Lonsurf

Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg triflurydyny i 6,14 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 90,735 mg laktozy jednowodnej.

Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg triflurydyny i 8,19 mg typiracylu (w postaci typiracylu chlorowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 120,980 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane

Tabletka jest barwy białej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,1 mm i grubości 2,7 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „15” po jednej stronie oraz „102” i „15 mg” po drugiej stronie tabletki.

Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane

Tabletka jest barwy jasnoczerwonej, obustronnie wypukła, okrągła, powlekana, o średnicy 7,6 mm i grubości 3,2 mm, z nadrukowanym szarym tuszem oznakowaniem „20” po jednej stronie oraz „102” i „20 mg” po drugiej stronie tabletki.

Rak jelita grubego

Lonsurf jest wskazany w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy otrzymali wcześniej dwa schematy leczenia przeciwnowotworowego, w tym chemioterapię opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, leki anty-VEGF i (lub) leki anty-EGFR.

Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio leczonych lub u których nie rozważa się zastosowania innych dostępnych metod leczenia, tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, terapii z zastosowaniem leków anty-VEGF oraz leków anty-EGFR.

Rak żołądka

Lonsurf jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka, w tym gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, uprzednio leczonych co najmniej dwoma schematami leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby (patrz punkt 5.1).

Lonsurf powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa produktu Lonsurf u dorosłych, w monoterapii lub w skojarzeniu z bewacyzumabem, to 35 mg/m 2 pc./dawkę podawana doustnie dwa razy na dobę od 1. do 5. dnia oraz od 8. do 12. dnia każdego 28-dniowego cyklu do czasu wystąpienia progresji choroby lub do momentu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności (patrz punkt 4.4).

Gdy Lonsurf jest stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego, dawka bewacyzumabu wynosi 5 mg/kg mc., podawana raz na 2 tygodnie. Należy zapoznać się z pełną informacją o produkcie zawierającym bewacyzumab.

Dawkę oblicza się na podstawie powierzchni ciała pacjenta (patrz Tabela 1). Nie należy przekraczać 80 mg/dawkę.

Jeśli dawki pominięto lub wstrzymano, pacjent nie powinien przyjąć pominiętych dawek.

Tabela 1 - Dawka początkowa obliczona na podstawie powierzchni ciała pacjenta

Zalecana modyfikacja dawki

Może być konieczne dostosowanie dawki, ze względu na bezpieczeństwo pacjenta oraz tolerowanie przez niego leku.

Zezwala się maksymalnie na 3 zmniejszenia dawki do minimalnej dawki 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę. Nie zezwala się na zwiększenie dawki, jeśli była wcześniej zmniejszona.

W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 4.

Tabela 2 - Kryteria przerwania dawkowania oraz kryteria wznowienia terapii w przypadku hematologicznych objawów toksyczności związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego

a Kryteria wznowienia terapii stosowane na początku następnego cyklu u wszystkich pacjentów niezależnie od tego, czy były spełnione kryteria przerwania dawkowania czy nie były spełnione.

Tabela 3 - Zalecane modyfikacje dawki produktu Lonsurf w przypadku hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych Działanie niepożądane Zalecane modyfikacje dawki

• klasyfikacja wg CTCAE - ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events

Tabela 4 - Zmniejszenie dawki według powierzchni ciała pacjenta

20 mg/m 2 pc. < 1,14 20 0 1 40 1,14 – 1,34 25 a 2 a 1 a 50 a 1,35 – 1,59 30 2 0 60 1,60 – 1,94 35 1 1 70 1,95 – 2,09 40 0 2 80 2,10 – 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek

• Łagodne zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min) lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min)

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min)

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaleca się początkową dawkę wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerowania leku zezwala się na jedno zmniejszenie dawki do minimalnej dawki 15 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (patrz Tabela 5). Nie zezwala się na zwiększenie dawki po wcześniejszym zmniejszeniu dawki.

W przypadku wystąpienia u pacjentów hematologicznych i (lub) niehematologicznych objawów toksyczności należy przestrzegać kryteriów przerwania, wznowienia i zmniejszenia dawkowania, umieszczonych w Tabeli 2, Tabeli 3 i Tabeli 5.

Tabela 5 – Dawka początkowa i zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek według powierzchni ciała pacjenta

15 mg/m 2 pc. < 1,15 15 1 0 30 1,15 - 1,49 20 0 1 40 1,50 - 1,84 25 a 2 a 1 a 50 a 1,85 – 2,09 30 2 0 60 2,10 – 2,34 35 1 1 70 ≥ 2,35 40 0 2 80 a Gdy całkowita dawka dobowa wynosi 50 mg, pacjenci powinni przyjmować 1 tabletkę (20 mg + 8,19 mg) rano i 2 tabletki po (15 mg + 6,14 mg) wieczorem.

• Końcowe stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min lub stan wymagający dializoterapii)

U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek nie zaleca się podawania produktu, ponieważ nie ma dostępnych danych dotyczących tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie zaleca się dostosowania dawki początkowej (patrz punkt 5.2).

• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [National Cancer Institute (NCI) Criteria, grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych] nie zaleca się podawania produktu, ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano

hiperbilirubinemię 3. lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2).

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów powyżej 75 lat są ograniczone.

Dzieci i młodzież

Nie ma wskazań do stosowania produktu Lonsurf u dzieci i młodzieży w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego oraz przerzutowego raka żołądka.

Rasa

Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej w zależności od rasy pacjenta (patrz punkty 5.1 i 5.2). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Lonsurf u pacjentów rasy czarnej/będących Afroamerykanami, ale nie ma biologicznego uzasadnienia, aby oczekiwać różnic między podgrupami populacji ogólnej.

Sposób podawania

Lonsurf jest przeznaczony do podawania doustnego. Należy zażyć tabletki popijając szklanką wody w ciągu godziny po zakończeniu porannego i wieczornego posiłku.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Hamowanie czynności szpiku kostnego

Lonsurf powodował zwiększenie częstości mielosupresji, w tym wystąpienie niedokrwistości, neutropenii, leukopenii i małopłytkowości.

Przed rozpoczęciem terapii oraz tak często, jak to jest konieczne, należy wykonywać pełną morfologię krwi, aby monitorować objawy toksyczności, lecz co najmniej przed każdym cyklem leczenia.

Nie wolno rozpoczynać leczenia, jeśli bezwględna liczba neutrofili wynosi < 1,5 × 10 9 /l, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 × 10 9 /l lub jeśli u pacjenta występują niewyleczone niehematologiczne, klinicznie istotne objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia, powstałe podczas wcześniejszych terapii.

Po leczeniu produktem Lonsurf zgłaszano wystąpienie ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.8). Ze względu na to, że większość zakażeń zgłaszano w kontekście hamowania czynności szpiku kostnego, należy dokładnie monitorować stan pacjenta i, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować właściwe środki, takie jak leki przeciwdrobnoustrojowe oraz czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF). Podczas badań RECOURSE, TAGS oraz SUNLIGHT odpowiednio 9,4%, 17,3% oraz 19,5% pacjentów w grupie otrzymującej produkt Lonsurf przyjmowało G-CSF głównie w celach terapeutycznych. W badaniu SUNLIGHT 29,3% pacjentów w grupie przyjmującej produkt Lonsurf z bewacyzumabem otrzymywało G-CSF, w tym 16,3% w celach terapeutycznych.

Toksyczne działanie na układ pokarmowy

Lonsurf zwiększał częstość występowania objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki.

Należy ścisle monitorować pacjentów, u których występują nudności, wymioty, biegunka oraz inne toksyczne działania na układ pokarmowy; jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zastosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe i inne postępowanie, takie jak uzupełnienie płynów oraz elektrolitów. W razie konieczności należy modyfikować dawkę [opóźnienie podania leku i (lub) zmniejszenie dawki]; patrz punkt 4.2.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min lub konieczność dializy) nie zaleca się podawania produktu Lonsurf, ponieważ nie oceniono stosowania produktu Lonsurf u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Częstość występowania działań niepożądanych na świecie w podgrupach pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min), z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 60 do 89 ml/min) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 30 do 59 ml/min) jest podobna. Częstość występowania poważnych, ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do modyfikacji dawki, wykazuje jednak tendencję do zwiększania się wraz z postępującym poziomem zaburzenia czynności nerek.

Dodatkowo, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwowano większą ekspozycję na triflurydynę i typiracylu chlorowodorek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek lub pacjentami z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny wynoszący 15 do 29 ml/min), u których zastosowano dawkę początkową wynoszącą 20 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, mieli profil bezpieczeństwa zgodny z profilem bezpieczeństwa pacjentów stosujących Lonsurf, z prawidłową czynnością lub łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Ekspozycja na triflurydynę była podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, a ekspozycja na typiracylu chlorowodorek była zwiększona w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Podczas leczenia produktem Lonsurf należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniem czynności nerek; należy częściej monitorować pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek w celu wykrycia toksyczności hematologicznej.

Zaburzenie czynności wątroby

Produktu Lonsurf nie zaleca się u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby [National Cancer Institute (NCI) Criteria, grupy C i D, stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotnej wartości górnej granicy zakresu wartości prawidłowych], ponieważ u pacjentów z wyjściowym umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby częściej obserwowano hiperbilirubinemię 3. lub 4. stopnia, chociaż zalecenie to opiera się na bardzo ograniczonych danych (patrz punkt 5.2).

Białkomocz

Przed rozpoczęciem i podczas terapii zaleca się monitorowanie białkomoczu za pomocą testów paskowych (patrz punkt 4.8).

Nietolerancja laktozy

Lonsurf zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i 5-[trifluorometylo]uracyl (FTY) nie hamowały aktywności izoenzymów ludzkiego cytochromu P450 (CYP). Ocena in vitro wskazywała, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i FTY nie miały indukującego działania na izoenzymy cytochromu CYP u ludzi (patrz punkt 5.2).

Badania in vitro wskazywały, że triflurydyna jest substratem dla transporterów nukleozydów CNT1, ENT1 i ENT2. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wykazują interakcje z tymi transporterami. Typiracylu chlorowodorek jest substratem dla OCT2 i MATE1, z tego względu stężenie może się zwiększyć, gdy Lonsurf jest jednocześnie podawany z inhibitorami OCT2 lub MATE1.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, np. zydowudyny. Takie produkty lecznicze, jeśli są jednocześnie stosowane z produktem Lonsurf, mogą konkurować z efektorem, triflurydyną, o aktywację poprzez kinazy tymidynowe. Z tego względu, podczas stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych, które są substratami ludzkiej kinazy tymidynowej, należy obserwować, czy nie występuje zmniejszenie skuteczności przeciwwirusowego produktu leczniczego oraz rozważyć zmianę terapii na alternatywny lek przeciwwirusowy, który nie jest substratem ludzkiej kinazy tymidynowej, taki jak lamiwudyna, dydanozyna i abakawir (patrz punkt 5.1).

Nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Z tego względu, kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Na podstawie danych dotyczących zwierząt, triflurydyna może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest stosowana u kobiet w ciąży. Podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii kobiety powinny unikać zajścia w ciążę. Z tego względu, podczas przyjmowania produktu Lonsurf oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Obecnie nie wiadomo, czy Lonsurf może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, i z tego względu kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny także stosować mechaniczne metody zapobiegania ciąży.

Mężczyźni oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu Lonsurf u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania podejrzewa się, że triflurydyna powoduje wady rozwojowe, gdy jest podawana podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Lonsurf nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania produktu Lonsurf.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy Lonsurf lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że triflurydyna, typiracylu chlorowodorek i (lub) ich metabolity przenikały do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Podczas leczenia produktem Lonsurf należy przerwać karmienie piersią.

Lonsurf wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia może wystąpić zmęczenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub złe samopoczucie (patrz punkt 4.8).

Największa dawka produktu Lonsurf, podawana w badaniach klinicznych, wynosiła 180 mg/m 2 pc. na dobę.

Działania niepożądane zgłaszane w związku z przedawkowaniem były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa.

Głównym spodziewanym powikłaniem przedawkowania jest hamowanie czynności szpiku kostnego.

Nie ma odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Lonsurf.

Leczenie przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

Mechanizm działania

Produkt Lonsurf jest złożony z przeciwnowotworowego analogu nukleozydowego tymidyny, triflurydyny, oraz z inhibitora fosforylazy tymidynowej (TPazy), typiracylu chlorowodorku, w stosunku molowym 1:0,5 (stosunek masowy 1:0,471).

Po wychwycie w komórkach rakowych, triflurydyna jest fosforylowana przez kinazę tymidynową, następnie metabolizowana w komórkach do substratu kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) i wbudowana bezpośrednio w DNA, tym samym zaburzając funkcję DNA, aby zapobiec proliferacji komórek.

Triflurydyna jest jednak szybko rozkładana przez TPazę i łatwo metabolizowana w wyniku efektu pierwszego przejścia po podaniu doustnym, stąd dołączenie inhibitora TPazy, typiracylu chlorowodorku.

W badaniach nieklinicznych skojarzenie triflurydyny i typiracylu chlorowodorku wykazywało przeciwnowotworową aktywność przeciw liniom komórek raka jelita grubego zarówno wrażliwych jak i opornych na 5-fluorouracyl (5-FU).

Cytotoksyczna aktywność podawanych w skojarzeniu triflurydyny i typiracylu chlorowodorku przeciwko kilku przeszczepom ludzkich nowotworów wysoce korelowała z ilością triflurydyny wbudowanej w DNA, co sugeruje, że jest to główny mechanizm działania.

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna

Skrobia żelowana (kukurydziana)

Kwas stearynowy

Otoczka

Lonsurf (15 mg + 6,14 mg) tabletki powlekane

Hypromeloza

Makrogol (8000)

Tytanu dwutlenek (E171)

Magnezu stearynian

Lonsurf (20 mg + 8,19 mg) tabletki powlekane

Hypromeloza

Makrogol (8000)

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Magnezu stearynian

Tusz do nadruku

Szelak

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Tytanu dwutlenek (E171)

Indygotyna, lak (E132)

Wosk carnauba

Talk

Nie dotyczy.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu