Ewolokumab to lek stosowany w hipercholesterolemii będący przeciwciałem monoklonalnym, który przeznaczony jest dla pacjentów, którzy nie mogą stosować statyn, albo jako dodatek do statyny dla osób, które już stosują maksymalną jej dawkę, a mimo to nie można osiągnąć docelowej wartości LDL. Lek zmniejsza stężenie frakcji LDL cholesterolu poprzez hamowanie białka PCSK9 (konwertazy proproteinowej subtylizyny/keksyny typu 9). Białko PCSK9 jest odpowiedzialne za metabolizm receptorów wrażliwych na krążący we krwi cholesterol LDL, tzw. receptorów LDLR. Zahamowanie aktywności białka PCSK9 przez ewolokumab zapobiega degradacji tych receptorów, powoduje wzrost ich gęstości na powierzchni hepatocytów. Większa ilość receptorów LDLR skuteczniej wychwytuje cholesterol, który następnie trafia do wątroby, co w konsekwencji zmniejsza jego stężenie we krwi krążącej. Na rynku dostępny jest obecnie tylko jeden preparat zawierający ewolokumab (Repatha), w postaci roztworu do wstrzykiwań. Preparat zawiera ampułko-strzykawkę przeznaczoną do wstrzyknięć podskórnych [1].
Jakie zastosowanie ma ewolokumab?
Ewolokumab wskazany jest do stosowania u dorosłych pacjentów z dużym stężeniem cholesterolu we krwi, ale tylko w przypadku:
- nietolerancji lub przeciwwskazaniu do stosowania statyn,
- braku skuteczności statyn przyjmowanych w maksymalnej dawce.
W tych wskazaniach ewolokumab może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi. Według wytycznych ESC/EAS dotyczących postępowania w dyslipidemiach z 2019 roku, inhibitory PCSK9 mogą zostać dołączone do terapii dyslipidemii w przypadku [2]:
- prewencji wtórnej u pacjentów z grupy bardzo dużego ryzyka, u których za pomocą statyny stosowanej w największej tolerowanej dawce w skojarzeniu z ezetymibem nie osiągnięto wartości docelowych stężenia LDL-C,
- gdy po 4–6 tygodniach leczenia statyną stosowaną w największej tolerowanej dawce w połączeniu z ezetymibem nie osiągnięto celów leczenia w zakresie LDL‑C,
- pacjentów, u których wystąpił ostry zespół wieńcowy i nie osiągnięto docelowego stężenia LDL‑C pomimo stosowania statyny w największej tolerowanej dawce w skojarzeniu z ezetymibem (należy rozważyć dodanie inhibitora PCSK9 niezwłocznie po zdarzeniu).
Jakie efekty daje ewolokumab?
Obniżenie stężenia cholesterolu w surowicy o 1 mmol/L prowadzi do zmniejszenia ryzyka zgonu z powodu zawału serca i udaru mózgu, jak również zawału niezakończonego śmiercią o 20-25%. Wytyczne ESC/EAS dotyczące postępowania w dyslipidemiach z 2019 roku podkreślają znaczenie obniżenia frakcji LDL-C cholesterolu jako czynnika bezpośrednio zmniejszającego ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dodanie do leczenia dyslipidemii ewolokumabu zapewnia dalszą redukcję ryzyka chorób układu sercowo‑naczyniowego na podłożu miażdżycy. Korzyści odniosą szczególnie pacjenci, u których zastosowanie statyn i (lub) ezetymibu jest przeciwwskazane, bądź nieskuteczne [2]; [3].
Po jakim czasie pacjent odczuje efekt i po czym pozna, że ewolokumab działa?
Skuteczne leczenie hipercholesterolemii to uzyskanie docelowych wartości stężenia cholesterolu LDL. Miarą sukcesu leczenia nie jest wpływ na samopoczucie pacjenta, tylko liczba zdarzeń sercowo-naczyniowych, których uniknięto. Dlatego też warto przekazać pacjentowi, że efekt działania leku obniżającego cholesterol nie będzie odczuwalny „fizycznie”, będzie natomiast widoczny w badaniach laboratoryjnych.
Czym grozi odstawienie leczenia?
Ewolokumab można bez obaw odstawić, jeżeli pojawią się działania niepożądane leku. Odstęp między poszczególnymi podaniami leku wynosi co najmniej dwa tygodnie, więc przed przyjęciem kolejnej dawki, a w przypadku pojawienia się działań niepożądanych, jest czas, aby udać się na wizytę kontrolną do lekarza w celu modyfikacji terapii.
Jakie zalecenia dotyczące dawkowania trzeba przekazać?
Ewolokumab podaje się w iniekcji podskórnej co 2 tygodnie lub raz w miesiącu, a dawkę leku w zależności od rozpoznanej choroby ustala lekarz.
Pacjent, uprzednio przeszkolony, sam może sobie lek podać, wstrzykując go w powłoki jamy brzusznej, w udo lub górną część ramienia, miejsca wkłucia należy systematycznie zmieniać. Nie należy wykonywać wstrzyknięć w miejscach, w których skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Niżej przedstawiono w punktach jak należy postępować w celu prawidłowego podania leku Repatha [1].
Podanie leku Repatha:
- Poczekać co najmniej 30 minut, aby ampułko-strzykawka w pudełku osiągnęła w sposób naturalny temperaturę pokojową przed wykonaniem wstrzyknięcia.
- Wybrać i oczyścić miejsce wstrzyknięcia. Można wybrać: udo, brzuch, poza częścią znajdującą się w promieniu 5 cm wokół pępka, zewnętrzną część ramienia (tylko, jeśli wstrzyknięcie wykonuje inna osoba niż pacjent). Należy wybierać za każdym razem inne miejsce podania leku, jeśli pacjent wykonuje wstrzyknięcia samodzielnie. Jeżeli musi zostać użyte to samo miejsce, należy upewnić się, że nie jest to ten sam punkt, który był użyty ostatnim razem.
- Usunąć pęcherzyki/warstwy powietrza widoczne w ampułko-strzykawce.
- Uchwycić mocno fałd skóry pomiędzy kciuk i pozostałe palce, aby powstała powierzchnia o szerokości około 5 centymetrów. Ważne, aby w trakcie wstrzykiwania trzymać fałd skóry.
- Trzymając fałd skóry, wkłuć igłę w skórę pod kątem od 45 do 90 stopni i pchając tłok do samego dołu, opróżnić ampułko-strzykawkę.
- Zużytą ampułko-strzykawkę wrzucić natychmiast do pojemnika na ostre odpady.
Jak długo pacjent może stosować ten lek?
Intensywność i czas leczenia hipolipemizującego jest różna, indywidualna dla każdego pacjenta z uwzględnieniem m.in. jednostki chorobowej, grupy ryzyka sercowo-naczyniowego, do której pacjent należy. Pacjent może przyjmować leki hipolipemizujące przez kilka miesięcy, jak również kilka lat i dożywotnio. Nadal są prowadzone długoterminowe, wieloośrodkowe badania nad bezpieczeństwem i skutecznością ewolokumabu. Jak dotąd nie stwierdzono spadku skuteczności ewolokumabu u pacjentów z ciężką rodzinną hipercholesterolemią, przyjmujących lek przez 5 lat [1].
Kto nie powinien stosować ewolokumabu?
Przeciwwskazaniem do stosowania ewolokumabu (pod postacią leku Repatha) jest alergia na lateks. Osłonka na igłę w ampułkostrzykawce wykonana jest z suchej naturalnej gumy, pochodnej lateksu, co może powodować wystąpienie ciężkich reakcji alergicznych.
Jakie przewagi nad innymi lekami ma ewolokumab?
Pomimo dostępności skutecznych leków obniżających cholesterol, zastosowanie inhibitorów PCSK9 w wielu przypadkach jest korzystne. Ma to miejsce u pacjentów, którzy nie tolerują dostępnych leków obniżających stężenie LDL-C (np. nietolerancja statyn ze względu na działania niepożądane), jak również u pacjentów, u których nie można dostępnymi lekami w dawkach maksymalnych osiągnąć zamierzonego obniżenia stężenia LDL. Wartości docelowe LDL-C, jako cele leczenia hipolipemizującego, są różne i uzależnione od oszacowanego całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego dla konkretnego pacjenta. Na przykład u pacjenta po ostrym zespole wieńcowym z ekstremalnie wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym celem leczenia będzie LDL-C < 40 mg/dl. Jeżeli u takiego pacjenta wyjściowe stężenie LDL-C wynosi 125 mg/dl, a docelowe ma być < 40 mg/dl, zastosowanie statyny w monoterapii będzie niewystarczające (obniża LDL-C o ok. 50%). Wykazano, że inhibitory PCSK9 w monoterapii mogą obniżać LDL-C o średnio 60%, ale już w terapii skojarzonej ze statynami i ezetymibem nawet o 85% [2].
Podsumowując, inhibitory PCSK9 będą skuteczne w profilaktyce wtórnej, u pacjentów z bardzo dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, na przykład po zawale z udarem, po kilku incydentach sercowo-naczyniowych czy ze współistniejącą chorobą naczyń obwodowych, którzy nie osiągają celu terapeutycznego przy maksymalnej tolerowanej dawce statyny i ezetymibu. W Tabeli przedstawiono szacowane przeciętne zmniejszenie się frakcji LDL-C w zależności od intensyfikacji leczenia [2].
Badanie FOURIER, oceniało wpływ ewolokumabu w połączeniu ze statyną na występowanie ponownych incydentów sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 27 564 pacjentów po przebytych incydentach sercowo-naczyniowych, którym podawano stałą, maksymalnie tolerowaną dawkę statyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena częstości występowania poważnych powikłań sercowo-naczyniowych, definiowanych jako zgon z przyczyn krążeniowych, zawał serca, udar, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub konieczność wykonania rewaskularyzacji. U chorych przyjmujących statynę i ewolokumab otrzymano istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (powikłań sercowo-naczyniowych) względem osób przyjmujących samą statynę [4].
Zastosowanie inhibitorów PCSK9 może przynieść korzyści zarówno w prewencji wtórnych zdarzeń sercowo-naczyniowych jak i w profilaktyce. Przegląd Cochrane z 2020 roku wykazał, że stosowanie inhibitorów PCSK9 zmniejszało ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych u osób obciążonych ich ryzykiem. Przegląd uwzględniał 23 badania dotyczące efektów stosowania inhibitorów PCSK9, które podawanołącznie z innymi lekami obniżającymi stężenie LDL-C [5].
| Leczenie | Przeciętne zmniejszenie LDL-C |
|---|---|
| leczenie statyną o umiarkowanej intensywności | ≈30% |
| leczenie statyną o dużej intensywności | ≈50% |
| leczenie statyną o dużej intensywności + ezetymib | ≈65% |
| inhibitor PCSK9 | ≈60% |
| inhibitor PCSK9 + leczenie statyną o dużej intensywności | ≈75% |
| inhibitor PCSK9 + leczenie statyną o dużej intensywności + ezetymib | ≈85% |
Jakie działania niepożądane ma ewolokumab i jak je zminimalizować?
Ryzyko podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia ewolokumabu można zminimalizować, instruując pacjenta, w jaki sposób ma wykonać zastrzyk, ważne jest, aby ampułkostrzykawkę wyjął wcześniej z lodówki, lek powinien być podawany w temperaturze pokojowej.
W jakie interakcje z innymi lekami wchodzi ewolokumab i co o nich powiedzieć pacjentowi?
Wyjaśnij pacjentowi, który obawia się działań niepożądanych leku, że:
- jak dotąd nie wykazano, aby ewolokumab wchodził w istotne interakcje z lekami podawanymi doustnie,
- nie ma konieczności modyfikacji dawki innych leków hipolipemizujących przyjmowanych łącznie z ewolokumabem.
Jakie środki ostrożności zalecić?
Na chwilę obecną nie ma danych dotyczących stosowania ewolokumabu u kobiet w ciąży i nie zbadano przenikania leku do mleka kobiecego.
Jakie produkty komplementarne można polecić realizując receptę, na której jest ewolokumab?
W leczeniu dyslipidemii można polecić pacjentowi dodatkowo również preparaty zawierające rozpuszczalny błonnik pokarmowy pochodzący z owsa i jęczmienia, który zmniejsza stężenie trójglicerydów i LDL‑C, oraz nienasycone kwasy tłuszczowe z grupy omega-3. W aptece są to np. suplementy diety: Mannodis gastro, Fibrofarm, Gold Omega-3.
Piśmiennictwo
- Amgen Europe. (2023). ChPL Repatha.⬏⬏⬏
- Mach, F., Baigent, C., Catapano, A. L., Koskinas, K. C., i in. ESC Scientific Document Group (2020). 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European heart journal, 41(1), 111–188.⬏⬏⬏⬏⬏
- Banach, M., Burchardt, P., Chlebus, K., Dobrowolski, P., Dudek, D., & Dyrbuś, K. i in. (2021). Wytyczne PTL/KLRwP/PTK/PTDL/PTD/PTNT diagnostyki i leczenia zaburzeń lipidowych w Polsce 2021. Lekarz POZ Suplement.⬏
- Sabatine, MS., Giugliano, RP., Keech, AC., i in. (2017). FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med.; 376(18): 1713–1722, doi: 10.1056/NEJMoa1615664, indexed in Pubmed: 2830422⬏
- Schmidt, AF., Carte, r J-PL., Pearce, LS., Wilkins, JT., Overington, JP., Hingorani, AD., Casas, J. (2020). PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 10. Art. No.: CD011748. DOI: 10.1002/14651858.CD011748.pub3. Accessed 03 March 2024.⬏
