Runaplax + ASA

Każda kapsułka twarda zawiera 2,5 mg rywaroksabanu i 50 mg kwasu acetylosalicylowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 351,05 mg laktozy, patrz punkt 4.4.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka).

Nieprzeźroczysta, biała, żelatynowa, kapsułka twarda, w rozmiarze „00” (23,5 ± 0,4 mm), zawierająca dwie okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki, w kolorze białym do białawego, gładkie po obu stronach oraz krystaliczny, biały proszek.

Produkt leczniczy Runaplax + ASA, w monoterapii lub w skojarzeniu z klopidogrelem lub tyklopidyną, jest wskazany w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) z podwyższonymi biomarkerami sercowymi (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.1).

Produkt leczniczy Runaplax + ASA jest wskazany w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u dorosłych pacjentów, u których występuje choroba wieńcowa (ang. coronary artery disease, CAD) lub objawowa choroba tętnic obwodowych (ang. peripheral artery disease, PAD) obciążonych wysokim ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych.

Dawkowanie

OZW

Pacjenci muszą przyjmować jedną kapsułkę produktu leczniczego Runaplax + ASA dwa razy na dobę, w monoterapii lub dodatkowo do dobowej dawki klopidogrelu (75 mg) lub standardowej dobowej dawki tyklopidyny.

Leczenie należy regularnie kontrolować, indywidualnie w przypadku każdego pacjenta, pod kątem ryzyka zdarzeń niedokrwiennych w stosunku do ryzyka krwawień. Przedłużenie leczenia powyżej 12 miesięcy powinno zostać wprowadzone na podstawie indywidualnej oceny pacjenta, ponieważ doświadczenie w stosowaniu do 24 miesięcy jest ograniczone (patrz punkt 5.1).

Leczenie produktem leczniczym Runaplax + ASA należy rozpocząć jak najszybciej po stabilizacji zdarzenia OZW (w tym zabiegach rewaskularyzacji); najwcześniej 24 godziny po przyjęciu

do szpitala i w momencie, gdy pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe byłoby normalnie przerwane.

CAD/PAD

Pacjenci muszą przyjmować jedną kapsułkę produktu leczniczego Runaplax + ASA dwa razy na dobę.

U pacjentów po udanym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej (chirurgicznym lub śródnaczyniowym, w tym zabiegi hybrydowe) z powodu objawowej PAD nie należy rozpoczynać leczenia do momentu osiągnięcia hemostazy (patrz punkt 5.1).

Czas trwania leczenia należy określić indywidualnie dla każdego pacjenta w oparciu o regularne dokonywanie oceny oraz biorąc pod uwagę ryzyko zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z ryzykiem krwawienia.

OZW, CAD/PAD

Jednoczesne podawanie z terapią przeciwpłytkową

U pacjentów z ostrym zdarzeniem zakrzepowym lub poddawanym procedurze naczyniowej, u których istnieje potrzeba stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej, należy ocenić, czy stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA powinno być kontynuowane, w zależności od rodzaju zdarzenia lub procedury oraz schematu leczenia przeciwpłytkowego.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien kontynuować przyjmowanie zwykłej dawki zgodnie z zaleceniem w następnym zaplanowanym terminie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists) na Runaplax + ASA

W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt leczniczy Runaplax + ASA, wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. INR - International Normalized Ratio) mogą być fałszywie podwyższone po przyjęciu produktu leczniczego Runaplax + ASA. INR nie jest wskaźnikiem właściwym do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu leczniczego Runaplax + ASA i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5).

Zmiana leczenia z Runaplax + ASA na antagonistów witaminy K (VKA)

W trakcie zmiany leczenia z produktu leczniczego Runaplax + ASA na VKA istnieje możliwość niedostatecznej antykoagulacji. Ciągłość odpowiedniej antykoagulacji należy zapewnić podczas jakiejkolwiek zmiany na inny lek przeciwzakrzepowy. Należy pamiętać, że produkt leczniczy Runaplax + ASA może się przyczynić do zwiększonej wartości INR.

Pacjenci, u których zmienia się produkt leczniczy Runaplax + ASA na VKA, powinni jednocześnie otrzymywać VKA do czasu uzyskania INR ≥2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować VKA w standardowej dawce początkowej, a następne dawki VKA powinny zależeć od oznaczeń INR. W czasie, gdy pacjenci otrzymują zarówno produkt leczniczy Runaplax + ASA, jak i VKA, wartość INR należy oznaczyć po co najmniej 24 godzinach od poprzedniej dawki, ale przed podaniem następnej dawki rywaroksabanu w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Po odstawieniu produktu leczniczego Runaplax + ASA wiarygodne pomiary INR można wykonać po co najmniej 24 godzinach od podania ostatniej dawki (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Zmiana pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na Runaplax + ASA

U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy przerwać jego stosowanie i rozpocząć podawanie produktu leczniczego Runaplax + ASA od 0 do 2 godzin przed planowym następnym podaniem leku pozajelitowego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w momencie przerwania ciągłego podawania leku pozajelitowego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej).

Zmiana leczenia z Runaplax + ASA na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe

Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego należy podać w czasie, gdy powinna być podana następna dawka produktu leczniczego Runaplax + ASA.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu. Kwas acetylosalicylowy może dodatkowo zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek i ostrej niewydolności nerek. Stosowanie produktu Runaplax + ASA jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 mL/minutę) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 mL/minutę) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem istotnego klinicznie krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha. W przypadku stosowania Runaplax + ASA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wymagany jest uważny nadzór medyczny (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Ryzyko krwawienia zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).

Masa ciała

Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Płeć

Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Runaplax + ASA u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Runaplax + ASA u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Runaplax + ASA jest przeznaczony do podawania doustnego.

Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkty 4.5 i 5.2).

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych kapsułek, kapsułki można otworzyć, a ich zawartość rozkruszyć i wymieszać z wodą bezpośrednio przed użyciem, a następnie podać doustnie.

Nadwrażliwość na substancje czynne, inne salicylany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Czynne, istotne klinicznie krwawienie.

Nieprawidłowości lub stany, które mogą stanowić znaczące ryzyko poważnego krwawienia. Mogą one obejmować czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio

zabieg chirurgiczny w obrębie mózgu, kręgosłupa lub oczu, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych.

Skaza krwotoczna.

Napady astmy wywołane podaniem salicylanów lub substancji o podobnym działaniu, zwłaszcza niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę).

Ciężka, niekontrolowana niewydolność serca.

Jednoczesne stosowanie innych przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, np. heparyny niefrakcjonowanej, heparyn drobnocząsteczkowych (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparynuks itp.), doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, eteksylan dabigatran, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub podawania heparyny niefrakcjonowanej w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne leczenie OZW terapią przeciwpłytkową u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA), patrz punkt 4.4.

Jednoczesne leczenie CAD/PAD z wykorzystaniem ASA u pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub jakimkolwiek udarze w ciągu ostatniego miesiąca (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne leczenie metotreksatem w dawce 15 mg tygodniowo lub większej (patrz punkt 4.5).

Choroba wątroby związana z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym marskość wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz punkt 5.2).

Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

U pacjentów z OZW skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu zostało zbadane w skojarzeniu z substancjami przeciwpłytkowymi, tj. wyłącznie z ASA lub z ASA oraz klopidogrelem/tykopidyną. U pacjentów obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych z CAD/PAD skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu badano w skojarzeniu z ASA.

U pacjentów po niedawno przebytym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu badano w skojarzeniu z samą substancją o działaniu przeciwpłytkowym - ASA lub z ASA i krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu. Jeśli konieczne jest stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej z klopidogrelem, powinno być ono krótkotrwałe; należy unikać długotrwałego stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (patrz punkt 5.1).

Jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi takimi jak prasugrel lub tikagrelor nie było badane i nie jest zalecane.

W trakcie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny, zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego.

Ścisły nadzór medyczny jest wymagany w szczególności w następujących przypadkach:

• nadwrażliwość na inne leki przeciwbólowe i (lub) przeciwzapalne i (lub) przeciwreumatyczne lub inne substancje o działaniu alergizującym (patrz punkt 4.3)
• inne alergie (np. reakcje skórne, swędzenie, pokrzywka)
• astma oskrzelowa, katar sienny, obrzęk błony śluzowej nosa (polipy nosa) lub przewlekłe

choroby układu oddechowego

• wrzody przewodu pokarmowego lub krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie
• pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
• pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub zmniejszonym krążeniem sercowo-naczyniowym (np. choroba naczyń nerkowych, zastoinowa niewydolność serca, utrata objętości płynów, poważny zabieg chirurgiczny, posocznica lub poważne krwawienia): kwas acetylosalicylowy może dodatkowo zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek i ostrej niewydolności nerek.
• przed zabiegami chirurgicznymi (nawet drobnymi, takimi jak ekstrakcja zęba): skłonność do krwawień może być zwiększona
• pacjenci z ciężkim niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej: kwas acetylosalicylowy może wywoływać hemolizę lub niedokrwistość hemolityczną. Ryzyko hemolizy mogą zwiększać takie czynniki, jak duże dawki, gorączka lub ostre infekcje

W małych dawkach kwas acetylosalicylowy zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. Może to wywołać atak dny moczanowej u pacjentów, którzy znajdują się w grupie ryzyka.

Ryzyko krwotoku

Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Runaplax + ASA nie występują objawy krwawienia.

Zaleca się ostrożne stosowanie tego produktu leczniczego u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoków. W razie wystąpienia ciężkiego krwotoku stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA należy przerwać (patrz punkt 4.9).

Obserwowane w badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość występowały częściej podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem oprócz pojedynczej lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej.

Dlatego, jeśli to wskazane, w wykrywaniu utajonego krwawienia przydatne mogą być, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, laboratoryjne oznaczenia hemoglobiny/hematokrytu i ocena ilościowa znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.

Pacjenci z kilku wyszczególnionych niżej podgrup obarczeni są zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Dlatego należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu leczniczego Runaplax + ASA w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową u pacjentów ze znanym zwiększonym ryzykiem krwawienia w zakresie zapobiegania zdarzeniom miażdżycowo-zakrzepowym. Ponadto po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy powikłań związanych z krwawieniem i niedokrwistością (patrz punkt 4.8).

W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.

Wprawdzie leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na produkt leczniczy, ale pomiar stężenia rywaroksabanu z zastosowaniem skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w wyjątkowych sytuacjach, gdy uzyskana wartość może ułatwić podejmowanie świadomych decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania i zabiegów ze wskazań pilnych (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/minutę) stężenie rywaroksabanu w osoczu może być znacznie zwiększone (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Kwas acetylosalicylowy może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń czynności nerek. Stosowanie produktu Runaplax + ASA jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Produkt leczniczy Runaplax + ASA należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 49 mL/minutę) przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Runaplax + ASA u pacjentów otrzymujących jednocześnie azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym (takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, więc mogą w znaczącym klinicznie stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), a to może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na hemostazę, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). U pacjentów z ryzykiem choroby wrzodowej przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Runaplax + ASA i lekami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia oraz powinni uzyskać poradę lekarską, jeśli przyjmują produkt leczniczy Runaplax + ASA i planują przyjmować NLPZ, takie jak ibuprofen lub naproksen.

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych konieczna jest uważna kontrola medyczna.

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Runaplax + ASA u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, np. z:

→ wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia → niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym → innymi chorobami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą prowadzić do powikłań związanych z krwawieniem (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku) → retinopatią naczyniową

→ rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie.

Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z OZW oraz CAD/PAD:

→ w wieku ≥75 lat, jeśli podawany jest w skojarzeniu klopidogrelem lub tyklopidyną. Należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia indywidualnie u każdego pacjenta.

→ o mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli podawany jest w skojarzeniu z klopidogrelem lub tyklopidyną.

→ u pacjentów z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca. Wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia rywaroksabanem u takich pacjentów mogą być mniejsze (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy rozważyć indywidualne korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, w zależności od lokalizacji guza, leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym były związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z protezami zastawek

Produktu leczniczego Runaplax + ASA nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (ang. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Runaplax + ASA u pacjentów z protezami zastawek serca, więc nie ma danych, które

wskazywałyby, że produkt leczniczy Runaplax + ASA zapewnia właściwą antykoagulację u tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Runaplax + ASA.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. U pacjentów z trzema wynikami dodatnimi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Pacjenci z wcześniejszym udarem i (lub) przemijającym napadem niedokrwiennym

Pacjenci z OZW

Produkt leczniczy Runaplax + ASA jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów, którzy przeszli wcześniej udar lub przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.3). Przeprowadzono badanie kilku pacjentów z OZW, którzy przeszli wcześniej udar lub przemijający napad niedokrwienny, ale dostępne ograniczone dane dotyczące skuteczności wskazują, że pacjenci ci nie odnoszą korzyści z leczenia.

Pacjenci z CAD/PAD

Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub po przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym, niezatokowym (patrz punkt 4.3).

Nie badano pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD, z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym. W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u tych pacjentów, należy unikać leczenia produktem leczniczym Runaplax + ASA.

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/nadoponowe

U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo- zatorowym, u których stosuje się znieczulenie przewodowe (znieczulenie podpajęczynówkowe /zewnątrzoponowe) lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe, istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego z możliwością długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko jest większe, jeśli w okresie pooperacyjnym stosuje się stały cewnik zewnątrzoponowy lub produkty lecznicze wpływające na hemostazę, a także w przypadku wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Należy często kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). W razie stwierdzenia zaburzeń neurologicznych, konieczna jest pilna diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowym, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek możliwych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Runaplax + ASA i leków przeciwpłytkowych w takich przypadkach.

Może być konieczne przerwanie leczenia produktem leczniczym Runaplax + ASA, ponieważ inhibitory agregacji płytek krwi zasadniczo zwiększają ryzyko krwawienia, a czas krwawienia może ulec wydłużeniu.

W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia związanego ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego), należy uwzględnić profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego albo nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2). Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany.

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych oraz interwencji chirurgicznej

Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości

i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA co najmniej 12 godzin przed interwencją. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, należy odstawić produkt leczniczy Runaplax + ASA, ponieważ inhibitory agregacji płytek krwi mogą powodować wydłużenie czasu krwawienia i zwiększoną skłonność do krwawień.

Jeśli przełożenie zabiegu nie jest możliwe, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności interwencji.

Stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA należy wznowić możliwie szybko po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i w opinii lekarza ustalona jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku są szczególnie narażeni na działania niepożądane NLPZ, w tym kwasu acetylosalicylowego, zwłaszcza na krwawienie z przewodu pokarmowego i perforację, które mogą prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.2). Jeśli konieczne jest długotrwałe leczenie, należy regularnie oceniać stan pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Reakcje skórne

W okresie po wprowadzeniu do obrotu, w związku ze stosowaniem rywaroksabanu, zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona/toksyczną nekrolizę naskórka i zespół DRESS (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko ich wystąpienia jest największe na początku leczenia: w większości przypadków w ciągu pierwszych tygodni terapii. Stosowanie produktu leczniczego Runaplax + ASA należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów ciężkiej wysypki skórnej (np. rozprzestrzeniającej się, intensywnej i (lub) z powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości ze zmianami na błonach śluzowych.

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Runaplax + ASA zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań interakcji z użyciem produktu leczniczego Runaplax + ASA. Produkt leczniczy Runaplax + ASA zawiera rywaroksaban i kwas acetylosalicylowy, w związku z czym wszelkie interakcje zidentyfikowane dla tych leków osobno mogą wystąpić z produktem leczniczym Runaplax + ASA.

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu i ketokonazolu (400 mg raz na dobę) lub rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (C max ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Runaplax + ASA u pacjentów, którzy otrzymują również azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym, takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy.

Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).

Oczekuje się, że substancje czynne silnie hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (albo CYP3A4, albo P-gp) będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu.

Na przykład klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę), uznana za silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, powodowała 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotne zwiększenie jego C max . U większości pacjentów interakcja

z klarytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. (Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.4).

Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę), która umiarkowanie hamuje aktywność CYP3A4 oraz glikoproteinę P, powodowała 1,3-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i C max rywaroksabanu.

U większości pacjentów interakcja z erytromycyną nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka.

U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) powodowała 1,8-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna powodowała 2,0-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu i 1,6-krotne zwiększenie C max w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne do wpływu zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Flukonazol (400 mg raz na dobę), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększał średnią wartość AUC i C max rywaroksabanu, odpowiednio, 1,4- i 1,3-krotnie. U większości pacjentów interakcja z flukonazolem nie ma prawdopodobnie znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy dużego ryzyka. (Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.4).

Na podstawie ograniczonych dostępnych danych klinicznych dotyczących dronedaronu, należy unikać jego jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Runaplax + ASA.

Leki przeciwzakrzepowe i trombolityczne

Runaplax + ASA może zwiększać ryzyko krwawienia, jeśli jest przyjmowany przed leczeniem trombolitycznym. Dlatego należy zwracać uwagę na oznaki krwawienia zewnętrznego lub wewnętrznego (np. siniaki) u pacjentów, którzy mają otrzymać leczenie trombolityczne.

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg w dawce pojedynczej) i rywaroksabanu (10 mg w dawce pojedynczej) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/ Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci przyjmują jednocześnie NLPZ i inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ te produkty lecznicze na ogół zwiększają ryzyko krwawienia, a czas krwawienia może ulec wydłużeniu (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, zawierające salicylany, zwiększają ryzyko owrzodzeń przewodu pokarmowego i krwawienia.

Jednoczesne stosowanie (tego samego dnia) niektórych NLPZ, takich jak ibuprofen i naproksen, może osłabiać nieodwracalne działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane. Podawanie niektórych NLPZ, takich jak ibuprofen lub naproksen, pacjentom ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym może ograniczać kardioprotekcyjne działanie kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.4).

Wyniki badań eksperymentalnych wskazują, że ibuprofen może hamować wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi, gdy jest podawany jednocześnie. W badaniu, w którym przyjmowano pojedynczą dawkę 400 mg ibuprofenu 8 godzin przed lub 30 minut po podaniu produktu zawierającego kwas acetylosalicylowy o szybkim uwalnianiu (81 mg), wpływ kwasu acetylosalicylowego na tworzenie tromboksanu lub agregację płytek krwi był zmniejszony.

Jednak ze względu na ograniczoną ilość dostępnych danych oraz niejasności związane z ekstrapolacją danych ex vivo na sytuację kliniczną, nie jest możliwe wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu. Jest mało prawdopodobne, aby sporadyczne stosowanie ibuprofenu powodowało istotne interakcje kliniczne.

Inhibitory agregacji płytek krwi

Po jednoczesnym podaniu inhibitorów agregacji płytek krwi z kwasem acetylosalicylowym, np. tiklopidyny, klopidogrelu, obserwowano istotne klinicznie wydłużenie czasu krwawienia.

Nie wykazano interakcji farmakokinetycznej rywaroksabanu (15 mg) z klopidogrelem (w dawce nasycającej 300 mg, a następnie w dawce podtrzymującej 75 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny lub aktywnością receptora GPIIb/IIIa.

Glikokortykosteroidy systemowe

Glikokortykosteroidy systemowe (z wyjątkiem hydrokortyzonu stosowanego jako terapia zastępcza w chorobie Addisona), stosowane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym, zwiększały ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego oraz wystąpienia choroby wrzodowej przewodu pokarmowego.

Alkohol

Alkohol podawany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym zwiększał ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej przewodu pokarmowego lub krwawienia z przewodu pokarmowego.

Digoksyna i lit

Kwas acetylosalicylowy zaburza nerkowe wydalanie digoksyny i litu, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu. W przypadku rozpoczynania i zakończenia leczenia kwasem acetylosalicylowym zalecane jest monitorowanie stężenia digoksyny i litu w osoczu. Może być konieczne dostosowanie dawki.

Leki przeciwcukrzycowe, np. pochodne sulfonylomocznika i insulina

Salicylany mogą nasilać hipoglikemizujące działanie leków przeciwcukrzycowych. Dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki leku przeciwcukrzycowego, jeśli stosowane są duże dawki salicylanów.

Zaleca się zwiększenie kontroli stężenia glukozy we krwi.

Metotreksat

Kwas acetylosalicylowy nasila toksyczność hematologiczną metotreksatu, ze względu na zmniejszenie klirensu nerkowego metotreksatu przez kwas acetylosalicylowy. Dlatego jednoczesne stosowanie metotreksatu (w dawkach >15 mg/tydzień) z kwasem acetylosalicylowym jest przeciwwskazane.

W przypadku dawek <15 mg/tydzień należy co tydzień kontrolować morfologię krwi w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego. Nawet w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek, a także u pacjentów w podeszłym wieku, należy prowadzić wzmożony nadzór (patrz punkt 4.3).

Cyklosporyna, takrolimus

Jednoczesne stosowanie NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny i takrolimusu. Należy kontrolować czynność nerek w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków i kwasu acetylosalicylowego.

Kwas walproinowy

Zaobserwowano, że kwas acetylosalicylowy zmniejsza stopień wiązania walproinianu z albuminami w surowicy, zwiększając w ten sposób jego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym.

Fenytoina

Salicylany zmniejszają stopień wiązania fenytoiny z albuminami osocza. Może to prowadzić do zmniejszenia całkowitego stężenia fenytoiny w osoczu, ale zwiększenia frakcji wolnej fenytoiny.

Stężenie wolnej fenytoiny, a tym samym efekt terapeutyczny, nie wydają się być znacząco zmienione.

Inhibitory anhydrazy węglanowej (acetazolamid)

Mogą powodować ciężką kwasicę i nasilone działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy.

SSRI/SNRI

Tak jak w przypadku innych przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, istnieje możliwość zwiększonego ryzyka krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z lekami z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi.

Warfaryna

Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K, warfaryny (INR 2,0 do 3,0), na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0), powodowała większe niż addytywne wydłużenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) (można zaobserwować pojedyncze wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.

Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w trakcie zmiany leczenia, jako badanie można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ warfaryna nie miała wpływu na to badanie. Czwartego dnia po podaniu ostatniej dawki warfaryny wyniki wszystkich badań (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odpowiadały tylko działaniu rywaroksabanu.

Jeśli konieczna jest ocena działania farmakodynamicznego warfaryny w trakcie zmiany leczenia, można zastosować pomiar INR przy C trough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), gdyż rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.

Induktory CYP3A4

Stosowanie rywaroksabanu razem z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A4) powodowało zmniejszenie średniej wartości AUC rywaroksabanu o około 50%, z jednoczesnym zmniejszeniem jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także spowodować zmniejszenie stężenia rywaroksabanu w osoczu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4, chyba że pacjent podlega ścisłej obserwacji pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy.

Inne jednocześnie stosowane leczenie

Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania rywaroksabanu i midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban nie hamuje ani nie pobudza aktywności żadnego z głównych izoenzymów CYP, takich jak CYP3A4.

Nie obserwowano istotnej klinicznie interakcji z pokarmem (patrz punkt 4.2).

Podczas jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego z antagonistami aldosteronu (spironolaktonem i kanrenoinianem), diuretykami pętlowymi (np. furosemidem), lekami przeciwnadciśnieniowymi (zwłaszcza inhibitorami ACE), lekami moczopędnymi (np. probenecydem, benzbromaronem) obserwowano osłabienie działania.

W przypadku jednoczesnego stosowania, metamizol może zmniejszać działanie kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Dlatego metamizol należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Runaplax + ASA jako lek kardioprotekcyjny.

Wskaźniki laboratoryjne

Tak jak oczekiwano, mechanizm działania rywaroksabanu wpływa na parametry układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), patrz punkt 5.1.

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Runaplax + ASA u kobiet w ciąży.

Badania dotyczące rywaroksabanu, prowadzone na zwierzętach, wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Zahamowanie syntezy prostaglandyn może mieć szkodliwy wpływ na ciążę i (lub) rozwój

zarodka/płodu.

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, deformacji serca i wytrzewienia wrodzonego po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnej ciąży.

Ze względu na możliwy szkodliwy wpływ na reprodukcję, ryzyko krwawienia wewnętrznego, udowodnione przenikanie przez łożysko, zwiększone ryzyko poronienia, deformacji serca i wytrzewienia wrodzonego produkt leczniczy Runaplax + ASA jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Runaplax + ASA.

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Runaplax + ASA u kobiet karmiących piersią.

Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban przenika do mleka.

Niewielkie ilości substancji czynnej, kwasu acetylosalicylowego, i jego metabolitów przenikają do mleka ludzkiego.

Dlatego produkt leczniczy Runaplax + ASA jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3 Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego Runaplax + ASA, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Rywaroksaban ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podczas leczenia rywaroksabanem zgłaszano takie działania niepożądane, jak omdlenie (częstość:

niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często), patrz punkt 4.8. Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Rywaroksaban

Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 1960 mg. W przypadku przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych (patrz punkt „Postępowanie w przypadku krwawienia”).

Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego andeksanet alfa). W razie przedawkowania rywaroksabanu można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego w celu zmniejszenia jego wchłaniania.

Postępowanie w przypadku krwawienia

Jeśli u pacjenta otrzymującego rywaroksaban wystąpią powikłania krwotoczne, należy zależnie od sytuacji klinicznej opóźnić podanie kolejnej dawki lub przerwać leczenie. Przybliżony okres półtrwania rywaroksabanu wynosi od 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2). Postępowanie należy dostosować indywidualnie według ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, uzupełnianie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, podanie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.

Jeśli zastosowanie tych środków nie prowadzi do powstrzymania krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora czynnika Xa (andeksanet alfa), który znosi działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu, albo specyficznego środka prokoagulacyjnego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r FVIIa).

Jednak dostępne obecnie doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących rywaroksaban jest bardzo ograniczone, a zalecenia oparte są na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od uzyskanego stopnia zmniejszenia krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku poważnych krwawień należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie krzepnięcia krwi (patrz punkt 5.1).

Siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. U pacjentów przyjmujących rywaroksaban ograniczone jest doświadczenie z zastosowaniem kwasu traneksamowego i nie ma doświadczeń dotyczących stosowania kwasu aminokapronowego i aprotyniny. Nie ma ani podstaw naukowych, ani doświadczenia potwierdzającego korzyści z zastosowania przeciwkrwotocznej desmopresyny o działaniu ogólnym u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Rywaroksaban nie powinien podlegać dializie ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza.

Kwas acetylosalicylowy

Rozróżnia się przewlekłe przedawkowanie kwasu acetylosalicylowego, objawiające się głównie zaburzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takimi jak senność, zawroty głowy, splątanie lub nudności („salicylizm”), oraz ostre zatrucie.

Ostre zatrucie kwasem acetylosalicylowym charakteryzuje się przede wszystkim poważnym zaburzeniem równowagi kwasowo-zasadowej. Nawet w zakresie dawek terapeutycznych dochodzi do zasadowicy oddechowej spowodowanej przyspieszeniem oddechu. Jest to kompensowane przez zwiększone wydalanie wodorowęglanu przez nerki, co umożliwia utrzymanie prawidłowego pH krwi.

W przypadku dawek toksycznych taka kompensacja nie jest wystarczająca, a wartości pH i stężenie wodorowęglanu we krwi zmniejszają się. Niekiedy stężenie PCO2 w osoczu może być prawidłowe.

Obraz ten przypomina kwasicę metaboliczną. Faktycznie będzie to jednak połączenie kwasicy oddechowej i metabolicznej. Jest to spowodowane: utrudnionym oddychaniem spowodowanym toksycznymi dawkami, nagromadzeniem kwasów, częściowo zmniejszonym wydalaniem przez nerki (kwas siarkowy i fosforowy, a także kwas salicylowy, mlekowy, octowy i inne) z powodu zaburzeń metabolizmu węglowodanów. Prowadzi to do zaburzeń równowagi elektrolitowej. Następuje utrata dużych ilości potasu.

Objawy ostrego zatrucia

Objawy łagodniejszych postaci ostrego zatrucia (200–400 µg/mL): poza zaburzeniami równowagi kwasowo-zasadowej i elektrolitowej (np. utratą potasu), hipoglikemią, wysypką skórną i krwawieniem z przewodu pokarmowego, odnotowano przypadki hiperwentylacji, dzwonienia w uszach, nudności, wymiotów, zaburzeń widzenia i słuchu, bólu głowy, zawrotów głowy i splątania.

W przypadku ciężkiego zatrucia (ponad 400 µg/mL) mogą wystąpić majaczenie, drżenie, duszności, pocenie się, niewystarczające spożycie płynów, hipertermia i śpiączka.

Jeśli zatrucie prowadzi do zgonu, przyczyną jest zazwyczaj niewydolność oddechowa.

Leczenie zatrucia

Możliwości leczenia zatrucia kwasem acetylosalicylowym zależą od ciężkości, zaawansowania i objawów klinicznych zatrucia. Są one zgodne ze standardowymi środkami mającymi na celu zmniejszenie wchłaniania substancji czynnej oraz kontrolowanie równowagi płynów i elektrolitów, a także zaburzeń regulacji temperatury i oddychania. Kluczowe znaczenie mają działania mające na celu przyspieszenie usuwania substancji i przywrócenie równowagi kwasowo-zasadowej oraz elektrolitowej do normy. Oprócz stosowania infuzji z roztworów wodorowęglanu sodu i chlorku potasu podaje się również leki moczopędne. Mocz powinien wykazywać odczyn zasadowy, aby zwiększyć poziom jonizacji salicylanów, a tym samym zmniejszyć szybkość redyfuzji w kanalikach nerkowych.

Szczególnie zalecana jest kontrola stężenia składników krwi (pH, PCO2, wodorowęglanu, potasu itp.).

W ciężkich przypadkach może być konieczne zastosowanie hemodializy.

Mechanizm działania

Rywaroksaban

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) i nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.

Kwas acetylosalicylowy

Kwas acetylosalicylowy wykazuje nieodwracalne działanie przeciwpłytkowe. Działanie to następuje w wyniku acetylacji cyklooksygenazy. W ten sposób dochodzi do nieodwracalnego zahamowania tworzenia się tromboksanu A2 (prostaglandyny, która sprzyja agregacji płytek krwi i ma działanie zwężające naczynia krwionośne) w płytkach krwi. Jest to działanie trwałe, które zazwyczaj utrzymuje się przez cały 8-dniowy okres życia płytki krwi.

Paradoksalnie, kwas acetylosalicylowy hamuje również tworzenie prostacykliny (prostaglandyny o działaniu przeciwpłytkowym, ale rozszerzającym naczynia krwionośne) w komórkach śródbłonka ścian naczyń krwionośnych. Działanie to jest przemijające.

Po wyeliminowaniu kwasu acetylosalicylowego z krwi, prostacyklina jest ponownie wytwarzana przez jądrzaste komórki śródbłonka.

W związku z tym, przy niskich dawkach przyjmowanych raz dziennie (<100 mg/dobę), kwas acetylosalicylowy blokuje tromboksan A2 w płytkach krwi, nie wpływając znacząco na produkcję prostacykliny.

Zawartość kapsułki

Laktoza

Celuloza mikrokrystaliczna

Sodu laurylosiarczan

Poloksamer

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Osłonka kapsułki

Tytanu dwutlenek (E 171)

Woda oczyszczona

Żelatyna

Nie dotyczy.

Blistry z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC:

18 miesięcy

Butelki z HDPE:

2 lata

Po pierwszym otwarciu butelki: 2 miesiące

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.