⬏⬏
- Feibus K. B.: FDA’s proposed rule for pregnancy and lactation labeling: improving maternal child health through well-informed medicine use. Journal of medical toxicology: official journal of the American College of Medical Toxicology, 4(4), 284–288. 2008. pełny tekst.pdf⬏⬏⬏⬏⬏⬏⬏⬏
- Rehman, W. et al.: The rise, fall and subsequent triumph of thalidomide: lessons learned in drug development. Therapeutic advances in hematology, 2(5), 291–308. 2011. pełny tekst⬏
- Public Affairs Committee of the Teratology Society: Teratology public affairs committee position paper: Pregnancy labeling for prescription drugs: Ten years later. Birth defects research. Part A, Clinical and molecular teratology, 79(9), 627–630. 2007. pełny tekst.pdf⬏⬏⬏⬏
- Law, R., Bozzo, P., Koren, G., & Einarson, A.: FDA pregnancy risk categories and the CPS: do they help or are they a hindrance?Canadian family physician Medecin de famille canadien, 56(3), 239–241. 2010. pełny tekst⬏⬏
- Agencja ds. Żywności i Leków: Evaluating the Risks of Drug Exposure in Human Pregnancies. 2005. pełny tekst⬏⬏
- FDA classification of drugs for teratogenic risk. Teratology Society Public Affairs Committee. Teratology, 49(6), 446–447. 1994. abstrakt⬏
- Agencja ds. Żywności i Leków: Content and Format of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products; Requirements for Pregnancy and Lactation Labeling. 2014. pełny tekst.pdf⬏⬏
- Agencja ds. Żywności i Leków: Pregnancy and Lactation Labeling Rule. 2020 pełny tekst⬏
