Bleomedac

Jedna fiolka o pojemności 10 ml zawiera 15000 j.m. (wg Farmakopei Europejskiej) siarczanu bleomycyny.

1 mg suchej masy proszku jest równy przynajmniej 1500 j.m. (wg Farmakopei Europejskiej).

1 U (wg Farmakopei Amerykańskiej) odpowiada 1000 j.m. (wg Farmakopei Europejskiej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Krążek sprasowanego białego lub żółtawo-białego proszku w zamkniętych fiolkach.

Bleomycyna prawie zawsze podawana jest w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi cytostatycznymi i (lub) radioterapią.

Bleomedac przeznaczony jest do leczenia:

• - Raka płaskonabłonkowego (SCC) głowy i szyi, zewnętrznych narządów płciowych oraz szyjki macicy.
• - Choroby Hodgkina.
• - Chłoniaka nieziarnicznego o średniej i wysokiej złośliwości u dorosłych.
• - Raka jądra (nasieniakowatego i nienasieniakowatego).
• - Wysięku w jamie opłucnej pochodzenia nowotworowego drogą doopłucnową.

Dawkowanie

Ostrzeżenie

Dawkowanie dla wszystkich wskazań terapeutycznych podano w jednostkach międzynarodowych (j.m.), a nie w miligramach (mg). Niektóre protokoły szpitalne mogą wymagać jednak podawania dawek w „mg” zamiast w jednostkach U lub j.m. Wartość ta podana w mg odnosi się do aktywności mg, a nie do mg masy suchego materiału, ponieważ te odzwierciedlają różne wartości.

Zaleca się, aby pominąć dawkowanie podane w mg i rzeczywiście zastosować dawkowanie podane w jednostkach międzynarodowych (j.m.) określone w niniejszej Charakterystyce Produktu Leczniczego dla odpowiednich wskazań do stosowania.

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection

Należy zauważyć, że 1 mg suchej substancji odpowiada przynajmniej 1500 j.m. (patrz punkt 2).

Jednak zdecydowanie zaleca się aby nie stosować tego przelicznika, ponieważ może to doprowadzić do przedawkowania, ze względu na różnice pomiędzy mg-aktywność a mg-sucha masa. Dlatego też ten produkt leczniczy należy przepisywać wyłącznie w jednostkach międzynarodowych (j.m.).

Bleomycynę należy stosować wyłącznie pod najściślejszym nadzorem lekarza specjalizującego się w stosowaniu onkolitycznych produktów leczniczych, najlepiej w szpitalu z doświadczeniem w prowadzeniu tego rodzaju leczenia.

Bleomycyna może być podawana dożylnie, domięśniowo, doopłucnowo, dootrzewnowo, dotętniczo lub podskórnie. Niekiedy może być wskazane podanie miejscowego wstrzyknięcia bezpośrednio do nowotworu.

Dawka oraz przerwy między wstrzyknięciami zależą od danego wskazania, sposobu podawania, wieku oraz stanu pacjenta. Zaleca się dostosowanie dawki do powierzchni ciała pacjenta.

Rak płaskonabłonkowy

• - Domięśniowe lub dożylne wstrzyknięcie 10–15 x 10³ j.m./m² pc. raz lub dwa razy na tydzień.

Leczenie można kontynuować w kolejnych tygodniach lub, co jest powszechniejsze, w odstępach 3–4 tygodni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki skumulowanej 400 x 10³ j.m.

• - Infuzja dożylna 10–15 x 10³ j.m./m² pc. na dobę, trwająca 6–24 godzin w ciągu 4 do 7 kolejnych dni, co 3 do 4 tygodni. Wystąpienie zapalenia jamy ustnej jest najsilniejszym wyznacznikiem pozwalającym określić indywidualną maksymalną tolerowaną dawkę.

Rak jądra

• - Domięśniowe lub dożylne wstrzyknięcie 10–15 x 10³ j.m./m² pc. raz bądź dwa razy na tydzień.

Leczenie można kontynuować w kolejnych tygodniach lub, co częściej stosowane, w odstępach 3–4 tygodni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki skumulowanej 400 x 10³ j.m.

• - Infuzja dożylna 10–15 x 10³ j.m./m² pc. na dobę, trwająca 6–24 godzin przez 5 do 6 kolejnych dni, co 3 do 4 tygodni. Wystąpienie zapalenia jamy ustnej jest najsilniejszym wyznacznikiem pozwalającym określić indywidualną maksymalną tolerowaną dawkę.

Chłoniaki złośliwe (Hodgkina i nieziarnicze)

• - W monoterapii zalecana dawka wynosi 5–15 x 10³ j.m. raz do dwóch razy na tydzień, aż do osiągnięcia dawki całkowitej 225 x 10³ j.m.

Ze względu na podwyższone ryzyko reakcji anafilaktycznej u pacjentów z chłoniakami leczenie należy rozpocząć od mniejszych dawek (np. 2 x 10³ j.m.).

Jeśli w ciągu 4 godzin obserwacji nie wystąpią ostre reakcje, można podawać produkt leczniczy według normalnego schematu dawkowania.

Doopłucnowe leczenie wysięków pochodzenia nowotworowego w jamie opłucnej

Monoterapia z zastosowaniem bleomycyny w pojedynczej dawce do 60 x 10³ j.m. doopłucnowo.

Więcej informacji można znaleźć w aktualnym piśmiennictwie.

Po drenażu jamy opłucnej, 60 x 10³ j.m. bleomycyny rozpuszczonej w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) podaje się w infuzji przez igłę do drenażu lub kaniulę. Po podaniu leku igła do drenażu lub kaniula zostają usunięte. Podanie leku można powtórzyć, jeśli to konieczne.

Około 45% bleomycyny zostanie wchłonięte, co należy wziąć pod uwagę przy ustalaniu dawki całkowitej (powierzchnia ciała, czynność nerek, czynność płuc).

Leczenie skojarzone

Szczegółowe informacje dotyczące schematów dawkowania stosowanych w poszczególnych wskazaniach do stosowania można znaleźć w aktualnym piśmiennictwie.

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection

Stosowanie bleomycyny w leczeniu skojarzonym może wymagać dostosowania jej dawki.

Podczas stosowania bleomycyny w połączeniu z radioterapią wzrasta ryzyko uszkodzenia błon śluzowych. Z tego względu może być konieczne zmniejszenie dawki bleomycyny.

Bleomycyna jest często stosowana jako jeden ze składników w schematach chemioterapii skojarzonej (np. w leczeniu raka płaskonabłonkowego, raka jądra oraz chłoniaka).

Należy brać pod uwagę toksyczny wpływ bleomycyny na błony śluzowe podczas dobierania i ustalania dawkowania produktów o podobnej toksyczności, podczas ich jednoczesnego stosowania w schematach terapii skojarzonych.

Pacjenci w podeszłym wieku

Całkowitą dawkę bleomycyny u pacjentów w podeszłym wieku należy zmniejszyć następująco:

Dzieci i młodzież

Do czasu udostępnienia większej ilości danych, podawanie bleomycyny u dzieci powinno odbywać się wyłącznie w wyjątkowych przypadkach i w specjalistycznych ośrodkach. Dawkę należy ustalać na podstawie zalecanej dawki dla dorosłych i dostosować ją do powierzchni i masy ciała pacjenta.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zwłaszcza, jeśli klirens kreatyniny wynosi <35 ml/min, eliminacja bleomycyny jest opóźniona. Nie ma natomiast wytycznych dotyczących szczegółowego dostosowywania dawkowania u tych pacjentów, chociaż sugeruje się następujące postępowanie:

pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR 10 do 50 ml/minutę) powinni otrzymywać 75% dawki standardowej podawanej w normalnych odstępach czasu, a pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (GFR poniżej 10 ml/minutę) powinni otrzymywać 50% dawki standardowej podawanej w normalnych odstępach czasu. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z GFR powyżej 50 ml/minutę.

Sposób podawania

Wstrzyknięcie domięśniowe i podskórne

Rozpuścić wymaganą dawkę w maksimum 5 ml odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Jeśli wystąpi ból w miejscu wstrzyknięcia, do gotowego do podania roztworu można dodać środek miejscowo znieczulający (1% roztwór lidokainy).

Podanie dożylne

Rozpuścić wymaganą dawkę w 5–1000 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) i powoli wstrzyknąć lub dodać do bieżącej infuzji.

Podanie dotętnicze

Stosuje się powolną infuzję z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%).

Wstrzyknięcie doopłucnowe

Rozpuścić 60 x 10³ j.m. w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%).

Wstrzyknięcia miejscowe/do guza

Bleomycynę rozpuszcza się w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do uzyskania stężenia 1–3 x 10³ j.m./ml roztworu.

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection

• - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• - Ostre zakażenie płuc lub poważne zmniejszenie czynności płuc
• - Pneumotoksyczność związana z podaniem bleomycyny lub zmniejszona czynność płuc mogąca wskazywać na pneumotoksyczność związaną z podaniem bleomycyny
• - Ataksja-teleangiektazja
• - Karmienie piersią

U pacjentów leczonych bleomycyną należy wykonywać regularne badania czynności płuc oraz co tydzień zdjęcia RTG klatki piersiowej. Wykonywanie tych badań należy kontynuować do 4 tygodni po zakończeniu terapii, a pacjenci powinni pozostać pod obserwacją kliniczną przez około 8 tygodni.

Przy równoczesnym napromienianiu klatki piersiowej, badanie lub RTG klatki piersiowej należy prawdopodobnie wykonywać częściej. Badanie czynności płuc, w szczególności dokonanie pomiarów zdolności dyfuzyjnej tlenku węgla oraz pojemności życiowej, często umożliwia wczesne zdiagnozowanie pneumotoksyczności.

Jeśli wystąpi niewyjaśniony kaszel, duszność lub trzeszczenia u podstawy płuca, lub jeżeli w obrazie RTG klatki piersiowej widoczne będą rozsiane zmiany siateczkowate, należy natychmiast przerwać podawanie bleomycyny, do chwili wykluczenia pneumotoksyczności związanej z podaniem bleomycyny, jako prawdopodobnej przyczyny objawów. Zaleca się podanie antybiotyków oraz, jeśli potrzebne, glikokortykosteroidów (np. hydrokortyzonu podanego domięśniowo w postaci bursztynianu sodu w dawce 100 mg na dobę przez 5 dni, a następnie prednizolonu w dawce 10 mg dwa razy na dobę).

W przypadku uszkodzenia płuc spowodowanego zastosowaniem bleomycyny, należy całkowicie zrezygnować z podawania bleomycyny (patrz punkt 4.3).

Wydaje się, że pneumotoksyczność bleomycyny jest zależna od dawki, ze zdecydowanym wzrostem po przekroczeniu całkowitej dawki 400 x 10³ j.m. Całkowite dawki większe niż 400 x 10³ j.m. należy podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Choć pneumotoksyczność bleomycyny wyraźnie wzrasta przy dawce całkowitej 400 x 10³ j.m., może również wystąpić przy znacznie mniejszej dawce, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, pacjentów z chorobą płuc w wywiadzie, z wcześniejszym napromienianiem płuc oraz pacjentów otrzymujących tlen. W takich przypadkach istnieje czynnik ryzyka pneumotoksyczności.

Badań czynności płuc z zastosowaniem 100% tlenu nie należy stosować u pacjentów, którzy byli leczeni bleomycyną. Zaleca się badania czynności płuc z zastosowaniem 21% tlenu.

Ze względu na działanie bleomycyny na tkankę płucną, pacjenci, którzy otrzymali ten produkt leczniczy narażeni są na zwiększone ryzyko wystąpienia pneumotoksyczności podczas podawania tlenu w trakcie zabiegów chirurgicznych. Narażenie na długotrwałe działanie bardzo wysokich stężeń tlenu jest znaną przyczyną uszkodzenia płuc, natomiast po podaniu bleomycyny, uszkodzenie płuc może nastąpić przy stężeniach tlenu niższych niż zwykle uznawane za bezpieczne. Optymalne śródoperacyjne prowadzenie pacjenta wymaga zatem podania najniższej frakcji tlenu wdychanego (FIO2) zgodnej z właściwym podawaniem tlenu (natlenienie) (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Należy zachować najwyższą ostrożność stosując bleomycynę u pacjentów z rakiem płuc, ponieważ u pacjentów tych obserwuje się zwiększoną częstotliwość występowania pneumotoksyczności.

Wrażliwość na bleomycynę wzrasta u pacjentów w podeszłym wieku.

Pneumotoksyczność obserwowano również sporadycznie u młodych pacjentów otrzymujących małe dawki.

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection

Ponieważ 2/3 podawanej dawki bleomycyny wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci, na szybkość wydalania znacznie wpływa czynność nerek.

Stężenia leku w osoczu są bardzo podwyższone podczas podawania zwykłych dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Produktu leczniczego nie należy podawać kobietom w okresie ciąży lub karmienia piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że bleomycyna, podobnie jak większość produktów leczniczych cytostatycznych, może mieć działanie teratogenne i mutagenne. Dlatego też, pacjenci zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej powinni stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

Podobnie jak inne cytotoksyczne substancje czynne, bleomycyna może wywołać zespół lizy guza u pacjentów z szybko rosnącymi guzami. Odpowiednie leczenie wspomagające i środki farmakologiczne mogą zapobiec takim powikłaniom lub je złagodzić.

Digoksyna

Istnieją zgłoszenia przypadków zmniejszonej skuteczności działania digoksyny na skutek zmniejszonej biodostępności po podaniu doustnym przy jednoczesnym podawaniu bleomycyny.

Fenytoina i fosfenytoina

Istnieją zgłoszenia przypadków zmniejszonych stężeń fenytoiny podczas jednoczesnego podawania bleomycyny. Istnieje ryzyko zaostrzenia drgawek spowodowane obniżeniem wchłaniania fenytoiny z układu pokarmowego po podaniu cytotoksycznego produktu leczniczego lub ryzyko zwiększenia toksyczności bądź utrata skuteczności działania cytotoksycznego produktu leczniczego spowodowane przyspieszonym metabolizmem wątrobowym po podaniu fenytoiny.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania obu leków.

Alkaloidy barwinka (Vinca)

U pacjentów z rozpoznaniem raka jądra leczonych bleomycyną w skojarzeniu z alkaloidami barwinka opisano występowanie zespołu przypominającego objaw Raynauda: niedokrwienie obwodowych części ciała, które może prowadzić do martwicy (palce dłoni i stóp oraz nos).

Żywe szczepionki

Szczepienie z zastosowaniem szczepionek żywych, takich jak szczepionka przeciw żółtej gorączce, skutkowało ciężkimi i śmiertelnymi zakażeniami przy jednoczesnym podawaniu immunosupresyjnych środków chemioterapeutycznych. Nie wolno stosować tego połączenia.

Ryzyko jest zwiększone u pacjentów, którzy mają już osłabioną odporność przez chorobę zasadniczą.

Zastosować należy szczepionkę z nieaktywnym wirusem, jeśli taka istnieje (poliomyelitis).

Substancje nefrotoksyczne, np. cisplatyna

Uszkodzenie nerek wywołane przez cisplatynę może prowadzić do obniżenia klirensu bleomycyny.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie bleomycynę i cisplatynę zgłaszano zwiększoną pneumotoksyczność, w niektórych przypadkach powodującą zgon.

Tlen

Podawanie tlenu podczas znieczulenia może skutkować zwłóknieniem płuc.

Pacjenci, którzy byli leczeni bleomycyną są narażeni na zwiększone ryzyko pneumotoksyczności, gdy podawany jest czysty tlen w trakcie operacji. Zaleca się zmniejszenie stężenia tlenu podczas operacji oraz w okresie pooperacyjnym (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Radioterapia

Równoczesne stosowanie radioterapii może zwiększać ryzyko wystąpienia pneumotoksyczności i toksyczności dermatologicznej.

Wcześniejsza lub aktualnie prowadzona radioterapia klatki piersiowej jest istotnym czynnikiem, który

może zwiększać częstość oraz ciężkość działania toksycznego na płuca.

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection

Zwiększone ryzyko występowania pneumotoksyczności zgłaszano przy jednoczesnym podawaniu innych substancji czynnych oddziałujących toksycznie na płuca, takich jak karmustyna, mitomycyna C, cyklofosfamid i metotreksat.

Cyklosporyna i takrolimus

Skojarzenie z bleomycyną może prowadzić do nadmiernej immunosupresji z ryzykiem limfoproliferacji.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania Bleomedac u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz farmakologicznej skuteczności produktu, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia anomalii zarodka i płodu.

Leku Bleomedac nie należy zatem stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bleomycyną, zwłaszcza w pierwszym trymestrze.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją poinformować o istniejących zagrożeniach dla nienarodzonego dziecka i uważnie monitorować. Należy rozważyć możliwość konsultacji ze specjalistą z zakresu genetyki. Poradnictwo genetyczne zalecane jest również pacjentom chcącym mieć dzieci po zakończeniu leczenia.

Antykoncepcja mężczyzn i kobiet

Pacjenci zarówno płci męskiej jak i żeńskiej powinni stosować odpowiednie środki zapobiegające ciąży do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bleomycyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Bleomedac, jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3) ze względu na możliwość wystąpienia bardzo szkodliwych skutków dla noworodka.

Niektóre działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty i zmęczenie mogą wywierać pośredni wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak specjalnego antidotum. Ostre reakcje występujące po przedawkowaniu obejmują niskie ciśnienie krwi, gorączkę, podwyższone tętno i ogólne objawy wstrząsu. Stosuje się leczenie objawowe z dokładnym monitorowaniem czynności płuc i parametrów hematologicznych.

Przy powikłaniach oddechowych należy stosować u pacjenta leczenie glikokortykosteroidami i antybiotykami o szerokim spektrum działania. Reakcje płuc na przedawkowanie leku (zwłóknienie) zazwyczaj są nieodwracalne chyba, że zostaną zdiagnozowane w bardzo wczesnym stadium.

Bleomycyna nie może być usunięta za pomocą dializy.

Bleomycyna należy do grupy antybiotyków cytostatycznych: jest mieszaniną powiązanych strukturalnie, alkalicznych, rozpuszczalnych w wodzie, antybiotyków glikopeptydowych o działaniu cytostatycznym. Działanie bleomycyny polega na interkalacji do pojedynczych i podwójnych nici DNA, skutkującej pojedynczymi i podwójnymi pęknięciami nici, co hamuje podział, wzrost komórek, i syntezę DNA. W mniejszym stopniu bleomycyna wpływa również na RNA i syntezę białek.

Komórki w fazie G2 i fazie M cyklu komórkowego są najbardziej wrażliwe.

Najważniejszym czynnikiem wpływającym na selektywność tkankową bleomycyny jest różnica w inaktywacji wewnątrzkomórkowej. Komórki płaskonabłonkowe, w których poziom hydrolizy bleomycyny jest przeważnie znikomy, przejawiają wysoką wrażliwość na bleomycynę. W tkankach wrażliwych oraz zwykłych tkankach nowotworowych, częstym skutkiem będą anomalie chromosomowe, takie jak fragmentacja, rozerwanie chromatyd czy translokacja.

Nowotwory o wyższym stopniu zróżnicowania zwykle reagują lepiej niż nowotwory anaplastyczne.

Rozkład enzymatyczny bleomycyny zachodzi przede wszystkim w osoczu, wątrobie i innych narządach oraz w mniejszym stopniu w skórze i płucach.

Nie ma.

Roztworów produktu Bleomedac nie należy mieszać z roztworami zawierającymi niezbędne aminokwasy, ryboflawinę, kwas askorbinowy, deksametazon, aminofilinę, furosemid, karindacylinę, sól sodową cefalotyny, terbutalinę, hydrokortyzon, karbenicylinę, nafcylinę, penicylinę benzylową, cefazolinę, metotreksat i mitomycynę, ze względu na chemiczne farmaceutyczne lub fizyczne niezgodności.

Substancje typu sulfhydrylowego (np. glutation) eliminują działanie bleomycyny.

Ponieważ bleomycyna tworzy środki chelatujące z dwu- i trójwartościowymi kationami, nie należy jej mieszać z roztworami, które zawierają takie jony (zwłaszcza miedź).

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

3 lata.

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection

Po rekonstytucji

Po rekonstytucji w fiolce, stabilność chemiczną i fizyczną wykazano przez 24 godziny przy przechowywaniu w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez 72 godziny w temperaturze 25°C.

Po rozcieńczeniu

Po rozcieńczeniu, stabilność chemiczną i fizyczną wykazano przez 72 godziny w temperaturze 25°C w szklanych butelkach i polipropylenowych strzykawkach.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rekonstytucja/rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

10/2022

spc (PL) Bleomedac, 15000 IU (wg Farmakopei Europejskiej), powder for solution for injection