Hemangiol

Produkt leczniczy HEMANGIOL jest wskazany w leczeniu proliferujących naczyniaków niemowlęcych wymagających leczenia systemowego:

• naczyniak zagrażający życiu lub funkcjom życiowym,
• wrzodziejący naczyniak z towarzyszącym bólem i (lub) brakiem odpowiedzi na przyjęte metody opatrywania ran,
• naczyniak z ryzykiem trwałych blizn lub zniekształcenia.

Podawanie produktu leczniczego należy rozpoczynać u niemowląt w wieku od 5. tygodnia do 5.

miesiąca życia (patrz punkt 4.2).

1 ml roztworu zawiera 4,28 mg chlorowodorku propranololu, co stanowi równowartość 3,75 mg propranololu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

1 ml roztworu roztworu zawiera

Glikol propylenowy……………2,60 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór doustny.

Przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór doustny, o owocowym zapachu.

Leczenie produktem leczniczym HEMANGIOL powinno zostać rozpoczęte przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu naczyniaków niemowlęcych, w kontrolowanych warunkach szpitalnych, w których jest dostępne odpowiednie wyposażenie do postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych, w tym wymagających pilnej interwencji.

Dawkowanie

Dawkowanie opiera się na dawce czystego propranololu.

Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg mc./dobę, podzielona na dwie osobne dawki po 0,5 mg/kg mc. Zaleca się zwiększanie dawki do dawki terapeutycznej pod kontrolą lekarza w następujący sposób: 1 mg/kg mc./dobę przez 1 tydzień, następnie 2 mg/kg mc./dobę przez 1 tydzień i następnie 3 mg/kg mc./dobę, jako dawka podtrzymująca.

Dawka terapeutyczna wynosi 3 mg/kg mc./dobę i należy ją podawać w 2 osobnych dawkach 1,5 mg/kg mc., jedną rano, drugą późnym popołudniem, przy czym odstęp czasu między dwiema dawkami powinien wynosić co najmniej 9 godzin. Produkt leczniczy HEMANGIOL należy podawać w trakcie karmienia lub po karmieniu, aby uniknąć ryzyka hipoglikemii.

Jeżeli dziecko nie je wystarczająco dużo lub wymiotuje, zaleca się pominięcie dawki.

Jeżeli dziecko wypluje dawkę lub nie zażyje produktu leczniczego w całości, nie należy podawać żadnej nowej dawki przed kolejną zaplanowaną dawką.

Po fazie dostosowania dawki, dawka zostanie ponownie skorygowana przez lekarza zależnie od zmiany masy ciała dziecka.

Kliniczne monitorowanie stanu dziecka i korektę dawki należy przeprowadzać co najmniej raz w miesiącu.

Czas trwania leczenia:

Produkt leczniczy HEMANGIOL należy podawać przez 6 miesięcy.

Przerwanie leczenia nie wymaga stopniowego zmniejszania dawki.

W razie konieczności potrzeby leczenie można powtórzyć.

Dzieci i młodzież

Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa nie zaleca się stosowania produktu leczniczego HEMANGIOL u niemowląt w wieku poniżej 5. tygodnia życia.

Nie ma danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa, uzyskanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego HEMANGIOL, aby zalecić rozpoczęcie leczenia nim niemowląt i dzieci w wieku powyżej 5. miesiąca życia.

Dzieci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Ze względu na brak danych nie zaleca się podawania produktu leczniczego dzieciom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy HEMANGIOL należy podawać bezpośrednio do jamy ustnej dziecka przez wyskalowaną strzykawkę do podawania doustnego, skalibrowaną na mg czystego propranololu, dostarczoną wraz z butelką zawierającą roztwór doustny (patrz instrukcja użytkowania w punkcie 3.

ulotki informacyjnej dla pacjenta).

Nie należy wstrząsać butelką przed użyciem.

Jeżeli to konieczne, produkt leczniczy można rozcieńczyć w niewielkiej ilości mleka lub soku jabłkowego i (lub) soku pomarańczowego odpowiedniego dla wieku dziecka. Nie należy umieszczać tak przygotowanego produktu leczniczego w całkowicie wypełnionej butelce do karmienia.

Do sporządzenia mieszaniny można użyć mleka w ilości odpowiadającej jednej łyżeczce do herbaty (około 5 ml) dla dzieci o masie ciała do 5 kg lub jednej łyżce stołowej (około 15 ml) mleka dla dzieci o masie ciała powyżej 5 kg i podawać w butelce do karmienia. Sporządzona mieszanina musi zostać wykorzystana w ciągu 2 godzin od przygotowania.

Aby uniknąć ryzyka hipoglikemii, produkt leczniczy HEMANGIOL i pokarm muszą być podawane przez tę samą osobę. Jeżeli zaangażowane są różne osoby, zapewnienie odpowiedniej komunikacji pomiędzy nimi jest niezwykle ważne dla bezpieczeństwa dziecka.

• Wcześniaki, u których nie osiągnięto wieku skorygowanego 5 tygodni (wiek skorygowany jest obliczony w wyniku odjęcia liczby tygodni wcześniactwa od rzeczywistego wieku)
• Niemowlęta karmione piersią, jeżeli matka otrzymuje produkty lecznicze, które są przeciwwskazane przy podawaniu propranololu
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Astma lub obecność w wywiadzie skurczu oskrzeli
• Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia
• Choroba węzła zatokowego (w tym blok zatokowo-przedsionkowy)
• Bradykardia poniżej następujących wartości granicznych:

• Niskie ciśnienie krwi poniżej następujących wartości granicznych:

• Wstrząs kardiogenny
• Niewydolność serca nieleczona lub niepoddająca się leczeniu
• Dławica Prinzmetala
• Ciężkie zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych (objaw Raynauda)
• Dzieci ze skłonnością do hipoglikemii
• Guz chromochłonny lub przyzwojak.

Rozpoczęcie leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia propranololem należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku zagrożeń związanych ze stosowaniem propranololu. Należy przeprowadzić analizę wywiadu medycznego oraz pełne badanie kliniczne obejmujące częstość akcji serca, badanie osłuchowe serca i płuc.

W przypadku podejrzewania nieprawidłowości kardiologicznych należy skonsultować się ze specjalistą przed wdrożeniem leczenia w celu określenia wszelkich powiązanych przeciwwskazań.

W przypadku stwierdzenia ostrego zaburzenia czynności oskrzeli i płuc należy odłożyć rozpoczęcie leczenia.

Hipoglikemia

Propranolol zapobiega odpowiedzi endogennych katecholamin w celu korekty hipoglikemii. Maskuje ostrzegawcze oznaki hipoglikemii ze strony układu adrenergicznego, zwłaszcza tachykardię, drgawki, niepokój i głód. Może pogorszyć przebieg hipoglikemii u dzieci, zwłaszcza w okresie głodzenia (np. niedostateczne przyjmowanie pokarmu, infekcja, wymioty), gdy zapotrzebowanie na glukozę jest zwiększone (zimno, stres, infekcje) lub w przypadku przedawkowania. Takie epizody hipoglikemii związane ze stosowaniem propranololu mogą mieć wyjątkowo postać napadów i (lub) śpiączki.

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów hipoglikemii należy podać dziecku do picia roztwór z cukrem i tymczasowo odstawić leczenie. Wymagane jest odpowiednie monitorowanie stanu dziecka aż do czasu ustąpienia objawów.

Lekarz powinien poinformować opiekunów/rodziców o ryzyku poważnej hipoglikemii, które pozostaje tak samo wysokie przez cały okres leczenia oraz podkreślić potrzebę przestrzegania zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami może zwiększać ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.5).

Opiekunom należy przekazać informacje dotyczące rozpoznawania klinicznych objawów hipoglikemii w celu:

• podjęcia natychmiastowego leczenia stanu hipoglikemicznego, aby zapobiec sytuacjom zagrażającym życiu,
• skontaktowania się z lekarzem lub udania się bezpośrednio do szpitala,
• przerwania leczenia.

U dzieci chorych na cukrzycę monitorowanie stężenia glukozy we krwi powinno być częstsze i kontrolowane przez endokrynologa.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego

W przypadku wystąpienia infekcji dolnych dróg oddechowych z towarzyszącą dusznością i sapaniem leczenie należy tymczasowo odstawić. Można podać agonistów receptorów beta2-adrenergicznych i kortykosteroidy wziewne. Można rozważyć ponowne podanie propranololu w przypadku pełnego powrotu dziecka do zdrowia. Natomiast w przypadku ponownego pojawienia się objawów, leczenie należy odstawić na stałe.

W przypadku izolowanego skurczu oskrzeli, leczenie należy odstawić na stałe.

Zaburzenia układu krążenia

Ze względu na swoje działanie farmakologiczne propranolol może spowodować bradykardię lub zaburzenia ciśnienia krwi albo pogorszyć ich przebieg. Bradykardię należy rozpoznać, jeśli zmniejszy się częstość akcji serca o więcej niż 30 uderzeń/minutę względem wartości wyjściowej. Bradykardia jest zdefiniowana jako częstość akcji serca poniżej określonych poniżej wartości granicznych:

Po pierwszym podaniu produktu leczniczego należy prowadzić monitoring kliniczny częstości akcji serca co najmniej raz na godzinę przez co najmniej 2 godziny. U niektórych pacjentów uznanych za należących do grupy ryzyka lekarz może zdecydować o bardziej szczegółowym monitorowaniu po każdym zwiększeniu dawki. W przypadku objawowej bradykardii lub częstości akcji serca poniżej 80 uderzeń/minutę, należy natychmiast zasięgnąć opinii lekarza specjalisty.

W przypadku ciężkiej i (lub) objawowej bradykardii albo niedociśnienia występujących w dowolnym czasie w trakcie leczenia, leczenie należy przerwać i skonsultować się ze specjalistą.

Niewydolność serca

Stymulacja układu współczulnego może być istotnym elementem wspierającym czynność układu krążenia u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, a w wyniku jej hamowania przez zablokowanie receptorów beta-adrenergicznych niewydolność może się zaostrzyć. U dzieci z niewydolnością serca leczenie powinno być prowadzone przez kardiologa.

Zespół PHACE

Propranolol może zwiększyć ryzyko udaru u pacjentów z zespołem PHACE z ciężkimi zaburzeniami naczyń mózgowych ze względu na spadek ciśnienia krwi i osłabienie przepływu przez zablokowane, wąskie lub zwężone naczynia.

Należy skonsultować się ze specjalistą.

Dzieci ze znacznym naczyniakiem niemowlęcym na twarzy należy dokładnie zbadać w celu wykluczenia ewentualnej arteriopatii związanej z zespołem PHACE, przeprowadzając angiografię metodą rezonansu magnetycznego głowy i szyi oraz badanie obrazowe serca i łuku aorty.

U pacjentów z naczyniakami zagrażającymi życiu lub funkcji, takimi jak zasłonięcie osi widzenia lub zajęcie dróg oddechowych, można rozważyć leczenie doustnym propranololem jeszcze przed uzyskaniem wyników badań obrazowych. Rodzice powinni zostać poinformowani o potencjalnie zwiększonym ryzyku, jeżeli w późniejszych badaniach obrazowych u dziecka zostaną stwierdzone nieprawidłowości naczyń mózgowych i (lub) dużych naczyń.

Karmienie piersią

Propranolol przenika do mleka ludzkiego, dlatego matki przyjmujące propranolol i karmiące piersią powinny poinformować o tym lekarza.

Niewydolność wątroby lub nerek

Propranolol jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez nerki. Ze względu na brak danych u dzieci propranolol nie jest zalecany w przypadku niewydolności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2).

Nadwrażliwość

U pacjentów, u których może wystąpić ciężka reakcja anafilaktyczna, niezależnie od przyczyny, zwłaszcza po podaniu jodowych środków kontrastujących, leczenie lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne może doprowadzić do pogorszenia reakcji i wystąpienia oporności na leczenie adrenaliną w typowych dawkach. U dzieci, u których występuje ryzyko anafilaksji, należy dokonać oceny ryzyka względem korzyści z leczenia.

Ogólne znieczulenie

Podanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne spowoduje osłabienie tachykardii odruchowej i podwyższone ryzyko wystąpienia niedociśnienia. Należy ostrzec anestezjologa, że pacjent otrzymuje leki blokujące receptory beta-adrenergiczne.

Jeżeli u pacjenta zaplanowano operację, leczenie lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne należy przerwać co najmniej 48 godzin przed zabiegiem.

Hiperkaliemia

Zaobserwowano hiperkaliemię u pacjentów z dużymi wrzodziejącymi naczyniakami. U takich pacjentów należy monitorować poziom elektrolitów.

Łuszczyca

Zaobserwowano pogorszenie choroby u pacjentów chorych na łuszczycę otrzymujących leki blokujące receptory beta-adrenergiczne. Dlatego należy ostrożnie rozważyć konieczność leczenia.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu".

Ten produkt leczniczy zawiera 2,08 mg glikolu propylenowego/kg mc./dobę. Należy zachować szczególną ostrożność u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.

Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.

Ze względu na brak właściwych badań u dzieci, przedstawione interakcje międzylekowe z propranololem są interakcjami znanymi u osób dorosłych. Rozważając leczenie skojarzone należy uwzględnić 2 poniższe sytuacje (niewykluczające się wzajemnie):

• dziecko dostaje inne produkty lecznicze, w szczególności wymienione poniżej.
• dziecko jest karmione piersią przez matkę, która stosuje inne produkty lecznicze, w szczególności wymienione poniżej. W takim przypadku należy omówić konieczność przerwania karmienia piersią.

Zaleca się uważne monitorowanie stanu klinicznego w celu wykrycia ewentualnych objawów zaburzenia tolerancji propranololu.

Równoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Wywołujące bradykardię produkty będące antagonistami kanału wapniowego (diltiazem, werapamil, beprydyl)

Podawanie jednocześnie z propranololem może skutkować zaburzeniem automatyzmu (nadmierna bradykardia, zatrzymanie zatokowe), zaburzeniami przewodzenia zatokowo-przedsionkowego i

przedsionkowo-komorowego oraz zwiększeniem ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (torsades de pointes) wraz z niewydolnością serca.

Leczenie skojarzone z tymi lekami można stosować jedynie w przypadku bardzo ścisłego monitorowania stanu klinicznego i EKG, zwłaszcza na początku leczenia.

Interakcje wymagające środków ostrożności

Produkty lecznicze wpływające na układ krążenia

Leki przeciwarytmiczne

• Propafenon ma ujemne działanie inotropowe i blokujące receptory beta-adrenergiczne, które może być addytywne do działania propranololu.
• Metabolizm propranololu zostaje osłabiony w wyniku jednoczesnego podania chinidyny, co prowadzi do 2-3-krotnego zwiększenia stężenia we krwi i większego zablokowania receptorów beta-adrenergicznych.
• Amiodaron jest lekiem przeciwarytmicznym o ujemnych właściwościach chronotropowych, które mogą być addytywne do właściwości β-blokerów, jak propranolol. Można oczekiwać wystąpienia zaburzeń automatyzmu i przewodzenia ze względu na zahamowanie współczulnych mechanizmów kompensacyjnych.
• Metabolizm podawanej dożylnie lidokainy jest hamowany w wyniku jednoczesnego podania propranololu, co powoduje 25% zwiększenie stężenia lidokainy. Zaobserwowano toksyczność lidokainy (działania niepożądane neurologiczne i kardiologiczne) po jednoczesnym podaniu z propranololem.

Glikozydy naparstnicy

Zarówno glikozydy naparstnicy, jak i leki blokujące receptory beta-adrenergiczne spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe i obniżają częstość akcji serca. Jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia bradykardii. Należy skonsultować się z kardiologiem.

Dihydropirydyny

Należy zachować ostrożność, jeżeli pacjentowi otrzymującemu lek blokujący receptory beta- adrenergiczne zostanie podana dihydropirydyna. Ze względu na skojarzone działanie inotopowe oba leki mogą wywoływać niedociśnienie i (lub) niewydolność serca u pacjentów, których czynność serca jest częściowo kontrolowana. Stosowanie równoczesne może spowodować zmniejszenie odruchowej reakcji współczulnej w przypadku nadmiernego dystalnego rozszerzenia naczyń tętniczych.

Leki przeciw nadciśnieniu (inhibitory ACE, leki będące antagonistami receptorów angiotensyny II, leki moczopędne, alfa-blokery niezależnie od wskazania, leki przeciw nadciśnieniu działające na układ ośrodkowy, rezerpina itd.).

W przypadku jednoczesnego podawania z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne, leki obniżające ciśnienie tętnicze mogą powodować lub zwiększać niedociśnienie, w szczególności ortostatyczne. W przypadku środków przeciw nadciśnieniu działających na układ ośrodkowy, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą pogorszyć przebieg nadciśnienia z odstawienia, które może wystąpić po nagłym odstawieniu klonidyny. Propranolol należy odstawić kilka dni przed przerwaniem stosowania klonidyny.

Produkty lecznicze niewpływające na układ krążenia

Kortykosteroidy

U pacjentów z naczyniakiem niemowlęcym może występować podwyższone ryzyko, jeżeli stosowali lub jednocześnie stosują leczenie kortykosteroidami, ponieważ supresja nadnerczy może skutkować utratą przeciwregulacyjnej odpowiedzi kortyzolu i zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Dotyczy to również sytuacji, gdy dzieci są karmione piersią przez matki stosujące kortykosteroidy w dużych dawkach lub przez dłuższy czas (patrz punkt 4.4 dotyczący hipoglikemii).

Leki wywołujące niedociśnienie ortostatyczne

Efekty leków wywołujących niedociśnienie ortostatyczne (pochodne azotanów, rodzaj inhibitorów 5-fosfodiesterazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki będące agonistami dopaminy, lewodopa, amifostyna, baklofen) mogą nasilić się w przypadku podawania z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne. Należy skonsultować się z kardiologiem.

Induktory enzymów

Stężenie propranololu we krwi może zmniejszyć się w przypadku równoczesnego podawania induktorów enzymów, takich jak ryfampicyna lub fenobarbital.

Leki hipoglikemizujące

Wszystkie leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować niektóre objawy hipoglikemii:

kołatanie serca i tachykardię.

Propranolol z lekami hipoglikemizującymi należy stosować ostrożnie u pacjentów cukrzycowych, ponieważ może wydłużać odpowiedź leku hipoglikemizującego na insulinę. W takim przypadku należy poinformować opiekuna i zwiększyć częstość monitorowania stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia.

Leki obniżające poziom lipidów

W przypadku jednoczesnego podawania kolestyraminy lub kolestypolu i propranololu zaobserwowano wynoszące do 50% zmniejszenie stężenia propranololu.

Halogenowe środki do znieczulenia wziewnego

Mogą zmniejszać kurczliwość mięśnia sercowego i naczyniową odpowiedź kompensacyjną w przypadku podawania razem z propranololem. Leki stymulujące działanie receptorów beta-adrenergicznych mogą zostać wykorzystane w celu zrównoważenia efektów leków blokujących działanie receptorów beta-adrenergicznych.

Ciąża

Nie dotyczy.

Karmienie piersią

Matki karmiące piersią: patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.

Nie dotyczy.

Objawy

Toksyczność leków blokujących receptory beta-adrenergiczne jest przedłużeniem ich działania terapeutycznego:

• Objawami ze strony serca niewielkiego lub umiarkowanego zatrucia jest zmniejszenie częstości akcji serca i niedociśnienie. W przypadku bardziej poważnego zatrucia może wystąpić blok przedsionkowo-komorowy, opóźnienie przewodnictwa międzykomorowego oraz zastoinowa niewydolność serca.
• Skurcz oskrzeli może wystąpić przede wszystkim u pacjentów chorych na astmę.
• Może się rozwinąć hipoglikemia, a objawy hipoglikemii (drżenia, tachykardia) mogą być maskowane przez inne objawy kliniczne toksyczności leków blokujących receptory beta-adrenergiczne.

Propranolol jest bardzo dobrze rozpuszczalny w lipidach i może przenikać przez barierę krew-mózg oraz powodować drgawki.

Postępowanie

Pacjent powinien zostać podłączony do monitora czynności serca, należy monitorować parametry życiowe, stan psychiczny i stężenie glukozy we krwi. Podać dożylnie płyny w celu korekty niedociśnienia oraz atropinę w związku z bradykardią. Należy rozważyć podanie glukagonu, następnie katecholamin, jeżeli pacjent nie reaguje właściwie na płyny podawane dożylnie. W przypadku skurczu oskrzeli można zastosować izoproterenol i aminofilinę.

Propranolol nie jest usuwany w drodze dializy.

Mechanizm działania

Potencjalne mechanizmy działania propranololu w proliferujących naczyniakach niemowlęcych opisane w literaturze mogą obejmować różne mechanizmy, wszystkie w bliskim powiązaniu:

• miejscowe działanie hemodynamiczne (skurcz naczyń, który jest klasyczną konsekwencją blokady receptorów beta-adrenergicznych i zmniejszenie perfuzji przez naczyniak niemowlęcy);
• działanie przeciwangiogenne (zmniejszenie proliferacji komórek śródbłonka naczyń, zmniejszenie neowaskularyzacji oraz tworzenie cewek naczyniowych, zmniejszenie wydzielania metaloproteinazy macierzy MMP-9);
• działanie wyzwalające apoptozę w komórkach śródbłonka kapilar
• osłabienie szlaków sygnałowych VEGF i bFGF oraz następnie angiogenezy/proliferacji.

• Hydroksyetyloceluloza
• Sacharynian sodu
• Aromat truskawkowy (zawiera glikol propylenowy)
• Aromat waniliowy (zawiera glikol propylenowy)
• Jednowodny kwas cytrynowy
• Woda oczyszczona

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Przed otwarciem: 3 lata.

Po pierwszym otwarciu: 2 miesiące.

Przechowywać butelkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Nie zamrażać.

Przed kolejnym zastosowaniem butelka i strzykawka do podawania doustnego powinny być przechowywane w zewnętrznym opakowaniu.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.