Arsenic trioxide Tillomed

Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed jest wskazany do indukcji remisji i konsolidacji u dorosłych pacjentów z:

• nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (ang. Acute Promyelocytic Leucaemia, APL) z małym lub pośrednim ryzykiem (liczba białych krwinek ≤10 x 10 3 /mikrolitr), jednocześnie z kwasem all-trans-retynowym (ang. all-trans-retinoic acid, ATRA),
• nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką promielocytową (APL) (wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retynoidu i chemioterapii), charakteryzującą się translokacją t(15; 17) i (lub) obecnością genu PML/RAR-alfa (ang. promyelocytic leukaemia/retinoic acid

receptor alpha).

Nie badano współczynnika odpowiedzi innych podtypów ostrych białaczek pochodzenia szpikowego na arsenu (III) tlenek.

Każdy mL koncentratu zawiera 2 mg arsenu (III) tlenku.

Każda fiolka 6 mL zawiera 12 mg arsenu (III) tlenku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

pH w temperaturze 20°C-25°C: od 7,5 do 8,5.

Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek. Należy bezwzględnie przestrzegać specjalnych procedur monitorowania, opisanych w punkcie 4.4.

Dawkowanie

Zaleca się stosowanie takich samych dawek u osób dorosłych i osób w podeszłym wieku.

Nowo zdiagnozowana ostra białaczka promielocytowa (APL) z małym lub pośrednim ryzykiem

Schemat leczenia indukującego remisję

Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc.

na dobę do uzyskania całkowitej remisji. Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 60. dnia leczenia, należy przerwać podawanie.

Schemat leczenia konsolidującego

Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc.

na dobę przez 5 dni w tygodniu. Leczenie należy kontynuować przez 4 tygodnie, a następnie należy je przerwać na 4 tygodnie. Łącznie, należy podać 4 cykle.

Nawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka promielocytowa (APL)

Schemat leczenia indukującego remisję

Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać dożylnie w stałej dawce 0,15 mg/kg mc.

na dobę codziennie aż do osiągnięcia całkowitej remisji (poniżej 5% blastów obecnych w komórkowym szpiku kostnym bez śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 50. dnia leczenia, należy przerwać podawanie.

Schemat leczenia konsolidującego

Leczenie konsolidujące należy rozpocząć od 3 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia indukującego.

Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę, w ilości 25 dawek przez 5 dni w tygodniu, z dwudniową przerwą, powtarzanych przez 5 tygodni.

Opóźnienie podania, dostosowanie dawki i wznowienie podawania

Leczenie produktem leczniczym Arsenic trioxide Tillomed należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w każdym momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważanej za prawdopodobnie związaną z leczeniem produktem leczniczym Arsenic trioxide Tillomed. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje uważane za związane ze stosowaniem arsenu (III) tlenku, mogą podjąć ponownie leczenie dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrotu do stanu początkowego nieprawidłowości, która spowodowała przerwę. W takich przypadkach, leczenie należy wznowić stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej. Jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dobową dawkę do 100% dawki początkowej.

Pacjenci, u których ponownie wystąpiła toksyczność, muszą być wykluczeni z leczenia.

Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG), zaburzenia stężenia elektrolitów i hepatotoksyczność, patrz punkt 4.4.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem, produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności arsenu (III) tlenku u dzieci w wieku do 17 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 5 do 16 lat przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 5 lat nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać dożylnie w infuzji trwającej od 1 do 2 godzin. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych, czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Pacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konieczne jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia.

Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL)

U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych arsenu (III) tlenkiem występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy - ostra białaczka promielocytowa (ang. Retinoic-Acid-Acute Promyelocytic Leukaemia, RA-APL) lub zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy.

Zespół ten może prowadzić do zgonu. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych arsenu (III) tlenkiem i ATRA, zespół różnicowania APL obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków. Przy pojawieniu się pierwszych objawów sugerujących występowanie zespołu (niewyjaśniona gorączka, duszność i (lub) przyrost masy ciała, nieprawidłowe szmery w badaniu osłuchowym klatki piersiowej lub nieprawidłowości wykryte w badaniu radiologicznym), należy tymczasowo przerwać leczenie arsenu (III) tlenkiem i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie dwa razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować przez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione i (lub) konieczne. U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie leczenia arsenu (III) tlenkiem podczas leczenia zespołu różnicowania APL. Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można ponownie rozpocząć leczenie arsenu (III) tlenkiem, stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Następnie, jeśli nie doszło do pogorszenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie arsenu (III) tlenku w pełnej dawce. W przypadku nawrotu objawów, dawkę arsenu (III) tlenku należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania arsenu (III) tlenku do zakończenia leczenia indukującego pacjentom z APL można podawać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę podczas leczenia indukującego).

Zaleca się, aby nie dodawać chemioterapii do leczenia steroidami, ponieważ nie ma doświadczeń w jednoczesnym podawaniu steroidów i chemioterapii arsenu (III) tlenkiem podczas leczenia zespołu aktywacji leukocytów. Doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu do obrotu sugerują, że podobny zespół może wystąpić u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Pacjentów tych należy monitorować oraz prowadzić jak opisano powyżej.

Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramu (EKG)

Arsenu (III) tlenek może powodować wydłużenie odstępu QT i całkowity blok przedsionkowo-komorowy. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do zgonu. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem

wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT [(takich, jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leków przeciwpsychotycznych (np. tiorydazyna), leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptylina), niektórych makrolidów (np. erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych (np. terfenadyna i astemizol), niektórych antybiotyków chinolonowych (np. sparfloksacyna) i innych poszczególnych produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. cyzapryd)], torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas badań klinicznych w sytuacji nawrotu lub oporności na leczenie, u 40% pacjentów leczonych arsenu (III) tlenkiem wystąpił co najmniej jeden wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) powyżej 500 ms. Wydłużenie QTc obserwowano pomiędzy 1. a 5. tygodniem po infuzji arsenu (III) tlenku, a powrót do wartości wyjściowej obserwowano pod koniec 8. tygodnia po infuzji arsenu (III) tlenku. U jednego pacjenta (otrzymującego kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) podczas leczenia indukującego nawrotu APL arsenu (III) tlenkiem wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes. U 15,6% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych arsenu (III) tlenkiem jednocześnie z ATRA wystąpiło wydłużenie QTc (patrz punkt 4.8). U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia, ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów.

Zalecenia EKG i monitorowania elektrolitów

Przed rozpoczęciem leczenia arsenu (III) tlenkiem należy wykonać EKG z 12 odprowadzeniami, badanie stężenia elektrolitów (potas, wapń i magnez) i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz, jeśli jest to możliwe, przerwać podawanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG).

W przypadku, gdy odstęp QTc jest większy niż 500 ms, przed rozważeniem zastosowania arsenu (III) tlenku należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić odstęp QTc, i jeśli jest taka możliwość, skonsultować się ze specjalistą. Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem należy utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/L, a stężenie magnezu powyżej 1,8 mg/dL. Należy ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT > 500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia arsenu (III) tlenkiem. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybkie lub nieregularne bicie serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo przerwać leczenie arsenu (III) tlenkiem, dopóki odstęp QTc nie ulegnie skróceniu poniżej 460 ms, zaburzenia elektrolitowe nie zostaną skorygowane oraz nie ustąpią omdlenia i nieregularny rytm serca. Po ustąpieniu powyższych nieprawidłowości należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując 50% uprzednio stosowanej dawki dobowej. Jeśli w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia, stosując zmniejszoną dawkę, nie dojdzie do ponownego wydłużenia odstępu QTc, można rozpocząć leczenie arsenu (III) tlenkiem w dawce 0,11 mg/kg mc. na dobę przez drugi tydzień. Jeśli nie dojdzie do wydłużenia odstępu QTc, dawkę dobową można zwiększyć do 100% dawki początkowej. Nie ma danych dotyczących wpływu arsenu (III) tlenku na odstęp QTc podczas infuzji.

Podczas leczenia indukującego i konsolidującego, elektrokardiogramy należy wykonywać dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie - częściej.

Hepatotoksyczność (3. stopnia lub większa)

Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego arsenu (III) tlenkiem jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.8). Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu arsenu (III) tlenku lub ATRA, lub obu. Stosowanie arsenu (III) tlenku należy przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się 3. lub większy stopień hepatotoksyczności wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Gdy tylko stężenie bilirubiny i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub)

fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy, należy ponownie rozpocząć leczenie arsenu (III) tlenkiem, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej. Następnie, w przypadku braku pogorszenia wcześniej obserwowanej toksyczności, należy stosować arsenu (III) tlenek w pełnej dawce. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania arsenu (III) tlenku.

Opóźnienie podania i modyfikowanie dawki

Stosowanie arsenu (III) tlenku należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem arsenu (III) tlenkiem (patrz punkt 4.2).

Badania laboratoryjne

Podczas fazy leczenia indukującego, stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać u pacjentów przynajmniej dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie częściej. Podczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej raz w tygodniu.

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, arsenu (III) tlenek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania.

Nie badano stosowania arsenu (III) tlenku u pacjentów dializowanych.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość wystąpienia toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 dotyczący hepatotoksyczności i punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Istnieją ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania arsenu (III) tlenku u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów.

Hiperleukocytoza

U niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL w czasie leczenia arsenu (III) tlenkiem występowała hiperleukocytoza (≥ 10 x 10 3 /mikrolitr). Wydaje się, że nie istnieje związek pomiędzy wyjściową liczbą białych krwinek (ang. white blood cells, WBC) a wystąpieniem hiperleukocytozy, jak również nie istnieje korelacja pomiędzy wyjściową liczbą WBC a maksymalnymi wartościami WBC. Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowej chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania arsenu (III) tlenku. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas leczenia indukującego i wynosiły < 10 x 10 3 /mikrolitr, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wartość WBC podczas leczenia konsolidującego wynosiła 22 x 10 3 /mikrolitr. Leukocytoza wystąpiła u dwudziestu pacjentów (50%) z nawracającą/oporną na leczenie APL, jednak u wszystkich tych pacjentów liczba WBC malała lub ulegała normalizacji do czasu remisji w obrazie szpiku i nie było konieczne stosowanie cytotoksycznej chemioterapii lub leukoferezy. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, leukocytoza wystąpiła podczas leczenia indukującego u 35 z 74 (47%) pacjentów (patrz punkt 4.8).

We wszystkich przypadkach zastosowano leczenie hydroksymocznikiem z dobrym rezultatem.

Pacjentom z nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie APL, u których wystąpiła utrzymująca się leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy podać hydroksymocznik. Leczenie hydroksymocznikiem należy kontynuować, stosując ustaloną dawkę umożliwiającą utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie ≤ 10 x 10 3 /mikrolitr. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę.

Tabela 1 Zalecenia dotyczące rozpoczęcia stosowania hydroksymocznika WBC Hydroksymocznik 10–50 x 10 3 /mikrolitr 500 mg cztery razy na dobę > 50 x 10 3 /mikrolitr 1000 mg cztery razy na dobę

Rozwój drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego

Substancja czynna produktu leczniczego Arsenic trioxide Tillomed, czyli arsenu (III) tlenek, jest rakotwórcza dla człowieka. Pacjentów należy monitorować w kierunku rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego.

Encefalopatia

Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem zgłaszano przypadki encefalopatii. U pacjentów z niedoborem witaminy B 1 po leczeniu arsenu (III) tlenkiem zgłaszano przypadki encefalopatii Wernickego.

Po rozpoczęciu stosowania arsenu (III) tlenku, pacjentów narażonych na ryzyko niedoboru witaminy B 1 należy uważnie obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych encefalopatii.

W niektórych przypadkach encefalopatia ustąpiła po zastosowaniu suplementacji witaminy B 1 .

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy arsenu (III) tlenkiem a innymi produktami leczniczymi.

Produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT/QTc, hipokaliemię lub hipomagnezemię

Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem można spodziewać się wydłużenia odstępu QT/QTc.

Donoszono też o przypadkach torsade de pointes i całkowitego bloku serca. U pacjentów, którzy przyjmują lub wiadomo, że wcześniej przyjmowali produkty lecznicze powodujące hipokaliemię lub hipomagnezemię, takie jak diuretyki lub amfoterycynę B, może być większe ryzyko wystąpienia torsade de pointes. Zaleca się ostrożność podczas podawania arsenu (III) tlenku jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak antybiotyki makrolidowe, przeciwpsychotyczna tiorydazyna lub produkty lecznicze powodujące wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. Dodatkowe informacje o produktach leczniczych wydłużających QT podano w punkcie 4.4.

Produkty lecznicze o potwierdzonym toksycznym działaniu na wątrobę

Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę. Należy go stosować ostrożnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Inne przeciwbiałaczkowe produkty lecznicze

Wpływ arsenu (III) tlenku na skuteczność innych przeciwbiałaczkowych produktów leczniczych nie jest znany.

Ciąża

W badaniach na zwierzętach wykazano, że arsenu (III) tlenek ma działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Nie prowadzono badań z udziałem kobiet w ciąży, leczonych arsenu (III) tlenkiem.

Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży, lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego związków arsenu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji i zaleca się im, aby nie płodzili dziecka podczas przyjmowania produktu leczniczego Arsenic trioxide Tillomed oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Karmienie piersią

Arsen przenika do mleka ludzkiego. W związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt i dzieci karmionych piersią przez pacjentki przyjmujące arsenu (III) tlenek, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia i nie karmić piersią w jego trakcie oraz przez dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Arsenu (III) tlenek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jeśli objawy sugerują wystąpienie ostrej toksyczności arsenu (np. konwulsje, osłabienie mięśni i splątanie) należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Arsenic trioxide Tillomed i można rozważyć włączenie terapii chelatującej penicylaminą w dawce ≤ 1 g na dobę. Czas leczenia penicylaminą należy oszacować, biorąc pod uwagę wartości związków arsenu w moczu w badaniach diagnostycznych. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów leczniczych doustnie, można rozważyć podawanie domięśniowe dimerkaprolu w dawce 3 mg/kg mc. co 4 godziny, aż do ustąpienia toksyczności bezpośrednio zagrażającej życiu. Następnie można podać doustnie penicylaminę w dawce ≤ 1 g na dobę. W przypadku koagulopatii zaleca się doustne podawanie jako środka chelatującego kwasu dimerkaptobursztynowego (DMSA, Succimer) 10 mg/kg mc. lub 350 mg/m 2 pc. co 8 godzin przez 5 dni, a następnie co 12 godzin przez 2 tygodnie. W przypadku pacjentów z ciężkim, ostrym przedawkowaniem arsenu należy rozważyć zastosowanie dializy.

Mechanizm działania

Mechanizm działania arsenu (III) tlenku nie został jeszcze całkowicie poznany. Arsenu (III) tlenek powoduje zmiany morfologiczne i fragmentację kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) charakterystyczne dla apoptozy w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4 in vitro.

Ponadto, arsenu (III) tlenek powoduje uszkodzenie lub degradację białka syntezy białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retynowego (PML/RAR-alfa).

Sodu wodorotlenek

Kwas solny (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności.

2 lata.

Po rozcieńczeniu w roztworach do infuzji, wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego Arsenic trioxide Tillomed przez 48 godzin w temperaturze od 15°C do 30°C oraz przez 96 godzin, jeżeli jest przechowywany w lodówce (2°C-8°C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu roztworu. Jeżeli produkt leczniczy nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Na ogół, czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.