Onpattro

Każdy mililitr zawiera patisyran sodu w ilości stanowiącej odpowiednik 2 mg patisyranu.

Każda fiolka zawiera patisyran sodu w ilości stanowiącej odpowiednik 10 mg patisyranu w postaci nanocząsteczek lipidowych.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy mililitr koncentratu zawiera 3,99 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Biały lub w kolorze złamanej bieli, opalizujący, jednorodny roztwór (pH około 7)

Produkt leczniczy Onpattro jest wskazany do stosowania w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (hATTR, ang. hereditary transthyretin-mediated amyloidosis) u dorosłych pacjentów z polineuropatią w I lub II stadium zaawansowania.

Terapia powinna być rozpoczęta pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu amyloidozy.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Onpattro wynosi 300 mikrogramów na kilogram masy ciała i jest podawana w infuzji dożylnej (iv.), co 3 tygodnie.

Dawkę określa się na podstawie aktualnej masy ciała. U pacjentów o masie ciała ≥ 100 kg maksymalna zalecana dawka wynosi 30 mg.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów (patrz punkt 5.1). Decyzja o kontynuacji leczenia u tych pacjentów, których choroba rozwinęła się do 3. stadium polineuropatii, powinna zostać podjęta przez lekarza w oparciu o ogólną ocenę korzyści i ryzyka (patrz punkt 5.1).

U pacjentów leczonych produktem Onpattro wskazane jest uzupełnianie witaminy A w dawce wynoszącej około 2 500 IU witaminy A na dobę (patrz punkt 4.4).

Konieczność premedykacji

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang. infusion-related reaction, IRRs), przed podaniem produktu Onpattro u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację (patrz punkt 4.4). W dniu infuzji produktu Onpattro, co najmniej 60 minut przed jej rozpoczęciem, należy podać każdy z następujących produktów leczniczych:

• kortykosteroid dożylnie (10 mg deksametazonu lub odpowiednik);

paracetamol doustnie (500 mg);

• antagonista receptora H1 dożylnie (50 mg difenhydraminy lub odpowiednik);
• antagonista receptora H2 dożylnie (20 mg famotydyny lub odpowiednik).

W przypadku niedostępności lub nietolerancji dożylnych leków do premedykacji można zastosować odpowiedniki podawane drogą doustną.

W przypadku wskazań klinicznych dawkę kortykosteroidu można stopniowo obniżać każdorazowo o nie więcej niż 2,5 mg do dawki minimalnej wynoszącej 5 mg deksametazonu (iv.) lub odpowiednika.

Przed każdym obniżeniem dawki kortykosteroidu stosowanego w ramach premedykacji pacjent powinien otrzymać co najmniej 3 kolejne wlewy dożylne produktu Onpattro, którym nie towarzyszyłoby wystąpienie IRR.

W razie konieczności można zastosować dodatkową lub większą dawkę jednego lub kilku leków w premedykacji w celu zmniejszenia ryzyka IRR (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej podać produkt leczniczy Onpattro.

• Jeżeli produkt Onpattro zostanie podany w ciągu 3 dni od terminu, w którym miał być podany, należy kontynuować podawanie leku zgodnie z pierwotnym schematem ustalonym dla danego pacjenta.
• Jeżeli produkt Onpattro zostanie podany po upływie więcej niż 3 dni od terminu, w którym miał być podany, należy kontynuować podawanie leku co 3 tygodnie licząc od dnia rzeczywistego podania produktu.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (bilirubina ≤ 1 x górnej granicy normy [GGN] i aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] > 1 x GGN, lub bilirubina>1.0 to 1.5 x GGN i jakakolwiek wartość AspAT). Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i w związku z tym nie należy go stosować u tych pacjentów, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają zagrożenia (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego [szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (estimated glomerular filtration rate, eGFR) od ≥30 do < 90 ml/min/1,73m 2 ]. Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu ciężkim lub z krańcową niewydolnością nerek i w związku z tym nie należy go stosować u tych pacjentów, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają zagrożenia (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Onpattro u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Onpattro jest przeznaczony do stosowania dożylnego.

• Przed infuzją dożylną produkt Onpattro należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
• Należy użyć przeznaczonej do tego celu linii z zestawem do infuzji zawierającym wbudowany filtr polieterosulfonowy (PES) o średnicy porów 1,2 mikrona. Należy używać zestawów i linii infuzyjnych niezawierających ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP).
• Infuzja dożylna rozcieńczonego produktu Onpattro powinna trwać około 80 minut – przez pierwszych 15 minut z szybkością około 1 ml/min zwiększoną następnie do około 3 ml/min przez jej pozostały czas. W przypadku wystąpienia IRR czas trwania infuzji może zostać wydłużony (patrz punkt 4.4).
• Produkt leczniczy Onpattro należy podawać przez linię dostępu dożylnego o swobodnym przepływie. Podczas podawania należy obserwować, czy w miejscu infuzji nie powstaje naciek.

W razie podejrzenia wynaczynienia należy postępować zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką w przypadku leków nierozpuszczalnych.

• Podczas infuzji oraz w przypadku wskazań klinicznych po jej zakończeniu pacjenta należy obserwować (patrz punkt 4.4).
• Po zakończeniu infuzji zestaw do podawania dożylnego należy przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml), aby zapewnić podanie całego produktu leczniczego.

W przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerowali co najmniej 3 infuzje produktu Onpattro podawane w przychodni można rozważyć wykonanie infuzji w domu. Decyzję o wykonywaniu infuzji w domu pacjenta podejmuje lekarz po ocenie pacjenta. Infuzje w domu powinny być wykonywane przez pracownika służby zdrowia na zlecenie lekarza prowadzącego.

Ciężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Reakcje związane z infuzją

U pacjentów leczonych produktem Onpattro obserwowano przypadki IRR. U większości pacjentów doświadczających IRR pierwsza IRR występowała podczas pierwszych 2 infuzji (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych najczęstszymi objawami IRR (zgłoszonymi u ≥2 % pacjentów) były zaczerwienienie twarzy, ból pleców, nudności, ból brzucha, duszność i ból głowy. IRR mogą również obejmować niedociśnienie tętnicze i omdlenie.

W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia IRR w dniu infuzji produktu Onpattro, co najmniej 60 minut przed jej rozpoczęciem należy zastosować premedykację (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia IRR należy rozważyć zwolnienie infuzji lub jej wstrzymanie oraz wdrożenie postępowania leczniczego (np. podanie kortykosteroidów lub innych leków objawowych) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli infuzja zostanie wstrzymana, po ustąpieniu objawów należy rozważyć jej wznowienie w wolniejszym tempie. W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu IRR należy przerwać infuzję.

U niektórych pacjentów doświadczających IRR pomocne może być podanie infuzji w wolniejszym tempie lub zastosowanie dodatkowej lub większej dawki jednego lub kilku leków stosowanych w premedykacji przy kolejnych infuzjach w celu zmniejszenia ryzyka IRR.

Niedobór witaminy A

W wyniku zmniejszenia stężenia białka TTR w surowicy stosowanie produktu leczniczego Onpattro prowadzi do zmniejszenia stężenia witaminy A (retinolu) w surowicy krwi (patrz punkt 5.1). Jeżeli stężenie witaminy A w surowicy pacjenta jest poniżej dolnej granicy normy, to przed rozpoczęciem leczenia należy je przywrócić do wartości prawidłowych, a ponadto pacjenta należy przebadać pod kątem wszelkich objawów zaburzeń narządu wzroku związanych z niedoborem witaminy A.

Pacjenci leczeni produktem Onpattro powinni w ramach suplementacji przyjmować doustnie około 2 500 IU witaminy A na dobę, aby zmniejszyć ryzyko toksyczności dotyczącej oczu z powodu niedoboru witaminy A. W przypadku objawów ze strony narządu wzroku wskazujących na niedobór witaminy A, na przykład upośledzonego widzenia w nocy lub ślepoty nocnej, uporczywego zespołu suchego oka, zapalenia oka, zapalenia lub owrzodzenia rogówki, zgrubienia rogówki lub perforacji rogówki, zaleca się przeprowadzenie badań okulistycznych.

W czasie suplementacji witaminy A podczas leczenia lekiem Onpattro nie należy kierować się stężeniami witaminy A w surowicy (patrz punkt 4.5).

Podczas pierwszych 60 dni ciąży zbyt duże lub za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem Onpattro u pacjentki należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, a kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, należy u niej przerwać leczenie produktem Onpattro oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych. Wówczas pacjentka może podjąć próbę zajścia w ciążę.

W przypadku nieplanowanej ciąży leczenie produktem Onpattro należy przerwać (patrz punkt 4.6).

Suplementację witaminy A należy przerwać w ciągu pierwszego trymestru, chyba że u pacjentki występują objawy kliniczne niedoboru witaminy A. W przypadku wystąpienia takich objawów podczas suplementacji witaminy A nie należy stosować dawki większej niż 2 500 IU na dobę.

Następnie, ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru witaminy A w trzecim trymestrze ciąży, uzupełnianie witaminy A w dawce 2 500 IU na dobę należy wznowić w drugim i w trzecim trymestrze ciąży, jeśli stężenie witaminy A w surowicy nie powróci do wartości prawidłowych.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 3,99 mg sodu w jednym mililitrze, co stanowi równoważnik 0,2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki spożycia sodu (2 g) u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. W warunkach in vitro przy dawkach większych niż dawka klinicznie znacząca obserwowano indukcję i zależną od czasu inhibicję izoenzymu CYP2B6. Wypadkowy wpływ na substraty izoenzymu CYP2B6 (np. bupropion i efawirenz) w warunkach in vivo jest nieznany Nie przewiduje się, aby produkt leczniczy Onpattro podlegał wpływom inhibitorów lub induktorów enzymów cytochromu P450 lub powodował interakcje z lekami o takim działaniu.

Badanie stężenia witaminy A

TTR w surowicy krwi jest nośnikiem białka wiążącego retinol ułatwiającym transport witaminy A we krwi. Leczenie produktem Onpattro prowadzi do zmniejszenia stężenia TTR w surowicy krwi, w wyniku czego, dochodzi do zmniejszenia stężenia białka wiążącego retinol i witaminy A w surowicy krwi. Jednakże w razie nieobecności białka wiążącego retinol transport i wychwyt tkankowy witaminy A mogą odbywać się w drodze innych mechanizmów. Z tego powodu, wyniki testów laboratoryjnych stężenia witaminy A w trakcie leczenia produktem Onpattro nie odzwierciedlają ogólnej zawartości witaminy A w organizmie i nie należy ich wykonywać w celu

określenia dawki witaminy A stosowanej w suplementacji podczas leczenia produktem Onpattro (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie produktem Onpattro powoduje zmniejszenie stężenia witaminy A w surowicy. Zarówno zbyt duże, jak i za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, a kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, to zanim podejmie ona taką próbę, należy u niej przerwać leczenie produktem Onpattro oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu Onpattro u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Ze względu na potencjalne ryzyko działania teratogennego z powodu niewyrównanego stężenia witaminy A produktu Onpattro nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia. W ramach środków ostrożności we wczesnej ciąży należy u kobiety ciężarnej zbadać stężenie tyreotropiny (TSH) oraz witaminy A (patrz punkt 5.3). W przypadku nieplanowanej ciąży płód należy bardzo dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszym trymestrze (patrz punkt 4.4). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny podczas leczenia produktem Onpattro stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy produkt Onpattro przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie niewielkich ilości składowych lipidowych DLin-MC3- DMA i PEG 2000 -C-DMG do mleka (patrz punkt 5.3).

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie produktu Onpattro, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Na podstawie profilu farmakodynamiki i farmakokinetyki uznano, że produkt Onpattro nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji niepożądanych oraz wdrożenie leczenia objawowego w stosownych przypadkach.

Mechanizm działania

Produkt Onpattro zawiera patisyran, dwuniciowy mało interferujący kwas rybonukleinowy (ang., small interfering ribonucleic acid, siRNA), którego działanie ukierunkowane jest na genetycznie utrwaloną sekwencję w nietranslacyjnym rejonie 3’ mRNA TTR wariantowego i niezmutowanego.

Patisyran ma postać nanocząsteczek lipidowych dostarczających siRNA do hepatocytów, czyli głównego źródła białka TTR w krążeniu. W naturalnym procesie zwanym interferencją RNA (RNAi) patisyran wywołuje katalityczny rozpad mRNA TTR w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia stężenia białka TTR w surowicy.

DLin-MC3-DMA

((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriakonta-6,9,28,31-tetraen-19-ylo-4-(dimetylamino) butanian) PEG 2000 -C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(myristyloksy)propanoksy]carbonylamino}propyl)-ω-metoksy, polioksyetylen)

DSPC (1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfocholina)

Cholesterol

Disodu wodorofosforan siedmiowodny

Diwodorofosforan potasu bezwodny

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Zamknięte fiolki

4 lata

Po rozcieńczeniu

Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną przez 16 godzin w temperaturze pokojowej (do 30°C).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się, aby produkt zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Nie należy przechowywać produktu przez dłużej niż 16 godzin (włącznie z czasem infuzji) ani w temperaturze 2–8˚C, ani w temperaturze pokojowej (do maksymalnie 30°C).

Przechowywać w lodówce (2-8°C).

Nie zamrażać.

Jeżeli nie ma możliwości przechowywania produktu Onpattro w lodówce, można go przechowywać w temperaturze pokojowej do 25˚C przez maksymalnie 14 dni.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.