Myleran

Jedna tabletka powlekana zawiera 2 mg busulfanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna tabletka powlekana zawiera 92,5 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Okrągłe, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „GX EF3” po jednej stronie i „M” po drugiej stronie.

Produkt leczniczy Myleran wskazany jest do leczenia kondycjonującego przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego u pacjentów, u których skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu i cyklofosfamidu zostało uznane za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną.

Produkt leczniczy Myleran wskazany jest do leczenia paliatywnego przewlekłej fazy przewlekłej białaczki szpikowej.

Produkt leczniczy Myleran skutecznie wywołuje długotrwałą remisję czerwienicy prawdziwej, szczególnie u pacjentów ze znaczną nadpłytkowością.

Produkt leczniczy Myleran może być skuteczny w leczeniu niektórych przypadków nadpłytkowości samoistnej i mielofibrozy.

Produkt leczniczy Myleran stosowany jest zwykle w leczeniu cyklicznym lub w leczeniu ciągłym.

Dawkę należy dobierać indywidualnie, starannie kontrolując stan kliniczny i parametry morfologii krwi pacjenta. Jeżeli pacjent wymaga dobowej dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. Tabletek nie należy dzielić (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie

Podczas ustalania szczegółowego schematu leczenia należy korzystać z odpowiedniej literatury fachowej.

Kondycjonowanie przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego

W trakcie stosowania busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zalecane jest monitorowanie stężenia produktu leczniczego.

Dorośli

U pacjentów dorosłych zaleca się stosowanie busulfanu w dawce 1 mg/kg mc. co 6 godzin, przez cztery dni, rozpoczynając siedem dni przed przeszczepieniem. Cyklofosfamid stosuje się zazwyczaj w dawce 60 mg/kg mc. na dobę przez dwa dni, rozpoczynając po upływie 24 godzin od ostatniej dawki busulfanu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież

Zalecana dawka produktu leczniczego Myleran u dzieci i młodzieży to skumulowana dawka w zakresie od 480 do 600 mg/m 2 pc. Konwencjonalny plan dawkowania w celu kondycjonowania przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego to 30 do 37,5 mg/m 2 pc.

co 6 godzin przez 4 dni, rozpoczynając na siedem dni przed przeszczepem (patrz punkt 5.2).

Dawkowanie cyklofosfamidu jest takie samo jak u dorosłych.

Przewlekła białaczka szpikowa:

Indukcja remisji u dorosłych

Leczenie wdraża się zwykle natychmiast po rozpoznaniu.

Stosuje się dawkę 0,06 mg/kg mc. na dobę, maksymalnie do 4 mg na dobę. Produkt leczniczy Myleran można podawać w pojedynczej dawce.

Reakcja na leczenie produktem leczniczym Myleran jest zróżnicowana indywidualnie. U nielicznych pacjentów może występować szczególna wrażliwość szpiku kostnego na działanie produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

W fazie indukcji remisji parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu.

Zaleca się nanoszenie liczby krwinek na wykres w skali półlogarytmicznej.

Dawkę produktu leczniczego Myleran należy zwiększyć dopiero wtedy, gdy po 3 tygodniach stosowania produktu leczniczego brak oczekiwanej reakcji na leczenie.

Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać, gdy liczba krwinek białych zmniejszy się do 15- 25 x 10 9 /L, co następuje zwykle po 12-20 tygodniach podawania produktu leczniczego. Należy pamiętać, że po przerwaniu stosowania produktu leczniczego liczba krwinek białych może nadal ulegać zmniejszeniu przez około 2 tygodnie. Kontynuowanie leczenia po zmniejszeniu liczby krwinek białych do wartości 15-25 x 10 9 /L lub płytek krwi poniżej 100 x 10 9 /L wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia długotrwałej, a nawet nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego.

Leczenie podtrzymujące u dorosłych

Kontrolę białaczki można osiągnąć w długim terminie bez dalszego podawania busulfanu. Leczenie ponownie rozpoczyna się zwykle, gdy liczba krwinek białych zwiększa się do 50 x 10 9 /L lub gdy ponownie pojawią się objawy choroby.

Niektórzy lekarze klinicyści preferują stałe stosowanie leczenia podtrzymującego, co jest bardziej praktyczne, jeśli okresy remisji są krótkie.

Celem leczenia podtrzymującego jest utrzymanie liczby krwinek białych w granicach 10 - 15 x 10 9 /L.

Parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz na 4 tygodnie. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi od 0,5 do 2 mg na dobę, ale w indywidualnych przypadkach wymagane dawki mogą być znacznie mniejsze. Jeżeli pacjent wymaga dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego.

UWAGA!: Należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego Myleran, jeśli podaje się go jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz również punkty 4.5 i 4.8).

Dzieci i młodzież

Przewlekła białaczka szpikowa bardzo rzadko występuje u dzieci.

Produkt leczniczy Myleran może być stosowany w leczeniu wariantu przewlekłej białaczki granulocytowej z obecnością chromosomu Philadelphia tzw. „Philadelphia- dodatni”, natomiast w przypadku pacjentów, u których występuje młodzieńczy, „Philadelphia- ujemny” wariant przewlekłej białaczki granulocytowej, reakcja na leczenie jest słaba.

Czerwienica prawdziwa

Zwykle podaje się od 4 do 6 mg na dobę przez 4 do 6 tygodni. Podczas leczenia należy starannie kontrolować parametry morfologii krwi, szczególnie liczbę płytek krwi.

Kolejne cykle terapii stosuje się po wystąpieniu nawrotu choroby. Można też prowadzić leczenie podtrzymujące stosując około połowy dawki podawanej w indukcji.

W przypadkach, gdy czerwienica jest leczona pierwotnie przez krwioupusty, można stosować krótkie cykle leczenia produktem leczniczym Myleran wyłącznie w celu ograniczenia liczby płytek krwi.

Mielofibroza

Zwykle początkowa dawka wynosi od 2 do 4 mg na dobę.

Ze względu na bardzo dużą wrażliwość szpiku kostnego w przypadku tego schorzenia, należy prowadzić bardzo staranną kontrolę parametrów morfologii krwi podczas leczenia.

Nadpłytkowość samoistna

Dawka wynosi zwykle od 2 do 4 mg na dobę.

Leczenie należy przerwać, jeśli liczba krwinek białych zmniejszy się poniżej 5 x 10 9 /L lub, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 500 x 10 9 /L.

Pacjenci otyli

U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produktu leczniczego Myleran nie należy stosować u pacjentów, u których uprzednio obserwowano oporność choroby na leczenie busulfanem.

Produkt leczniczy Myleran jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznym i powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków.

Immunizacja z użyciem żywych szczepionek może potencjalnie powodować infekcję u pacjentów w immunosupresji. Dlatego stosowanie żywych szczepionek u tych pacjentów nie jest zalecane.

Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać w przypadku wystąpienia działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8).

Zwykle produktu leczniczego Myleran nie należy stosować jednocześnie z radioterapią lub wkrótce po radioterapii.

Produkt leczniczy Myleran jest nieskuteczny po wystąpieniu transformacji blastycznej.

Jeśli wystąpi konieczność zastosowania znieczulenia ogólnego u pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie działania toksycznego na układ oddechowy, stężenie wdychanego tlenu powinno być utrzymywane na poziomie tak niskim, jak to możliwe dla zachowania bezpieczeństwa. Po zabiegu należy prowadzić staranną kontrolę czynności oddechowych pacjenta.

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową często występuje hiperurykemia oraz (lub) hiperurykozuria. Zaburzenia te należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myleran. Podczas leczenia należy stosować odpowiednie środki, takie jak właściwe nawodnienie oraz podawanie allopurynolu, aby zapobiec hiperurykemii i niebezpieczeństwu wystąpienia nefropatii moczanowej.

Nie były prowadzone badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak w związku z tym, że busulfan jest wydalany w umiarkowanym zakresie w moczu, modyfikacja dawki nie jest zalecana w przypadku takich pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność.

Produkt leczniczy Myleran nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Busulfan jest głównie metabolizowany przez wątrobę, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania busulfanu u pacjentów z wcześniej stwierdzonymi zaburzeniami wątroby, w szczególności osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie dawek konwencjonalnych

Pacjentów leczonych jednocześnie konwencjonalną dawką busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności busulfanu.

Podczas jednoczesnego stosowania tych substancji z busulfanem zaleca się cotygodniowe badania krwi (patrz punkt 4.5).

Monitorowanie

Aby zapobiec wystąpieniu nadmiernej mielosupresji i wywołaniu nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego, należy starannie prowadzić kontrolę parametrów morfologii krwi przez cały okres leczenia produktem leczniczym Myleran (patrz punkt 4.8).

Stosowanie dużych dawek (w przypadku przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego)

Pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran, należy profilaktycznie podać leki przeciwdrgawkowe - zaleca się raczej benzodiazepinę niż fenytoinę (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie itrakonazolu lub metronidazolu oraz dużych dawek busulfanu związane jest ze zwiększonym ryzykiem toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.5). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie metronidazolu i dużych dawek busulfanu. Decyzję dotyczącą jednoczesnego stosowania itrakonazolu i dużych dawek busulfanu lekarz prowadzący powinien podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Choroba zarostowa żył wątrobowych to jedno z poważniejszych powikłań mogących wystąpić w trakcie leczenia busulfanem. Pacjenci, którzy poddawani byli uprzedniej radioterapii, otrzymali więcej niż trzy cykle chemioterapii lub otrzymali uprzednio przeszczep komórek progenitorowych mogą być narażeni na zwiększone ryzyko tego powikłania (patrz punkt 4.8).

Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu.

Środki bezpieczeństwa podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran

Patrz punkt 6.6.

Genotoksyczność

Produkt leczniczy Myleran wykazał działanie genotoksyczne w badaniach nieklinicznych (patrz punkt 5.3).

Mutagenność

W komórkach pacjentów przyjmujących busulfan, obserwowano różne aberracje chromosomalne.

Rakotwórczość

W oparciu o wyniki krótkotrwałych badań, IARC (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem - WHO) zakwalifikowała produkt leczniczy Myleran jako lek potencjalnie rakotwórczy. Światowa Organizacja Zdrowia stwierdziła, że istnieje związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Myleran i wystąpieniem raka.

Opisywano rozległą dysplazję nabłonka u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Myleran, a niektóre zmiany przypominały stany przedrakowe.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Myleran opisywano występowanie wielu nowotworów złośliwych.

Zwiększa się liczba dowodów na to, że produkt leczniczy Myleran, tak jak inne związki alkilujące, jest białaczkotwórczy. W prospektywnym badaniu kontrolowanym, w którym produkt leczniczy Myleran podawano przez 2 lata jako środek uzupełniający chirurgiczne leczenie raka płuc, po długotrwałej obserwacji wykazano zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona.

Chociaż ostra białaczka prawdopodobnie jest jednym z etapów naturalnego przebiegu czerwienicy prawdziwej, jednak długotrwałe stosowanie środków alkilujących może zwiększyć częstość jej występowania.

Ze względu na potencjalnie rakotwórcze działanie produktu leczniczego Myleran (patrz punkt 5.3), należy go stosować z wielką rozwagą w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej. U młodszych pacjentów oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran z powodu powyższych wskazań. Jeśli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego, należy stosować jak najkrótsze cykle leczenia.

Oogeneza i spermatogeneza

Busulfan zaburza prawidłowy przebieg oogenezy i spermatogenezy. Może to u obu płci wywoływać niepłodność. Przed rozpoczęciem leczenia busulfanem u mężczyzn należy ich poinformować o możliwości zdeponowania nasienia w placówce oferującej takie świadczenia (patrz punkt 4.6, podpunkt „Wpływ na płodność” oraz punkt 4.8).

Produkt leczniczy Myleran zawiera laktozę

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane u pacjentów w immunosupresji (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8).

U dzieci i młodzieży, leczonej schematem skojarzonym obejmującym busulfan i melfalan (schemat BuMel) odnotowano, że podawanie melfalanu wcześniej niż po upływie 24 godzin od podania doustnego ostatniej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie objawów toksyczności.

Podawanie fenytoiny pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran może powodować zmniejszenie tzw. efektu mieloablacyjnego.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i duże dawki busulfanu odnotowano zmniejszenie klirensu busulfanu o około 20%, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia busulfanu w osoczu. W skojarzeniu z metronidazolem (1200 mg, podawanym w dawce 400 mg trzy razy na dobę) stężenie busulfanu zwiększa się o około 80% . Flukonazol nie wpływał na klirens busulfanu.

W związku z powyższym skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu jest związane ze zwiększeniem ryzyka toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.4).

Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu.

Paracetamol może zmniejszać stężenie glutationu we krwi i tkankach i w związku z tym może również zmniejszyć klirens busulfanu w przypadku jednoczesnego stosowania.

Podczas jednoczesnego podawania busulfanu i deferazyroksu obserwowano zwiększenie stopnia narażenia na busulfan. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony.

Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia busulfanu w osoczu i w razie konieczności, dostosowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem.

Ciąża

Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w przypadku stosowania produktu leczniczego Myleran przez któregokolwiek z partnerów.

Gdy tylko jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne zagrożenie dla płodu wobec oczekiwanego efektu terapeutycznego u matki.

Opisywano nieliczne przypadki wad wrodzonych, niekoniecznie związanych ze stosowaniem busulfanu. Podawanie produktu leczniczego w trzecim trymestrze ciąży może spowodować upośledzenie wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Jednakże istnieje wiele doniesień o przypadkach urodzeń zdrowych dzieci, których matki stosowały produkt leczniczy Myleran, nawet w pierwszym trymestrze ciąży.

W badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) stwierdzono potencjalne działanie teratogenne, a ekspozycja na produkt leczniczy w drugiej połowie ciąży powodowała zaburzenia płodności u potomstwa.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy busulfan i jego metabolity są przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Myleran.

Nie ma danych dotyczących wpływu busulfanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Toksycznością ostrą, ograniczającą wielkość możliwej do zastosowania dawki produktu leczniczego Myleran, jest mielosupresja (patrz punkt 4.8).

Głównym objawem przewlekłego przedawkowania jest zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz pancytopenia.

Postępowanie

Nie istnieje znane antidotum. W leczeniu przedawkowania należy rozważyć dializoterapię, ponieważ istnieje jedno doniesienie o jej skuteczności w przypadku przedawkowania busulfanu.

Należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające w okresie toksyczności hematologicznej.

Ponieważ busulfan metabolizowany jest na drodze sprzęgania z glutationem, można rozważyć podawanie egzogennego glutationu.

Mechanizm działania

Busulfan (dwumetanosulfonian 1,4-butanodiolu) jest lekiem cytotoksycznym - dwufunkcyjnym środkiem alkilującym. Uważa się, że wiązanie z DNA odgrywa rolę w mechanizmie działania leku.

Wyizolowano również dwuguanylowe pochodne busulfanu, lecz nie wykazano w sposób jednoznaczny obecności wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA.

Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu wybiórczego wpływu busulfanu na granulopoezę. Pomimo, że nie powoduje wyleczenia, produkt leczniczy Myleran skutecznie zmniejsza całkowitą masę granulocytową, łagodząc objawy choroby i poprawiając stan kliniczny pacjenta. Wykazano, że wyniki leczenia produktem leczniczym Myleran są bardziej korzystne niż naświetlanie śledziony w odniesieniu do czasu przeżycia i stężenia hemoglobiny oraz równoważne w kontrolowaniu wielkości śledziony.

Laktoza

Skrobia żelowana

Magnezu stearynian

Skład otoczki

Opadry White OY-S-7322:

hypromeloza

tytanu dwutlenek (E171)

triacetyna

Nie dotyczy.

3 lata.

Przechowywać w temperaturze do 25°C.

05/2025