Hepcludex

Każda fiolka zawiera bulewirtydu octan w ilości odpowiadającej 2 mg bulewirtydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania płynu do wstrzykiwań).

Proszek ma kolor biały do białawego.

Po rekonstytucji powstaje roztwór o pH wynoszącym około 9,0 i osmolalności około 300 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Hepcludex jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D (HDV) u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg, z pozytywnym wynikiem badania na obecność RNA HDV w osoczu (lub surowicy) i z wyrównaną chorobą wątroby.

Leczenie powinien rozpoczynać jedynie lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HDV.

Dawkowanie

Bulewirtyd należy podawać raz na dobę (co 24 godziny ± 4 godziny) we wstrzyknięciu podskórnym w monoterapii lub w skojarzeniu z analogiem nukleozydu/nukleotydu stosowanym w leczeniu zakażenia podstawowego wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Zalecana dawka bulewirtydu u dorosłych pacjentów wynosi 2 mg raz na dobę.

Zalecana dawka bulewirtydu u dzieci i młodzieży wyliczana jest na podstawie masy ciała, zgodnie z tabelą poniżej.

Dawkowanie bulewirtydu 2 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań u dzieci i młodzieży

Informacje na temat jednoczesnego podawania z analogami nukleozydów/nukleotydów stosowanymi w leczeniu zakażenia HBV znajdują się w punkcie 4.4.

Czas trwania leczenia

Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Leczenie należy kontynuować dopóty, dopóki przynosi korzyści kliniczne.

Przerwanie leczenia należy rozważyć w przypadku uzyskania długotrwałej (6-miesięcznej) serokonwersji HBsAg lub utraty odpowiedzi wirusologicznej i biochemicznej.

Pominięcie dawki

Jeśli wstrzyknięcie zostało pominięte i od planowego czasu przyjęcia upłynęły mniej niż 4 godziny, należy jak najszybciej wykonać wstrzyknięcie. Czasu następnego wstrzyknięcia nie należy wtedy obliczać od uzupełnionego wstrzyknięcia, ale wykonać je zgodnie z wcześniej ustalonym harmonogramem. Dlatego konieczne jest, aby następnego dnia powrócić do dotychczasowego schematu podawania produktu leczniczego o wyznaczonej porze.

Jeśli od planowego czasu przyjęcia pominiętego wstrzyknięcia upłynęło więcej niż 4 godziny, nie należy podawać pominiętej dawki.

Następne wstrzyknięcie należy wykonać zgodnie z dotychczasowym schematem (w przepisanej dawce, nie w dawce podwójnej) o wyznaczonej porze następnego dnia.

Jeśli wstrzyknięcie zostanie omyłkowo wykonane ponad 4 godziny po planowym czasie podania, następne podanie musi mieć miejsce tak jak dotychczas (tj. zgodnie z pierwotnym harmonogramem).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie są dostępne dane u pacjentów w wieku > 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań dotyczących bulewirtydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Należy uważnie monitorować czynność nerek. W trakcie leczenia może wystąpić zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych. Ze względu na wydalanie soli kwasów żółciowych przez nerki zwiększenie to może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bulewirtydu u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bulewirtydu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Zalecana dawka bulewirtydu u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i

starszych, o masie ciała wynoszącej co najmniej 10 kg, z wyrównaną chorobą wątroby oparta jest na populacyjnych modelach farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i symulacjach (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Wyłącznie do podania podskórnego. Bulewirtyd można wstrzykiwać w miejsca, takie jak górna część uda lub brzuch.

Pacjentów, którzy samodzielnie będą wykonywać wstrzyknięcia produktu, lub opiekunów podających produkt, należy odpowiednio przeszkolić, aby zminimalizować ryzyko reakcji w miejscu wstrzyknięcia.

Pacjent lub opiekun powinien ściśle przestrzegać „Szczegółowej instrukcji podawania wstrzyknięcia” dołączonej do opakowania.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Genotyp HDV i HBV

Wśród uczestników badań klinicznych przeważał HDV o genotypie 1. Nie wiadomo, czy genotyp wirusów HDV lub HBV ma wpływ na skuteczność kliniczną bulewirtydu.

Niewyrównana choroba wątroby

Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bulewirtydu u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby.

Jednoczesne zakażenie HBV

Zakażenie podstawowe HBV należy leczyć równocześnie zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

W badaniu klinicznym bulewirtydu MYR202 brali udział tylko pacjenci z objawami czynnego zapalenia wątroby pomimo leczenia analogami nukleozydów/nukleotydów; jednocześnie z bulewirtydem podawany był fumaran dizoproksylu tenofowiru. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia DNA HBV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia

Przerwanie leczenia bulewirtydem może prowadzić do reaktywacji zakażeń HDV i HBV oraz ciężkich, ostrych zaostrzeń zapalenia wątroby, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby, u których może występować zwiększone ryzyko zaostrzeń o cięższym przebiegu lub progresji do dekompensacji czynności wątroby. W przypadku przerwania leczenia należy uważnie monitorować czynność wątroby na podstawie oceny klinicznej i parametrów laboratoryjnych, w tym aktywności aminotransferaz, a także miana DNA HBV i RNA HDV, przez co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia. W pewnych okolicznościach uzasadnione może być wznowienie leczenia przeciwwirusowego.

Jednoczesne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)

Brak dostępnych danych na temat pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV lub HCV.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania in vitro wykazały, że niektóre produkty lecznicze mogą hamować polipeptydowy kotransporter taurocholanu sodu (NTCP), będący celem dla bulewirtydu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania takich produktów leczniczych (np. sulfasalazyny, irbesartanu, ezetymibu, rytonawiru i cyklosporyny A).

Jako środek ostrożności wskazane jest ścisłe monitorowanie kliniczne, jeśli jednocześnie z bulewirtydem podaje się substraty NTCP (np. siarczan 3-estronu, fluwastatynę, atorwastatynę, pitawastatynę, prawastatynę, rozuwastatynę i hormony tarczycy). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania tych substratów.

W badaniach in vitro zaobserwowano hamowanie transporterów OATP1B1/3 przez bulewirtyd, ale tylko w stężeniu ≥ 0,5 µM, które in vivo osiąga się dopiero po podaniu dużych dawek bulewirtydu (10 mg podskórnie). Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Jako środek ostrożności wskazane jest ścisłe monitorowanie kliniczne w przypadku jednoczesnego podawania substratów OATP1B1/3 (np. atorwastatyny, bozentanu, docetakselu, feksofenadyny, glekaprewiru, gliburydu (glibenklamidu), grazoprewiru, nateglinidu, paklitakselu, parytaprewiru, pitawastatyny, prawastatyny, repaglinidu, rozuwastatyny, symeprewiru, symwastatyny, olmesartanu, telmisartanu, walsartanu, woksylaprewiru). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania tych substratów.

W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób jednoczesne podawanie tenofowiru i bulewirtydu nie wykazało wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.

W badaniach in vitro nie obserwowano hamowania CYP przez bulewirtyd w stężeniach istotnych klinicznie. W badaniu klinicznym stwierdzono jednak około 40% zwiększenie wartości średniej geometrycznej częściowego AUC 2–4 h midazolamu (substratu CYP3A4) podawanego jednocześnie z dużą dawką bulewirtydu (10 mg) i tenofowiru (245 mg), podczas gdy nie stwierdzono znaczącego wpływu na AUC 2–4 h midazolamu w przypadku stosowania tylko z tenofowirem. Jako środek ostrożności wskazane jest ścisłe monitorowanie kliniczne w przypadku jednoczesnego podawania leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. cyklosporyny, karbamazepiny, symwastatyny, syrolimusu i takrolimusu).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bulewirtydu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania bulewirtydu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bulewirtyd przenika do mleka ludzkiego. Dlatego należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie bulewirtydem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia bulewirtydem zgłaszano przypadki zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).

Nie ma danych na temat przedawkowania bulewirtydu u ludzi. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta, czy nie występują u niego objawy toksyczności, i w razie potrzeby zastosować

standardowe leczenie wspomagające.

Mechanizm działania

Bulewirtyd blokuje wnikanie wirusów HBV i HDV do hepatocytów przez przyłączanie się do NTCP — transportera soli kwasów żółciowych w komórkach wątroby pełniącego funkcję receptora wejścia dla HBV/HDV — i jego inaktywację.

Sodu węglan bezwodny

Sodu wodorowęglan

Mannitol

Kwas solny (do dostosowania pH)

Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

3 lata.

Po rekonstytucji produkt gotowy do podania zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 2 godziny w temperaturze pokojowej (do 25°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu.

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). W celu ochrony przed światłem fiolki przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym.