Glikokortykosteroidy – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Glikokortykosteroidy (GKS) – są grupą związków o działaniu przeciwzapalnym, immunosupresyjnym i przeciwalergicznym. Stosowane są w formie doustnej, wziewnej i miejscowo jako krople do oczu, aerozole na skórę, aerozole do nosa, maści, płyny i kremy.

Jak działają glikokortykosteroidy?

Glikokortykosteroidy działają przeciwzapalnie, immunosupresyjnie i przeciwalergicznie.

Mechanizm działania glikokortykosteroidy

Mechanizm działania glikokortykosteroidów związany jest z:

• hamowaniem migracji makrofagów,
• zmianą przepuszczalności i skurczem naczyń krwionośnych,
• hamowaniem syntezy cytokin prozapalnych,
• regulacją funkcji eozynofilów,
• hamowaniem proliferacji limfocytów T i B.

Działanie w różnych wskazaniach

Glikokortykosteroidy mają analogiczny mechanizm działania niezależnie od miejsca i formy podania. Podane miejscowo dodatkowo wykazują działanie obkurczające naczynia krwionośne.

Furoinian a propionian flutykazonu

Propionian flutykazonu stosowany jest przede wszystkim wziewnie w leczeniu astmy oskrzelowej i POChP, ale także w formie aerozolu do nosa w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, kropli do nosa w leczeniu polipów nosa oraz na skórę. Z kolei leki zawierające furoinian flutykazonu są przeznaczone do podania donosowego do leczenia objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa oraz wziewnego do leczenia astmy oskrzelowej i POChP.

Furoinian flutykazonu charakteryzuje się prawie dwukrotnie większym powinowactwem do receptora GSK niż propionian flutykazonu, a dawka furoinianu flutykazonu 100 µg raz na dobę odpowiada w przybliżeniu dawce 250 µg propionianu flutykazonu dwa razy na dobę ^[1].

W badaniu przeprowadzonym w 2021 roku porównywano furoinian flutykazonu z propionianem flutykazonu i wykazano, że stosując dawki rekomendowane w leczeniu astmy oskrzelowej, furoinian flutykazonu jest skuteczniejszy w leczeniu nadreaktywności dróg oddechowych przy mniejszej aktywności ogólnoustrojowej (furoinian flutykazonu jest wchłaniany z płuc ok. 3 razy wolniej niż propionian flutykazonu) i charakteryzuje się szerszym indeksem terapeutycznym niż propionian flutykazonu ^[2].

Dwa podwójnie zaślepione badania z randomizacją porównujące skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo furoinianu flutykazonu i propionianu flutykazonu w sezonowym alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa wykazały niewielką przewagę furoinianu flutykazonu nad propionianem flutykazonu ^[3].

Leki takie jak Avamys i Fanipos lub Flixotide to nie są odpowiedniki. Avamys zawiera furoinian flutykazonu, a pozostałe dwa propionian.

Glikokortykosteroidy dostępne w obrocie

Większość glikokortykosteroidów jest dostępna w Polsce na receptę. Wyjątkiem są kremy i aerozole do nosa, które mają kategorię dostępności OTC.

Leki bez recepty (OTC)

Bez recepty dostępne są dwa glikokortykosteroidy:

• octan hydrokortyzonu w formie kremu o stężeniu 0,5% (Hydrocortisonum Oceanic, Hydrocortisonum Jelfa, Hydrocortisonum Aflofarm) 1% (Maxicortan) oraz maści o stężeniu 0,5% (Hydrocort Chema),
• mometazon, będący składnikiem aerozoli do nosa (Momester Nasal, Nasometin Control, Pronasal Control, Hitaxa Metmin-Spray, Aleric Spray).

W poniżej porównano kremy i maści z hydrokortyzonem o dostępności na receptę i bez recepty, z kolei w kolejnej tabeli aerozole donosowe zawierające w składzie mometazon.

Leki na receptę (Rp)

Glikokortykosteroidy w formie doustnej, do stosowania miejscowego, do wstrzykiwań i w postaci wziewnej są dostępne na receptę.

Glikokortykosteroidy wziewne i donosowe

Najczęściej wykorzystywanymi w Polsce glikokortykosteroidami wziewnymi są:

• cyklezonid (Alvesco),
• beklometazon (Fostex),
• budezonid (Nebbud, Pulmicort, Miflonide),
• mometazon (Metmin, Momester),
• furoinian flutykazonu (Avamys, w: Relvar Ellipta),
• propionian flutykazonu (Fanipos, Flixotide, Cutivate).

Cyklezonid, beklometazon, flutykazon i budezonid stosowane są w astmie, POChP, zapaleniu płuc lub oskrzeli.

Cyklezonid jest prolekiem. Oznacza to, że staje się on substancją czynną dopiero po przekształceniu przez esterazy płucne do aktywnej formy – demetylopropionylocyklezonidu. W ten sposób ograniczone zostaje działanie ogólnoustrojowe leku.

Zgodnie z zaleceniami GINA w terapii astmy i POChP powinno być zawsze stosowane połączenie glikokortykosteroidów wziewnych z β2-mimetykami wziewnymi długo działającymi. Pozwala to na lepsze kontrolowanie choroby i zmniejszenie częstotliwości jej zaostrzeń ^[4].

Warto przekazać pacjentowi, że glikokortykosteroidy wziewne mają za zadanie kontrolować przebieg astmy i nie służą do przerywania jej napadów.

Glikokortykosteroidy miejscowe

Glikokortykosteroidy miejscowe są lekami wykorzystywanymi w wielu jednostkach chorobowych skóry, nosa, oczu i uszu. Znajdują swoje zastosowanie w terapii AZS, łuszczycy, liszaju płaskim i przy odczynach alergicznych. Poszczególne substancje z tej grupy różnią się między sobą siłą działania, która zależy od rodzaju substancji czynnej i formy zastosowanego podłoża.

Najczęściej stosowanymi miejscowo glikokortykosteroidami są:

• hydrokortyzon (Atecortin, Pimafucort, Softacort),
• maślan hydrokortyzonu (Laticort, Locoid),
• flumetazon (Lorinden C),
• alklometazon (Afloderm),
• deksametazon (Dexamytrex, Maxitrol),
• fluocynolon (Flucinar),
• mometazon (Elocom),
• betametazon (Dermisil, Diprogenta),
• propionian flutykazonu (Cutivate).

Glikokortykosteroidy doustne

Glikokortykosteroidy działają przeciwalergicznie, przeciwzapalnie i immunomodulująco w chorobach skóry i błon śluzowych, nowotworowych, autoimmunologicznych, układu endokrynnego (np. niedoczynności nadnerczy), alergicznych o ciężkim przebiegu, przewodu pokarmowego i układu krwionośnego.

Wykorzystywanymi doustnie substancjami z tej grupy są:

• hydrokortyzon (Hydrocortisonum Jelfa),
• deksametazon (Demezon, Pabi-Dexamethason),
• prednizolon (Encortolon),
• prednizon (Encorton),
• metyloprednizolon (Metypred),
• budezonid (Entocort).

Glikokortykosteroidy do wstrzykiwań

Glikokortykosteroidy mogą być podawane bezpośrednio do stawu w celu zredukowania bólu i stanu zapalnego w RZS i innych chorobach zwyrodnieniowych.

Podawane są również w formie domięśniowej w uogólnionych reakcjach alergicznych.

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Wybór glikokortykosteroidów do stosowania miejscowego zależy od rodzaju zmiany skórnej i obszaru, na które ma być on nakładany. Preparaty w formie maści wykazują dużo silniejsze działanie niż kremy i są wskazane głównie przy suchych i łuszczących się zmianach skórnych. Kremy preferowane są w przypadku zmian sączących się lub z wypryskiem ^[5].

Silniejsze działanie wykazują sterydy podawane parenteralnie i w stanach nagłych są tak podawane.

Wskazania glikokortykosteroidy

Wskazania do stosowania glikokortykosteroidów według ChPL różnią się w zależności od rodzaju substancji i formy jej podania:

• GKS wziewne – wskazane w astmie, POChP, zespole pseudokrupu, zapobieganiu reakcjom zapalnym w płucach,
• GKS miejscowe do oka – wskazane w leczeniu zapalenia spojówek,
• GKS miejscowe do nosa – wskazane w leczeniu objawów sezonowego alergicznego i całorocznego zapalenia błony śluzowej nosa,
• GKS doustne – wskazane w leczeniu COVID-19 u pacjentów wymagających tlenoterapii (deksametazon), niedoczynności nadnerczy, zapaleniu tarczycy, chorobach alergicznych o ciężkim przebiegu, RZS, toczniu układowym, zespole Stevensa–Johnsona.

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Preparaty handlowe na rynku mogą różnić się wskazaniami.

Budezonid w formie aerozolu wziewnego jest wskazany w astmie i POChP. Stosowany w formie ampułek do inhalacji, dodatkowo w ostrym zapaleniu krtani. Budezonid doustny ma we wskazaniach choroby zapalne jelit.

Zastosowanie off-label leków z glikokortykosteroidami

Glikokortykosteroidy donosowe stosowane są off-label w polekowych nieżytach nosa wywołanych zbyt długim stosowaniem aerozoli z ksylometazoliną i oksymetazoliną ^[6].

Glikokortykosteroidy a ciąża

Glikokortykosteroidy wziewne mogą być stosowane systematycznie w okresie ciąży. W przypadku postaci doustnych, jeśli jest konieczność leczenia przeciwzapalnego i immunosupresyjnego, substancjami z wyboru są prednizon i prednizolon.

Stosowanie glikokortykosteroidów doustnych jest dopuszczone w zwalczaniu ciężkich wymiotów ciężarnych jedynie w skrajnych przypadkach przez krótki okres. Długotrwałe podawanie glikokortykosteroidów grozi rozszczepieniem wargi i podniebienia u płodu ^[7].

Glikokortykosteroidy a karmienie piersią

Glikokortykosteroidy stosowane miejscowo są bezpieczne u kobiet karmiących. W przypadku stosowania ich na stany zapalne brodawek sutkowych zalecane jest ich nakładanie bezpośrednio po karmieniu i wycieraniu niewchłoniętego nadmiaru przed kolejnym przystawieniem dziecka do piersi.

Betametazon i deksametazon są przeciwwskazane u kobiet karmiących. Mimo że ich właściwości farmakokinetycznie nie wskazują, żeby przenikały w znacznych ilościach do mleka matki, to brakuje badań potwierdzających ich bezpieczeństwo u tej grupy pacjentek ^[8][9].

Istotne interakcje glikokortykosteroidów

Istotne interakcje glikokortykosteroidów wraz ze wskazówkami praktycznymi umożliwiającymi ich uniknięcia zestawiono w poniżej.

Działania niepożądane glikokortykosteroidów

Większość efektów ubocznych GKS pojawia się dopiero przy przyjmowaniu systemowo dużych dawek leków. Ze względu na to, że stosowane w terapii alergii GKS rzadko wykazują wpływ na gospodarkę elektrolitową i kwasowo-zasadową (aktywność mineralokortykoidową), możliwe skutki uboczne związane sią przede wszystkim z możliwością rozwoju jatrogennego (czyli wywołanego interwencjami medycznymi) zespołu Cushinga ^[10].

• GKS a wzrok

Ryzyko zarówno zaćmy, jak i jaskry, jest zwiększone u pacjentów stosujących GKS i zależy od przyjmowanej dawki.

• GKS a zaćma

Jednym z efektów ubocznych stosowania GKS jest zmętnienie soczewki, prowadzące do rozwoju zaćmy. Jest to jednak proces bardzo powolny. Krótkotrwałe stosowanie GKS jest bezpieczne (zwróć uwagę, że wytyczne postępowania po operacji zaćmy obejmują podawanie GKS miejscowo przez okres 2–4 tygodni, w celu zmniejszenia dolegliwości i poprawy komfortu pacjenta). Nie istnieje „bezpieczna” dawka, której podawanie wykluczałoby rozwój zaćmy, ale największe ryzyko zachorowania stwierdza się u osób przyjmujących dawki prednizonu powyżej 10 mg. Udowodniono, że stosowanie GKS donosowo nie ma wpływu na rozwój zaćmy.

• GKS a ciśnienie śródgałkowe i jaskra

GKS mogą zwiększać ciśnienie śródgałkowe, a w konsekwencji prowadzić do rozwoju jaskry. Wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego występuje częściej po podaniu sterydów miejscowo, do oka lub na powieki niż po podaniu ogólnoustrojowym, i zwykle rozwija się w ciągu pierwszych kilku tygodni podawania steroidów. Po odstawieniu leków ciśnienie zwykle normalizuje się po 1 do 4 tygodniach.

• GKS a wygląd

Działania niepożądane GKS związane ze zmianą wyglądu i stanem skóry mogą stanowić dla pacjenta poważny problem kosmetyczny. Częstość występowania objawów, takich jak: plamica, rozstępy, łatwość powstawania siniaków, trądzik i wypadanie włosów, zależy od dawki i długości terapii. Stają się widoczne dopiero po co najmniej miesiącu leczenia dużymi dawkami GKS. Wybroczyny i zmiany zanikowe skóry (tzw. skóra pergaminowa) mogą występować nawet u więcej niż 10% pacjentów na obszarach skóry eksponowanych na słońce, takich jak grzbiety dłoni i przedramiona. Rozwój tzw. cech Cushingoidalnych, związanych z redystrybucją tkanki tłuszczowej i pojawianiem się u pacjentów charakterystycznej „księżycowatej twarzy”, „bawolego karku” oraz otyłości brzusznej jest zależny od dawki i czasu trwania terapii, ale czasem może rozwinąć się nawet przy stosowaniu małych dawek GKS.

Badania obserwacyjne potwierdziły, że u pacjentów leczonych dużymi dawkami GKS wzrost masy ciała jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (70% badanych) oraz że jest statystycznie istotnie większy u osób przyjmujących powyżej 5 mg prednizonu przez okres co najmniej 12 miesięcy.

Wprowadzenie u pacjenta diety niskokalorycznej może ograniczyć ryzyko lipodystrofii. Ograniczenie kaloryczności posiłków może pomóc również w ograniczeniu takich działań niepożądanych jak oporność na insulinę, dyslipidemia oraz zwiększenie ciśnienia tętniczego.

• Wpływ GKS na układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie GKS może skutkować zatrzymaniem płynów w organizmie, przedwczesną chorobą miażdżycową i zaburzeniami rytmu serca.

Ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych jest zależne od dawki i u pacjentów leczonych GKS w małych dawkach może nie być podwyższone. Opublikowane w 2004 roku retrospektywne badanie kohortowe wykazało, że pacjenci, którzy otrzymywali powyżej 7,5 mg prednizolonu/dobę, byli ponad 2,5 razy bardziej narażeni na zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz występowanie nadciśnienia tętniczego niż pacjenci, którzy nie otrzymywali GKS.

Ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego jest zależne od dawki, pojawia się wcześnie po wprowadzeniu leczenia GKS i nie jest zależne od aktywności mineralokortkoidowej GKS.

• GKS a przewód pokarmowy

GKS zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, takich jak zapalenie błony śluzowej żołądka, powstawanie wrzodów i krwawienie z przewodu pokarmowego. Prawdopodobnie GKS zaburzają proces regeneracji tkanek, a ponadto przeciwzapalne i przeciwbólowe właściwości GKS mogą maskować objawy wrzodów żołądka i dwunastnicy, przez co opóźniają rozpoznanie.

Znaczący wzrost częstości występowania zdarzeń żołądkowo-jelitowych powoduje połączenie glikokortykoidów i np. NLPZ. Inne poważne powikłania ze strony przewodu pokarmowego, które mogą wystąpić przy stosowaniu GKS, obejmują stłuszczenie wątroby i zapalenie trzustki. Przyczyna stłuszczenia wątroby wywołanego GKS jest nieznana, ale może być związana z hiperglikemią.

• Wpływ GKS na układ kostny

Ze względu na działanie antagonistyczne w stosunku do witaminy D, rozpuszczanie macierzy kostnej i hamowanie kościotworzenia, stosowanie GKS może prowadzić do osteoporozy. Ryzyko złamania kręgów zwiększa się w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia i osiąga maksimum po upływie 12 miesięcy. Względne ryzyko złamania kręgosłupa podwaja się, a ryzyko złamania biodra wzrasta o około 50% wśród pacjentów otrzymujących 2,5 mg do 7,5 mg prednizolonu na dobę. U kobiet w wieku pomenopauzalnym, leczonych GKS, ryzyko pojawienia się osteoporozy wzrasta 4-krotnie. Ubytek kości związany jest z dawką stosowanych sterydów i jest obserwowany w przypadku podawania powyżej 5 mg prednizonu na dobę. Jest największy w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii i spada w kolejnych latach.

Pacjentów otrzymujących GKS należy poinformować o konieczności suplementacji wapnia i witaminy D, prowadzeniu aktywności fizycznej oraz unikaniu palenia i nadmiernego spożycia alkoholu.

• Wpływ GKS na układ nerwowy

GKS mogą wywoływać objawy psychiatryczne i poznawcze, które zależą od dawki i czasu trwania terapii. Pacjenci mogą skarżyć się na labilność emocjonalną, hipomanię, manię, depresję lub dezorientację (która występuje częściej u osób starszych). U większości pacjentów objawy te są łagodne i odwracalne.

• Hiperglikemia związana ze stosowaniem GKS

GKS mogą zaostrzać hiperglikemię u pacjentów z cukrzycą lub ułatwiać rozwój choroby metabolicznej u pozornie zdrowych osób, tzw. cukrzycy indukowanej steroidami. Wzrost poziomu glukozy na czczo u pacjentów jest zależny od dawki. Rozwój cukrzycy de novo po GKS u pacjenta z początkowo normalną tolerancją glukozy jest rzadki.

• Zwiększone ryzyko infekcji

Podstawą dla zwiększonej zapadalności na infekcje podczas przyjmowania GKS jest zmniejszenie odpowiedzi immunologicznej związane z obniżeniem produkcji, funkcjonalności i migracji komórek układu odpornościowego oraz zmniejszoną produkcją przeciwciał. Nie zaobserwowano zwiększonego wskaźnika dla ryzyka zachorowalności wśród osób przyjmujących poniżej 10 mg prednizolonu na dobę. Terapia GKS może wpływać na skuteczność niektórych szczepionek, np. przeciwko pneumokokom.

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania glikokortykosteroidów

Wytłumacz pacjentowi stosującemu glikokortykosteroidy doustnie, że przy pojawieniu się działań niepożądanych nie można odstawić gwałtownie leku. Dawka powinna być redukowana stopniowo, żeby uniknąć niewydolności kory nadnerczy.

Glikokortykosteroidy powinny być stosowane miejscowo na mały obszar skóry. Stosowanie niewielkiej ilości leku pozwoli uniknąć działania ogólnoustrojowego sterydu. Czas trwania terapii nie powinien przekraczać 7 dni. Przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów prowadzi do atrofii skóry objawiającej się jej ścieńczeniem i rozstępami. Jest ona spowodowana zahamowaniem proliferacji komórek, zahamowaniem syntezy kolagenu i spowolnionym wzrostem fibroblastów ^[5].

Pamiętaj, że maści z glikokortykosteroidami nie powinny być stosowane na twarz ze względu na możliwość pojawienia się trądziku posterydowego.

Glikokortykosteroidy miejscowe

Glikokortykosteroidy miejscowe to leki stosowane w schorzeniach skóry w leczeniu odczynów alergicznych i stanów zapalnych.

Piśmiennictwo

1. National Institute for Health and Care Excellence. (2018). Inhaled corticosteroid doses for NICE’s asthma guideline.⬏
2. Daley-Yates, P., Brealey, N., Thomas, S., Austin, D., Shabbir, S., Harrison, T., Singh, D., Barnes, N. (2021). Therapeutic index of inhaled corticosteroids in asthma: A dose-response comparison on airway hyperresponsiveness and adrenal axis suppression. British journal of clinical pharmacology, 87(2), 483–493.⬏
3. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. (2011). Fluticasone Furoate versus Fluticasone Propionate for Seasonal Allergic Rhinitis: A Review of the Clinical and Cost-Effectiveness.⬏
4. Likońska, A., Kowalski, M., Chałubiński, M. (2019) Zmiany w zaleceniach Światowej Inicjatywy na Rzecz Zwalczania Astmy (GINA) 2019 – ważne modyfikacje sposobu leczenia. Alergia Astma Immunologia 2019, 24 (3): 112–118.⬏
5. Hengge, U. R., Ruzicka, T., Schwartz, R. A., & Cork, M. J. (2006). Adverse effects of topical glucocorticosteroids. Journal of the American Academy of Dermatology, 54(1), 1–18. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2005.01.010.⬏⬏
6. Arcimowicz, M. (2016) Donosowe glikokortykosteroidy w leczeniu alergicznego nieżytu nosa. Alergia Astma Immunologia 2016, 21 (1): 33–43.⬏
7. Briggs, G. G., Freeman, R. K., Towers, C. V., Forinash, A. B. (2017). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Lippincott Williams & Wilkins.⬏
8. e-lactancia.org (2024a). Corticoid, dermatological, topical use. Aktualizacja: 02.04.2024 r. Pobrano z: http://e-lactancia.org/breastfeeding/atc-d07a-corticoid-dermatological-topical-use/group.⬏
9. e-lactancia.org (2024b). Corticoid, Systemic Use. Aktualizacja: 01.04.2024 r. Pobrano z:http://e-lactancia.org/breastfeeding/atc-h02-corticoid-systemic-use/group.⬏
10. Tuszyński, P.K. (red. (2020). Alergia z perspektywy farmaceuty. Wydawnictwo Farmaceutyczne.⬏