Absenor

Absenor, 300 mg: jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 300 mg sodu walproinianu (Natrii valproas).

Absenor, 500 mg: jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 500 mg sodu walproinianu (Natrii valproas).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód i lecytyna sojowa (E 322)

Jedna tabletka produktu leczniczego Absenor 300 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 42 mg sodu i 2,1 mg lecytyny sojowej.

Jedna tabletka produktu leczniczego Absenor 500 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 69 mg sodu i 2,9 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Absenor, 300 mg: biała lub prawie biała, okrągła, wypukła, powlekana tabletka o przedłużonym uwalnianiu, o średnicy 12,5 mm.

Absenor, 500 mg: biała lub prawie biała, o kształcie kapsułki, powlekana tabletka o przedłużonym uwalnianiu, o wymiarach 9,8 x 20,7 mm.

Leczenie:

• uogólnionych napadów padaczkowych w postaci napadów nieświadomości, napadów mioklonicznych i napadów toniczno-klonicznych
• napadów ogniskowych i napadów wtórnie uogólnionych

oraz leczenie skojarzone innych rodzajów napadów padaczkowych, takich jak napady ogniskowe z objawami prostymi i złożonymi, a także napady ogniskowe z wtórnym uogólnieniem, gdy te rodzaje napadów nie reagują na zwykle stosowane leczenie przeciwpadaczkowe.

• - Leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w przypadku gdy lit jest przeciwwskazany lub źle tolerowany. Kontynuację leczenia walproinianem po epizodzie manii można rozważać u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie walproinianem ostrej fazy manii.

Uwagi

W przypadku zmiany z wcześniej stosowanej postaci farmaceutycznej produktu (nie o przedłużonym uwalnianiu) na produkt Absenor, należy zapewnić utrzymanie odpowiedniego stężenia kwasu walproinowego w surowicy.

U małych dzieci leczenie produktami zawierającymi walproinian może być terapią pierwszego wyboru jedynie w wyjątkowych przypadkach. Produkt leczniczy Absenor można stosować wyłącznie z zachowaniem szczególnej ostrożności po starannym rozważeniu korzyści i ryzyka, najlepiej w monoterapii.

Stosowanie w okresie ciąży, patrz punkty 4.4 i 4.6.

Zastosowanie postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu pozwala na uniknięcie wystąpienia szczytowych stężeń kwasu walproinowego i zapewnia utrzymanie bardziej stabilnego stężenia substancji czynnej we krwi przez całą dobę.

Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Dorośli

Dawkę dobową powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący. Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto, w badaniach klinicznych uzyskano zadowalający profil bezpieczeństwa po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mg sodu walproinianu/kg masy ciała. Postacie produktu leczniczego o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najmniejszego stężenia terapeutycznego, zapewniającego pożądany efekt kliniczny. Aby ustalić najmniejszą skuteczną dawkę dla konkretnego pacjenta, dawkę dobową należy dostosować do odpowiedzi klinicznej.

Średnia dawka dobowa wynosi zazwyczaj od 1 000 do 2 000 mg sodu walproinianu. Pacjenci otrzymujący dawki dobowe przekraczające 45 mg/kg masy ciała powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Kontynuację leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej należy dostosowywać indywidualnie, tak aby pacjent przyjmował najmniejszą skuteczną dawkę.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono skuteczności sodu walproinianu w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Informacje dotyczące bezpieczeństwa u dzieci, patrz punkt 4.8.

Padaczka

Dawkę powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący (specjalista), aby uzyskać stan bez napadów padaczkowych z użyciem minimalnej dawki, zwłaszcza w okresie ciąży. Dawkę dobową leku należy ustalić na podstawie wieku i masy ciała.

Nie ustalono istnienia ścisłego związku pomiędzy dawką dobową, stężeniem produktu w surowicy i skutecznością terapeutyczną. Z tego względu, podstawą ustalenia optymalnego dawkowania produktu powinna być skuteczność kliniczna. W przypadku niedostatecznej kontroli napadów padaczkowych lub podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych, oprócz monitorowania klinicznego, można rozważyć oznaczenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu. Skuteczne stężenie terapeutyczne wynosi zwykle od 40 mg/L do 100 mg/L (300 μmol/L -700 μmol/L).

Zaleca się stopniowe zwiększanie (zmniejszanie) dawki, aż do osiągnięcia optymalnej, skutecznej dawki.

U większości pacjentów leczonych lekiem w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu zmiany na leczenie postacią farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu można dokonać natychmiast lub w ciągu kilku dni. W takim przypadku należy zachować wielkość wcześniej stosowanej dawki.

Zmniejszenie dawki jest możliwe po zmniejszeniu napadów padaczkowych.

Dawkowanie

W monoterapii, dawka początkowa wynosi zazwyczaj od 5 mg do 10 mg sodu walproinianu/kg masy ciała. Następnie dawkę dobową zwiększa się stopniowo co 4 do 7 dni o około 5 mg sodu walproinianu/kg masy ciała, aż do osiągnięcia dawki zapewniającej kontrolę napadów padaczkowych.

W niektórych przypadkach pełny efekt obserwuje się dopiero po 4 do 6 tygodniach leczenia. Dlatego nie należy zbyt wcześnie zwiększać dawki dobowej powyżej średnich poziomów.

Średnia dawka dobowa (podczas długotrwałego leczenia) dla:

• - dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku wynosi zwykle 20 mg sodu walproinianu/kg mc.;
• - młodzieży wynosi 25 mg sodu walproinianu/kg mc.;
• - dzieci wynosi 30 mg sodu walproinianu/kg mc.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka sodu walproinianu może zmieniać się, choć ma to ograniczone znaczenie kliniczne.

Dawkowanie należy ustalać w zależności od stopnia kontroli napadów padaczkowych.

Zaleca się następujące dawki dobowe:

Wiek Masa ciała Średnia dawka* (kg) (mg/dobę)

Dorośli ponad około 60 1 200 do 2 100

Młodzież w wieku od 14 lat około 40 do 60 1 000 do 1 500

Dzieci**

3 do 6 miesięcy około 5,5 do 7,5 150 6 do 12 miesięcy około 7,5 do 10 150 do 300 1 to 3 lat około 10 do 15 300 do 450 3 do 6 lat około 15 do 25 450 do 750 7 do 14 lat około 25 do 40 750 do 1 200

• Odnosi się do mg sodu walproinianu.

** Uwagi:

U dzieci w wieku do 3 lat najlepiej stosować dostępne postacie farmaceutyczne o mniejszej zawartości substancji czynnej (np. roztwór).

Dla dzieci w wieku do 6 lat najlepsze są postacie farmaceutyczne o mniejszej zawartości substancji czynnej (np. roztwór lub tabletki 150 mg).

Dawkę dobową można stosować w 1 lub 2 pojedynczych dawkach podzielonych.

Leczenie skojarzone

Jeśli produkt Absenor jest podawany w skojarzeniu z wcześniej stosowanymi produktami leczniczymi lub zamiast nich, należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę poprzednio stosowanego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, zwłaszcza fenobarbitalu. Jeżeli poprzednio stosowany lek ma być odstawiony, należy tego dokonać stopniowo.

Inne leki przeciwpadaczkowe przyspieszają eliminację kwasu walproinowego. W przypadku przerwania stosowania tych leków, stężenie kwasu walproinowego we krwi będzie się powoli zwiększać, dlatego należy kontrolować stężenie kwasu walproinowego w surowicy przez około

4-6 tygodni po zakończeniu leczenia skojarzonego. W razie potrzeby, należy zmniejszyć dawkę dobową produktu Absenor.

Stężenie w surowicy (oznaczone przed podaniem pierwszej dawki dobowej) nie powinno przekraczać 100 mg kwasu walproinowego/L.

Pacjenci z niewydolnością nerek lub hipoproteinemią

U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenia dawki leku, a u pacjentów poddawanych hemodializie - zwiększenie dawki. Walproinian sodu podlega hemodializie (patrz punkt 4.9). Dawkowanie należy zmodyfikować na podstawie obserwacji klinicznej pacjenta (patrz punkt 4.4). U pacjentów z hipoproteinemią należy mieć na uwadze możliwość zwiększenia stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy i, w razie potrzeby, zmniejszyć dawkę. Dawkę należy dostosować na podstawie obrazu klinicznego, gdyż samo tylko monitorowanie stężenia w osoczu może być mylące (patrz także punkt 5.2).

Młodzież płci żeńskiej oraz kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie walproinianem musi być wprowadzone i nadzorowane przez lekarza specjalizującego się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Walproinianu nie należy stosować u młodzieży płci żeńskiej i kobiet w wieku rozrodczym, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane.

Walproinian jest przepisywany i wydawany zgodnie z programem zapobiegania ciąży podczas stosowania walproinianu (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko prowadzonej terapii podczas regularnych kontroli lekarskich.

Walproinian najlepiej przepisywać w monoterapii oraz w najmniejszej skutecznej dawce i, jeśli to możliwe, w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dawkę dobową należy podzielić na co najmniej dwie dawki pojedyncze (patrz punkt 4.6).

Mężczyźni

Zaleca się, aby stosowanie walproinianu było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Sposób podawania

Tabletki leku Absenor należy połykać w całości, popijając dużą ilością płynu (np. szklanką wody).

Tabletek nie wolno rozgryzać ani kruszyć. Jeżeli na początku lub w trakcie leczenia wystąpi podrażnienie układu pokarmowego, tabletki należy przyjmować podczas lub po posiłku.

Czas trwania leczenia

Leczenie przeciwpadaczkowe i leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej jest zwykle długotrwałe.

W każdym indywidualnym przypadku, decyzja o czasie trwania i przerwaniu leczenia produktem Absenor należy do lekarza specjalisty. Zazwyczaj w przypadku padaczki, zmniejszenie dawki i przerwanie leczenia można rozważyć po raz pierwszy po dwóch lub trzech latach bez występowania napadów padaczkowych.

Przerwanie leczenia powinno odbywać się poprzez stopniowe zmniejszanie dawki w ciągu jednego do dwóch lat, w którym to okresie wyniki EEG nie powinny się pogorszyć. Zmniejszając dawkę u dzieci można uwzględnić wzrost dawki (na kg masy ciała).

Doświadczenie dotyczące długotrwałego stosowania sodu walproinianu jest ograniczone, zwłaszcza u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Produkt leczniczy Absenor jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

• - nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne lub soję, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• - choroba wątroby w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym, jak również w przypadku widocznej ciężkiej niewydolności wątroby lub trzustki;
• - zaburzenia czynności wątroby u rodzeństwa zakończone zgonem podczas leczenia kwasem walproinowym;
• - porfiria wątrobowa;
• - zaburzenia krzepliwości krwi;
• - zaburzenia mitochondrialne wywołane mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny – polimerazę γ (POLG), np. zespół Alpersa-Huttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej dwóch lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG (patrz punkt 4.4);
• - rozpoznane zaburzenia cyklu mocznikowego (patrz punkt 4.4);
• - niewyrównany pierwotny układowy niedobór karnityny (patrz punkt 4.4 „Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii”).

Leczenie padaczki

• - w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej

• - w ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Uszkodzenie wątroby i (lub) trzustki

Niezbyt często stwierdzano ciężkie uszkodzenie wątroby, rzadko uszkodzenie trzustki. Najczęściej dotyczyło to niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z ciężkimi napadami padaczkowymi.

Ryzyko uszkodzenia wątroby lub trzustki zwiększa się, zwłaszcza w przypadku wielolekowej terapii przeciwpadaczkowej oraz u osób z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym i (lub) wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje POLG (patrz punkty 4.3 i 4.4) lub z chorobą zwyrodnieniową. U tych pacjentów kwas walproinowy należy stosować w monoterapii ze szczególną ostrożnością.

W większości przypadków uszkodzenie wątroby występuje w pierwszych 6 miesiącach leczenia, najczęściej pomiędzy tygodniem 2. i 12. U dzieci w wieku powyżej 3 lat, a zwłaszcza powyżej 10 lat, częstość występowania choroby znacznie się zmniejsza.

Skutki tych chorób mogą być śmiertelne. Jednoczesne występowanie zapalenia wątroby i zapalenia trzustki zwiększa ryzyko zgonu.

Objawy uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki

Poważne lub śmiertelne uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki mogą poprzedzać nieswoiste objawy, które zwykle występują nagle, takie jak nawrót lub zwiększona częstość lub nasilenie napadów padaczkowych, zaburzenia świadomości z dezorientacją, niepokój ruchowy, zaburzenia ruchowe, niepokój fizyczny i osłabienie, utrata apetytu, awersja do zwykłych pokarmów, niechęć do kwasu walproinowego, nudności, wymioty, dolegliwości w górnej części przewodu pokarmowego, ospałość, senność, zwłaszcza w związku z uszkodzeniem wątroby, wyraźnie częstsze występowanie krwiaków, krwotoków z nosa oraz miejscowych lub uogólnionych obrzęków. Pacjentów, zwłaszcza niemowlęta i małe dzieci, należy ściśle monitorować pod kątem tych objawów.

Jeśli powyższe zaburzenia nie ustępują lub są poważne, oprócz dokładnego badania lekarskiego (patrz „Metody wczesnego wykrywania” poniżej) należy przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne.

Nie we wszystkich przypadkach morfologia krwi wykaże jednak istotne zmiany liczby krwinek, co oznacza że lekarz prowadzący nie powinien polegać jedynie na wynikach analizy krwi. Szczególnie na początku leczenia stężenia enzymów wątrobowych mogą być przejściowo zwiększone w pojedynczych przypadkach, niezależnie od zaburzeń czynności wątroby. Dlatego dla postawienia diagnozy ważny jest zawsze zarówno wywiad lekarski, jak i kliniczny stan pacjenta.

W przypadku jednoczesnego przyjmowania salicylanów należy, jako środek ostrożności, przerwać stosowanie salicylanów, ponieważ wykorzystują one ten sam szlak metaboliczny, co kwas walproinowy.

Metody wczesnego wykrywania uszkodzenia wątroby i (lub) uszkodzenia trzustki

Przed rozpoczęciem leczenia należy zebrać szczegółowy wywiad lekarski ze szczególnym uwzględnieniem zaburzeń metabolicznych, hepatopatii, chorób trzustki oraz zaburzeń krzepliwości krwi u pacjenta i w jego rodzinie, a także przeprowadzić badania kliniczne i biochemiczne badania laboratoryjne (np. czas kefalinowy (PTT), fibrynogen, czynniki krzepnięcia krwi, INR, białko całkowite, morfologia krwi, w tym liczba trombocytów, stężenie bilirubiny, aktywność AspAT, AlAT, GGT, lipazy, alfa-amylazy oraz stężenie glukozy we krwi).

Cztery tygodnie po rozpoczęciu leczenia należy przeprowadzić kontrolne biochemiczne badania laboratoryjne w celu określenia parametrów krzepliwości, takich jak INR i PTT, a także aktywności AspAT, AlAT, stężenia bilirubiny i aktywności amylazy.

U dzieci bez objawów klinicznych, podczas co drugiego badania lekarskiego oprócz badania czynników krzepliwości należy również zbadać morfologię krwi w tym liczbę trombocytów, aktywność AspAT i AlAT.

U pacjentów bez objawów klinicznych, ale z patologicznie podwyższonymi wynikami badań po 4 tygodniach leczenia, należy wykonać trzy kolejne badania kontrolne w odstępach 2 tygodniowych, a następnie raz na miesiąc do 6 miesiąca leczenia.

U nastolatków (w wieku około 15 lat i starszych) i dorosłych zaleca się comiesięczne kontrolowanie wyników badań klinicznych i parametrów laboratoryjnych w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia i zawsze przed rozpoczęciem terapii.

Jeśli 12 miesięczna terapia nie wykazuje nieprawidłowości, wystarczy wykonywać lekarskie badania kontrolne 2 do 3 razy w ciągu roku.

W przypadku zmian w jednocześnie stosowanych produktach leczniczych (zwiększenie lub dodanie dawki), które mają wpływ na wątrobę, należy odpowiednio wznowić monitorowanie czynności wątroby (patrz także punkt 4.5 Ryzyko uszkodzenia wątroby podczas jednoczesnego stosowania salicylanów, innych leków przeciwpadaczkowych, takich jak kannabidiol).

Należy poinformować rodziców o możliwych objawach uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki (patrz „Objawy uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki”) i poprosić o niezwłoczne poinformowanie lekarza prowadzącego o zaobserwowanych nieprawidłowościach klinicznych, niezależnie od powyższego harmonogramu monitoringu.

Należy rozważyć natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadkach:

trudnych do wyjaśnienia zaburzeń stanu ogólnego pacjenta, klinicznych objawów ze strony wątroby lub trzustki lub skłonności do krwawienia, od 2 do 3-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych z objawami lub bez objawów klinicznych (należy uwzględnić indukcję enzymów przez możliwe jednoczesne stosowanie innych leków), niewielkiego (od 1½ do 2-krotnego) zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych przy jednoczesnym występowaniu ostrej infekcji z gorączką, wyraźnego zaburzenia krzepliwości.

Program zapobiegania ciąży

Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny i u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje duże ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych (patrz punkt 4.6).

Produkt leczniczy Absenor jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:

Leczenie padaczki

• - w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6).
• - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej

• - w ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.6).
• - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Warunki programu zapobiegania ciąży:

Lekarz przepisujący musi zapewnić, że

• - w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka;
• - u każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę;
• - pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym;
• - pacjentka rozumie potrzebę przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia;
• - pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji (dalsze szczegóły - patrz podpunkt o zapobieganiu ciąży znajdujący się w tej ramce ostrzegawczej) bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem;
• - pacjentka rozumie potrzebę regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej;
• - pacjentka rozumie potrzebę konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji;
• - pacjentka rozumie potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży;
• - pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki;
• - pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem).

Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży.

Dzieci i młodzież płci żeńskiej

• - Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice/ opiekunowie dziewczynek zrozumieli potrzebę kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi menstruacja.
• - Lekarz przepisujący musi zapewnić, aby rodzice/ opiekunowie dziewczynek, u których wystąpiła menstruacja, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeniach neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym.
• - U pacjentek, u których wystąpiła menstruacja, lekarz przepisujący musi ponownie corocznie oceniać potrzebę terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży. Specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne.

Test ciążowy

Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć u pacjentki ciążę. Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży.

Zapobieganie ciąży

Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentki te muszą otrzymać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji, powinny otrzymać poradę antykoncepcyjną. Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji.

Produkty lecznicze zawierające estrogen

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających estrogen, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen, może zmniejszać skuteczność walproinianu (patrz punkt 4.5). Specjalista przepisujący produkt powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów padaczkowych lub monitorowanie nastrojów) podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia produktami zawierającymi estrogen.

Natomiast, walproinian nie zmniejsza skuteczności antykoncepcji hormonalnej.

Coroczne kontrole leczenia wykonywane przez specjalistę

Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim leczeniem dla pacjentki. Specjalista powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem, podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść.

Planowanie ciąży

W przypadku wskazania: padaczka, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki, musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby zamienić leczenie na inne odpowiednie leczenie przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny.

W przypadku wskazania: choroba afektywna dwubiegunowa, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zmienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji.

W razie ciąży

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży (patrz punkt 4.6).

Farmaceuta musi upewnić się, że:

• - przy każdym wydaniu walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której zawartość rozumie;
• - pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowanej lub podejrzewanej ciąży.

Materiały edukacyjne

Aby pomóc pracownikom służby zdrowia i pacjentkom w unikaniu narażenia na walproinian podczas ciąży, Podmiot Odpowiedzialny dostarczył materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki.

Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem przez specjalistę.

Stosowanie u pacjentów płci męskiej

Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (ang. neurodevelopmental disorders, NDD) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem (patrz punkt 4.6).

W ramach środków ostrożności, lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku (patrz punkt 4.6) i omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.

Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej.

Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta.

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania sodu walproinianu.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych, i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

Ciężkie skórne działania niepożądane i obrzęk naczynioruchowy W związku z leczeniem walproinianem notowano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reaction), takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), rumień wielopostaciowy i obrzęk naczynioruchowy. Pacjentów należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych ciężkich objawów skórnych i uważnie ich kontrolować. W razie zaobserwowania objawów SCAR lub obrzęku naczynioruchowego konieczna jest natychmiastowa ocena stanu pacjenta, a jeśli potwierdzi się rozpoznanie SCAR lub obrzęk naczynioruchowy, leczenie należy koniecznie przerwać.

Karbapenemy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego/walproinianów i karbapenemów (patrz punkt 4.5).

Podczas leczenia walproinianem należy unikać spożywania alkoholu.

Nie należy stosować produktu Absenor w profilaktyce migreny (patrz także punkt 4.6).

Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii Stężenie amoniaku w surowicy może wzrosnąć (hiperamonemia) podczas leczenia produktami z kwasem walproinowym. Należy zatem określić stężenie amoniaku i kwasu walproinowego we krwi w razie wystąpienia takich objawów jak apatia, senność, wymioty, niedociśnienie tętnicze lub zwiększona częstość napadów padaczkowych. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę produktu.

Jeśli podejrzewa się obecność zaburzeń enzymatycznych cyklu mocznikowego, należy jeszcze przed rozpoczęciem terapii kwasem walproinowym starannie wyjaśnić możliwość zaburzeń metabolicznych, aby uniknąć wystąpienia hiperamonemii (patrz punkty 4.3 i 4.4 „Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii” i „Ciężkie uszkodzenie wątroby”).

Rozpoznanie lub podejrzenie choroby mitochondrialnej Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywoływanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG.

W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu - ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby - u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera.

Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśniona encefalopatia, lekooporna padaczka (ogniskowa, miokloniczna), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresja czynności psychoruchowych, neuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa, miopatia,

ataksja móżdżkowa, oftalmoplegia lub powikłana migrena z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii

Podawanie walproinianu może spowodować wystąpienie lub nasilenie hipokarnitynemii, która może powodować hiperamonemię (która może prowadzić do encefalopatii hiperamonemicznej). Inne objawy, takie jak toksyczny wpływ na wątrobę, hipoglikemię hipoketotyczną, miopatię, w tym kardiomiopatię, rabdomiolizę, zespół Fanconiego, obserwowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokarnitynemii lub u pacjentów z wcześniej występującą hipokarnitynemią. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów hipokarnitynemii w trakcie leczenia walproinianem to pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z zaburzeniami metabolicznymi związanymi z karnityną (patrz punkt 4.4 „Pacjenci z rozpoznaniem lub podejrzeniem choroby mitochondrialnej” oraz „Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii”), pacjenci z zaburzonym spożyciem karnityny, pacjenci w wieku poniżej 10 lat, pacjenci stosujący jednocześnie leki skoniugowane z piwalanem lub inne leki przeciwpadaczkowe.

Pacjentów należy ostrzec, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy hiperamonemii, takie jak ataksja, zaburzenia świadomości, wymioty. Należy rozważyć suplementację karnityny w przypadku zaobserwowania objawów hipokarnitynemii.

Pacjenci z pierwotnym układowym niedoborem karnityny i wyrównaną hipokarnitynemią mogą być leczeni walproinianem tylko wtedy, jeżeli korzyści z leczenia walproinianem u tych pacjentów przewyższają ryzyko oraz nie ma alternatywnej terapii. U tych pacjentów należy wdrożyć monitorowanie karnityny.

Pacjentów z rozpoznanym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy w trakcie leczenia kwasem walproinowym.

U tych pacjentów należy rozważyć suplementację karnityny.

Patrz także punkty 4.5, 4.8 i 4.9.

Nasilone konwulsje

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów, zamiast poprawy, może dojść do odwracalnego zwiększenia częstości i nasilenia drgawek (w tym stanu epileptycznego) lub pojawienia się nowych rodzajów drgawek podczas stosowania walproinianu.

W razie nasilonych drgawek, należy zalecić pacjentom natychmiastowe poinformowanie swojego lekarza.

Uszkodzenie szpiku kostnego

Pacjenci z istniejącym wcześniej uszkodzeniem szpiku kostnego powinni być uważnie monitorowani.

Reakcje odpornościowe

Chociaż podczas stosowania produktów leczniczych zawierających kwas walproinowy choroby układu immunologicznego występowały rzadko, to u pacjentów chorujących na toczeń rumieniowaty układowy takie leki można zastosować tylko po dokładnym rozważeniu korzyści wobec ryzyka.

Niewydolność nerek i hipoproteinemia

U pacjentów z niewydolnością nerek i hipoproteinemią należy monitorować poziom wzrostu stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy i odpowiednio zmniejszyć dawkę (patrz także punkt 4.2).

U pacjentów poddawanych hemodializie może być konieczne zwiększenie dawki. Walproinian podlega dializie (patrz punkt 4.9). Ponieważ samo tylko monitorowanie stężenia w osoczu może być mylące, należy dostosować dawkę zgodnie z obrazem klinicznym pacjenta.

Badania

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, należy wziąć pod uwagę, że na początku leczenia kwasem walproinowym może wystąpić przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz, czemu nie towarzyszą objawy kliniczne. W takim przypadku zalecane są dalsze badania laboratoryjne (w tym INR). W rzadkich przypadkach mogą występować niegroźne, zwykle przemijające nudności, czasami z wymiotami i utratą apetytu, ale takie objawy ustępują samoistnie lub po zmniejszeniu dawki.

Należy zbadać stan układu krzepnięcia (w tym morfologię krwi z liczbą trombocytów, czas krwawienia i parametry krzepnięcia) przed przeprowadzeniem zabiegu chirurgicznego oraz w razie obrażeń lub spontanicznego krwawienia.

Jeśli równocześnie pacjent przyjmuje leki będące antagonistami witaminy K, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości INR.

Należy ostrzec pacjentów o możliwości zwiększenia masy ciała na początku leczenia. Należy przyjąć odpowiednie strategie kontroli masy ciała.

Dalsze informacje

Jeśli wystąpią niezależne od dawki objawy niepożądane, zaleca się przerwanie stosowania leku.

Stosowanie u dzieci

U dzieci w wieku poniżej 3 lat zalecana jest monoterapia produktem Absenor. U tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć możliwe korzyści wobec ryzyka związanego z uszkodzeniem wątroby lub zapaleniem trzustki (patrz punkt 4.4 „Uszkodzenie wątroby i (lub) trzustki” powyżej, patrz także punkt 4.5).

Ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie należy równocześnie stosować salicylanów (patrz także punkt 4.5).

Absenor zawiera sód i lecytynę sojową

Produkt leczniczy Absenor 300 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 42 mg sodu w jednej tabletce, co odpowiada 2,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy Absenor 500 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 69 mg sodu w jednej tabletce, co odpowiada 3,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy Absenor zawiera lecytynę sojową (E 322). Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Wpływ innych produktów leczniczych na kwas walproinowy

Indukujące enzymy leki przeciwpadaczkowe, takie jak fenobarbital, prymidon, fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w surowicy, a tym samym osłabiają jego działanie. Gdy leki te są stosowane w terapii skojarzonej, dawkowanie powinno być dostosowywane w zależności od skuteczności klinicznej i stężenia w surowicy.

Jednoczesne stosowanie fenytoiny lub fenobarbitalu może zwiększać ilość metabolitów kwasu walproinowego. Pacjenci leczeni tymi lekami powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów hiperamonemii.

Meflochina zwiększa wydalanie kwasu walproinowego i może również wywołać napady padaczkowe.

W związku z tym w przypadku stosowania terapii skojarzonej mogą wystąpić napady padaczkowe.

Zgłaszano zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego w surowicy o 60-100% w ciągu około dwóch dni, gdy kwas walproinowy jest podawany razem z karbapenemami. Ze względu na gwałtowny i znaczący spadek tego stężenia należy unikać jednoczesnego stosowania karbapenemów u pacjentów, których stan jest stabilizowany kwasem walproinowym, ponieważ konsekwencje interakcji pomiędzy kwasem walproinowym a karbapenemami są uważane za niemożliwe do kontrolowania (patrz punkt 4.4). Jeśli nie można uniknąć stosowania tych antybiotyków, należy dokładnie monitorować stężenie kwasu walproinowego we krwi.

Stężenie kwasu walproinowego w surowicy może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania z cymetydyną lub erytromycyną, w wyniku zmniejszenia metabolizmu w wątrobie.

Stężenie kwasu walproinowego w surowicy może się również zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania z fluoksetyną, chociaż donoszono też o zmniejszeniu stężenia kwasu walproinowego.

Felbamat zmniejsza klirens kwasu walproinowego o od 22% do 50%, a tym samym zwiększa stężenie kwasu walproinowego w surowicy w sposób zależny od dawki. Należy monitorować stężenie kwasu walproinowego.

Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza, takie jak kwas acetylosalicylowy, mogą w sposób kompetytywny usuwać kwas walproinowy z miejsc wiązania i zwiększać stężenie wolnego kwasu walproinowego w surowicy.

U niemowląt i dzieci podczas leczenia chorób przebiegających z gorączką oraz u młodzieży nie należy jednocześnie stosować produktów leczniczych zawierających kwas walproinowy oraz kwasu acetylosalicylowego. Takie połączenie dopuszcza się wyłącznie na specjalne zalecenie lekarza.

W razie jednoczesnego stosowania produktów będących antagonistami witaminy K, zaleca się monitorowanie wartości INR.

Ryfampicyna może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego w surowicy, czego skutkiem jest brak efektu terapeutycznego. Dlatego, w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, konieczne może być dostosowanie dawki kwasu walproinowego.

Stężenie walproinianu w osoczu zmniejsza się w związku z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów proteazy, takich jak lopinawir lub rytonawir.

Jednoczesne stosowanie cholestyraminy może powodować zmniejszenie stężenie walproinianu w osoczu.

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne Estrogeny są induktorami izoform enzymu UDP-glukuronylotransferazy (UGT) uczestniczących w procesie glukuronidacji walproinianu. Mogą zwiększać klirens walproinianu, co może powadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i potencjalnie zmniejszyć skuteczność walproinianu (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć kontrolowanie stężenia walproinianu w osoczu.

Z drugiej strony, walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a w związku z tym nie zmniejsza skuteczności estrogenów lub gestagenów u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną.

Metamizol

Jednoczesne stosowanie metamizolu może powodować zmniejszenie stężenia walproinianu w osoczu, co może potencjalnie zmniejszyć skuteczność kliniczną walproinianu. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub samopoczucia) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu.

Metotreksat

W niektórych przypadkach opisywano znaczące zmniejszenie stężenia walproinianu w osoczu po podaniu metotreksatu, z wystąpieniem drgawek. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien

obserwować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów drgawkowych lub kontrola nastroju) i w razie konieczności rozważyć monitorowanie stężenia walproinianu w osoczu.

Wpływ kwasu walproinowego na inne produkty lecznicze

Fakt, że kwas walproinowy zwiększa stężenie fenobarbitalu, ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ może wiązać się to z silnym działaniem uspokajającym (szczególnie u dzieci). W takim przypadku należy zmniejszyć dawkę fenobarbitalu lub prymidonu (prymidon jest częściowo metabolizowany do fenobarbitalu). Dlatego zaleca się uważne monitorowanie pacjenta, zwłaszcza w ciągu pierwszych 15 dni terapii skojarzonej.

U pacjentów leczonych fenytoiną dodatkowe podanie lub zwiększenie dawki produktów leczniczych zawierających kwas walproinowy może zwiększać stężenie wolnej fenytoiny (aktywnej, niezwiązanej z białkami) bez zwiększenia całkowitego stężenia fenytoiny w surowicy. Może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności uszkodzenia mózgu (patrz punkt 4.8). Dlatego zalecane jest monitorowanie kliniczne pacjenta; gdy rośnie ilość fenytoiny w osoczu, należy określić stężenie jej niezwiązanej formy.

Zgłoszono objawy w związku z terapią skojarzoną karbamazepiną i kwasem walproinowym, prawdopodobnie z powodu nasilenia toksycznego działania karbamazepiny przez kwas walproinowy.

Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjenta, szczególnie w przypadku rozpoczęcia terapii skojarzonej, i dokonanie odpowiedniej korekty dawkowania w razie konieczności.

Kwas walproinowy hamuje metabolizm lamotryginy, niemal podwajając jej czas półtrwania.

W przypadku jednoczesnego podawania lamotryginy i produktów leczniczych zawierających kwas walproinowy może wzrosnąć ryzyko reakcji skórnych. Opisywano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji skórnych; wystąpiły one w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii skojarzonej i ustępowały częściowo po zaprzestaniu podawania leku lub podjęciu odpowiedniego leczenia. W związku z tym zaleca się kliniczne monitorowanie pacjenta i dostosowanie dawki lamotryginy (zmniejszenie dawki lamotryginy) w stosownych przypadkach.

Kwas walproinowy może zmniejszać średni klirens felbaminianu o maksymalnie 16%.

Kwas walproinowy podawany razem z benzodiazepinami, barbituranami lub neuroleptykami, inhibitorami MAO i lekami przeciwdepresyjnymi, może nasilać hamujące działanie tych produktów leczniczych na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Pacjenci stosujący te połączenia leków powinni być ściśle monitorowani, a dawkowanie dostosowane w wymagających tego przypadkach.

Kwas walproinowy nie ma wpływu na stężenie litu w surowicy.

Kwas walproinowy wpływa na metabolizm i wiązanie z białkami innych substancji czynnych, takich jak kodeina.

Kwas walproinowy może zwiększać stężenie zydowudyny w surowicy, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności zydowudyny.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających kwas walproinowy oraz leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych może zwiększyć tendencję do krwawienia. Dlatego zaleca się regularne monitorowanie wartości krzepliwości krwi (patrz również punkt 4.4) podczas ich jednoczesnego stosowania.

Walproinian wypiera diazepam z miejsca wiązania albumin osocza i hamuje jego metabolizm u zdrowych osób. W leczeniu skojarzonym stężenie niezwiązanego diazepamu może się zwiększyć, a wielkość klirensu i dystrybucji wolnej frakcji diazepamu w osoczu (około 25%; 20%) może się zmniejszyć. Jednak czas półtrwania pozostaje niezmieniony.

U osób zdrowych klirens lorazepamu w osoczu zmniejsza się do maksymalnie 40% po jednoczesnym podawaniu walproinianu i lorazepamu.

Stężenie fenytoiny w surowicy u dzieci może się zwiększać po jednoczesnym podaniu klonazepamu i kwasu walproinowego.

Kwas walproinowy może zmniejszać stężenie olanzapiny w osoczu.

Kwas walproinowy może zwiększać stężenie rufinamidu w osoczu. Wzrost ten zależy od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować ostrożność zwłaszcza u dzieci, ponieważ u dzieci ten efekt jest silniejszy.

Kwas walproinowy może powodować zwiększenie stężenia propofolu we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania walproinianu należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu.

Jednoczesne przyjmowanie nimodypiny z kwasem walproinowym może zwiększyć biodostępność nimodypiny o około 50%. Należy rozważyć zmniejszenie dawki nimodypiny w razie wystąpienia niedociśnienia tętniczego krwi.

Dalsze interakcje

Ryzyko uszkodzenia wątroby

Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 12 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie walproinianu i innych leków przeciwpadaczkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u małych dzieci (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie kannabidiolu zwiększa częstość przypadków zwiększenia aktywność aminotransferaz. W badaniach klinicznych u pacjentów w każdym wieku jednocześnie stosujących kannabidiol w dawkach od 10 do 25 mg/kg masy ciała oraz walproinian u 19% pacjentów odnotowano zwiększenie aktywności AIAT ponad 3-krotne powyżej górnej granicy normy. Należy wprowadzić odpowiednie monitorowanie czynności wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym, takich jak kannabidiol i należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku istotnych nieprawidłowości parametrów wątrobowych (patrz punkt 4.4).

Należy zwrócić uwagę, że potencjalnie hepatotoksyczne produkty lecznicze, jak również alkohol, mogą nasilać hepatotoksyczność kwasu walproinowego.

Zgłaszano przypadki encefalopatii i (lub) podwyższone stężenie amoniaku w surowicy (hiperamonemia) podczas jednoczesnego podawania kwasu walproinowego i topiramatu.

Hiperamonemia może wystąpić również w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego z acetazolamidem, co może zwiększać ryzyko encefalopatii. Pacjenci leczeni obydwoma produktami leczniczymi powinni być uważnie monitorowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii hiperamonemicznej.

Leki skoniugowane z piwalanem

Należy unikać jednoczesnego podawania walproinianu i leków skoniugowanych z piwalanem (takich, jak cefditoren piwoksylu, adefowir dipiwoksylu, piwmecylinam i piwampicylina) ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru karnityny (patrz punkt 4.4 „Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii”).

Pacjentów, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych hipokarnitynemii.

Klozapina

Jednoczesne leczenie walproinianem i klozapiną może zwiększać ryzyko neutropenii i zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez klozapinę. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walproinianu i klozapiny, niezbędna jest ścisła kontrola pod kątem wystąpienia tych zdarzeń.

Ryzyko wystąpienia neutropenii i (lub) leukopenii może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego i kwetiapiny.

Kwas walproinowy nie zmniejsza skuteczności działania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych (doustnych środków antykoncepcyjnych), ponieważ kwas walproinowy nie ma działania indukującego enzymy.

Kwas walproinowy jest częściowo metabolizowany do ciał ketonowych, dlatego należy rozważyć możliwość wystąpienia fałszywie dodatnich wyników w teście na wydalanie ciał ketonowych w przypadku kwasicy ketonowej u chorych na cukrzycę.

Przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych zawierających kwas walproinowy i klonazepam, u pacjentów z napadami nieświadomości w wywiadzie mogą wystąpić stany nieświadomości.

Katatonia wystąpiła u jednej pacjentki z zaburzeniami schizoafektywnymi podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego, sertraliny (lek przeciwdepresyjny) i rysperydonu (lek neuroleptyczny).

Przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa znacząco na biodostępność sodu walproinianu w produkcie o przedłużonym uwalnianiu.

Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie padaczki

• Stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba że nie ma innego, alternatywnego leczenia
• Stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4)

Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej

• Stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane w ciąży
• Stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4)

Kobiety w wieku rozrodczym

Produkty lecznicze zawierające estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i zmniejszenia skuteczności walproinianu (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Karmienie piersią

Walproinian przenika do mleka ludzkiego w zakresie od 1% do 10% stężenia w surowicy.

U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne (patrz punkt 4.8).

Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia produktem Absenor, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.

Na początku leczenia produktem leczniczym Absenor w większej dawce i (lub) w połączeniu z produktami leczniczymi wpływającymi na czynność OUN, mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak: senność i (lub) dezorientacja. Mogą one zmieniać zdolność do reagowania w sposób, który – niezależnie od samego wpływu leczonej choroby – ogranicza zdolność do aktywnego udziału w ruchu ulicznym lub obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza jednoczesnego spożywania alkoholu.

W przypadkach prób samobójczych należy zawsze uwzględnić możliwość zatrucia po przyjęciu kilku leków.

W stężeniach terapeutycznych w surowicy (od 40 do 100 mg/L), kwas walproinowy cechuje się stosunkowo małą toksycznością. Ostre zatrucia kwasem walproinowym wystąpiły bardzo rzadko przy stężeniu w surowicy powyżej 100 mg/L u dorosłych i dzieci. W literaturze opisano sporadyczne przypadki ostrego i przewlekłego przedawkowania ze skutkiem śmiertelnym.

Objawy zatrucia

Objawy zatrucia obejmują stany splątania, uspokojenie lub śpiączkę, osłabienie mięśni, osłabienie odruchów lub arefleksję. Obserwowano takie zaburzenia jak: mioza, zaburzenia oddechowe, kwasica metaboliczna, zaburzenia sercowo naczyniowe, niedociśnienie tętnicze, niewydolność krążenia/wstrząs. Po masywnym przedawkowaniu miały miejsce sporadyczne zgony.

Wysokie stężenie w surowicy powodowało zaburzenia neurologiczne, takie jak zwiększona tendencja do napadów padaczkowych oraz zmiany zachowań u dorosłych i dzieci. Zgłaszano przypadki zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu.

Sód zawarty w tej postaci walproinianu może powodować hipernatremię po przedawkowaniu.

Leczenie przedawkowania

Nie jest znane żadne swoiste antidotum. Metody postępowania klinicznego powinny być objawowe.

Podawanie węgla aktywnego lub płukanie żołądka może być skuteczne do 12 godzin od przedawkowania. W miarę potrzeby należy monitorować i wspierać funkcje życiowe.

Hemodializa i wymuszona diureza mogą skutecznie usunąć tę część kwasu walproinowego z krwi, która nie jest związana z białkami. Dializa otrzewnowa nie jest zbyt skuteczna. Brak wystarczającego

doświadczenia dotyczącego skuteczności całkowitej wymiany osocza i transfuzji. Dlatego zaleca się intensywną terapię medyczną bez specjalnych zabiegów odtruwania, szczególnie u dzieci, w połączeniu z monitorowaniem stężeń w surowicy.

W kilku przypadkach dożylne podawanie naloksonu okazało się skuteczne w poprawie stanu świadomości. Hemodializa i hemoperfuzja były skutecznie stosowane w przypadkach masywnego przedawkowania.

W przypadku przedawkowania walproinianu powodującego hiperamonemię, można podać karnitynę drogą dożylną, w celu normalizacji stężenia amoniaku.

Kwas walproinowy jest lekiem przeciwpadaczkowym o strukturze innej niż pozostałe leki przeciwdrgawkowe. Uważa się, że mechanizm działania kwasu walproinowego polega na wzmocnieniu hamowania za pośrednictwem neuroprzekaźnika GABA poprzez presynaptyczny wpływ na metabolizm GABA i (lub) bezpośredni wpływ postsynaptyczny na kanały jonowe błony neuronalnej.

Rdzeń tabletki:

Kopowidon

Hypromeloza

Krzemionka koloidalna, bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

Lecytyna sojowa (E 322)

Guma ksantan

Nie dotyczy.

3 lata.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Tabletki mogą być przechowywane w pudełku na tabletki przez tydzień, w temperaturze poniżej 25°C.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.