Treprostinil Tillomed

Każdy mL zawiera 2,5 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Każda 20 mL fiolka z roztworem zawiera 50 mg treprostynilu sodowego (sól sodowa wytworzona in situ podczas przygotowywania produktu końcowego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Ten produkt leczniczy zawiera 75,08 mg sodu na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji (do stosowania podskórnego lub dożylnego) Roztwór przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego, bez widocznych cząstek.

pH: 6,0–7,2

Osmolalność: 220–320 mOsmol/kg

Leczenie samoistnego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawienia tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów, znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA (ang. New York Heart Association).

Treprostinil Tillomed podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej.

W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko.

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dorośli

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną postacią prostacyklin

Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.

Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min.

Zmiany dawkowania:

Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień.

Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.

W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH - pulmonary arterial hypertension), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.

Występowanie niepożądanych objawów takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu.

Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona.

W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.

U pacjentów z nadwagą (ważących 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała.

Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji treprostynilu indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji treprostynilu można wykonać stosując taką samą dawkę. Po dłuższych przerwach w podawaniu treprostynilu może być konieczne ponowne dostosowanie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%. Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym.

Dzieci i młodzież

Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W dostępnych badaniach klinicznych nie ustalono, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu leczniczego, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania.

Grupy ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, łagodnymi do umiarkowanych. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na

działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki.

W takich przypadkach początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2. „Właściwości farmakokinetyczne”).

Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem

Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska. Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę.

Sposób podawania

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej

Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem ambulatoryjnej pompy infuzyjnej.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga,
• 2) możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 mL/h,
• 3) sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika,
• 4) dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania,
• 5) napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie).

Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji.

Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe podanie dawki większej niż zalecana.

Szybkości infuzji∇ (mL/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru:

∇ (mL/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/treprostynil stężenie (mg/mL)]

D = przepisana dawka w ng/kg mc./min

W = masa ciała pacjenta w kg

Treprostinil Tillomed jest dostępny w stężeniach 1 mg/mL, 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL.

Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia z szybkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Treprostinil Tillomed. W czasie infuzji podskórnej jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Treprostinil Tillomed, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej jest obliczana w następujący sposób:

• Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng

Przykłady obliczania szybkości ciągłej infuzji podskórnej:

Przykład 1:

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min. Jeżeli użyta zostanie fiolka treprostynilu o stężeniu 1 mg/mL, to szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:

Przykład 2:

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg, i który leczony jest treprostynilem w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki treprostynilu o stężeniu 5 mg/mL, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:

Szybkość ciągłej infuzji = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 mL/h podskórnej (mL/h) 5 mg/mL

Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego treprostynil 2,5 mg/mL dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 1

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (mL/h) dla produktu leczniczego Treprostinil

Tillomed o stężeniu treprostynilu 2,5 mg/mL

Masa ciała pacjenta (kg)

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą jednej strzykawki zmienianej co trzy dni.

Podawanie w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą cewnika założonego do żyły centralnej przy użyciu ambulatoryjnej pompy infuzyjnej. Może być również tymczasowo podawany za pomocą kaniuli założonej do żyły obwodowej, najlepiej umieszczonej w dużej żyle.

Podawanie infuzji obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowego zapalenia żył (patrz punkt 4.8).

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego w związku z usterkami sprzętu pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji.

Ambulatoryjna pompa infuzyjna używana do podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) być niewielkich rozmiarów i wagi,
• 2) mieć możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach wynoszących około 0,05 mL/h.

Zwykle szybkość infuzji wynosi od 0,4 mL do 2 mL na godzinę.

• 3) być wyposażona w sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i usterki silnika,
• 4) dokładność w granicach +/- 6% w ciągu godziny programowanej szybkości podawania,
• 5) działać na zasadzie nadciśnienia. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w infuzji ciągłej za pośrednictwem cewnika chirurgicznie założonego na stałe do żyły centralnej lub tymczasowo za pośrednictwem kaniuli założonej do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do podawania leku dożylnego.

W przypadku stosowania odpowiedniej zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej i zbiornika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość infuzji dożylnej, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania infuzji. Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny (patrz punkt 6.3).

Zbiorniki typowych zestawów do infuzji dożylnej mają objętość 20, 50 lub 100 mL. Po określeniu wymaganej szybkości infuzji dożylnej (mL/h) i dawki pacjenta (ng/kg/min) i masy ciała (kg) można

obliczyć stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL) z następującego

wzoru:

Krok 1

Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006

Stężenie rozcieńczonego =

Szybkość podawania infuzji (mL/h)

treprostynilu do podania dożylnego

(mg/mL)

Następnie za pomocą powyższego wzoru można obliczyć ilość treprostynilu wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu treprostynil do podania dożylnego dla określonej wielkości zbiornika

Krok 2

Stężenie rozcieńczonego treprostynilu Łączna objętość

Ilość treprostynilu (mL) = do podania dożylnego X rozcieńczonego

(mg/mL)________________________ roztworu treprostynilu Stężenie treprostynilu we fiolce w zbiorniku (mL) (mg/mL)

Następnie obliczona ilość produktu leczniczego Treprostinil Tillomed zostaje dodana do zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu osiągnięcia w zbiorniku żądanej łącznej objętości.

Przykładowe obliczenia dla infuzji dożylnej:

Przykład 3:

Dla osoby o masie ciała 60 kg i dawce 5 ng/kg mc./min oraz wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 1 mL/h, objętości zbiornika 50 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu treprostynilu do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie rozcieńczonego = 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/mL treprostynilu do podania 1 mL/h (18 000 ng/mL) dożylnego (mg/mL)

Ilość produktu leczniczego Treprostinil Tillomed (przy użyciu mocy fiolki 1 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego treprostynilu wynoszącego 0,018 mg/mL i łącznej objętości 50 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2

Ilość treprostynilu (mL) 0,018 mg/mL x 50 mL = 0,9 mL

= 1 mg/mL

Zatem stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie przygotowane za pomocą dodania 0,9 mL produktu leczniczego Treprostinil Tillomed o mocy 1 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 1 mL/h.

Przykład 4:

Dla osoby o masie ciała 75 kg przy dawce 30 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 2 mL/h oraz objętości zbiornika 100 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu treprostynilu do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie rozcieńczonego = 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/mL treprostynilu do podania 2 mL/h (67 500 ng/mL) dożylnego (mg/mL)

Ilość treprostynilu (przy użyciu fiolki o mocy 2,5 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego treprostynilu wynoszącego 0,0675 mg/mL i łącznej objętości 100 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2

Ilość treprostynilu (mL) 0,0675 mg/mL x 100 mL = 2,7 mL

= 2,5 mg/mL

Zatem stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie przygotowane za pomocą dodania 2,7 mL produktu zawierającego treprostynil o mocy 2,5 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 2 mL/h.

Tabela 2 podaje wskazówki odnośnie produktu leczniczego Treprostinil Tillomed 2,5 mg/mL w zakresie objętości (mL) treprostynilu do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 mL, 50 mL lub 100 mL (odpowiednio szybkość infuzji 0,4, 1 lub 2 mL/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 2

Objętość (mL) treprostynilu 2,5 mg/mL do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach kaseta o objętości 20 mL (szybkość infuzji 0,4 mL/h), 50 mL (szybkość infuzji 1 mL/h), 100 mL (szybkość infuzji 2 mL/h) Daw- Masa ciała pacjenta (kg)

5 0,150 0,180 0,210 0,240 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 0,540 0,570 0,60 6,25 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,725 0,75 7,5 0,225 0,270 0,315 0,360 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 0,765 0,810 0,855 0,900 8,75 0,263 0,315 0,368 0,420 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 0,893 0,945 0,998 1,050 10 0,300 0,360 0,420 0,480 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 1,020 1,080 1,140 1,200 11,25 0,334 0,405 0,473 0,540 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 1,148 1,215 1,283 1,350 12,5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 13,75 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 15 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 16,25 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 17,5 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 18,75 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 20 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 21,25 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 22,5 0,675 0810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 23,75 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 25 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 27,5 0,825 0,990 1,155 1,320 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 2,805 2,970 3,135 3,300 30 0,900 1,080 1,260 1,440 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 3,060 3,240 3,420 3,600 32,5 0,975 1,170 1,365 1,560 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 3,315 3,510 3,705 3,900 35 1,050 1,260 1,470 1,680 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 3,570 3,780 3,990 4,200 37,5 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 40 1,200 1,440 1,680 1,920 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 4,080 4,320 4,560 4,800 42,5 1,275 1,530 1,785 2,040 2,295 2,550 2,805 3,060 3,315 3,570 3,825 4,080 4,335 4,590 4,845 5,100

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Okres indywidualnych instrukcji i nadzoru powinien trwać dopóki pacjent nie zostanie uznany za odpowiednio przygotowanego do zmiany infuzji, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie z instrukcjami oraz do radzenia sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie prawidłowej metody aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzji treprostynilu oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu do podawania infuzji. Pacjent musi otrzymać pisemne wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie dostosowane dla pacjenta przez lekarza przepisującego infuzję. Wskazówki obejmują wymagane działania związane z normalnym podawaniem leku, postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych oraz informacje kontaktowe w nagłych przypadkach.

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika podczas stosowania zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Należy zwracać szczególną uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewnika u pacjentów otrzymujących treprostynil za pomocą infuzji dożylnej podczas stosowania ambulatoryjnej pompy infuzyjnej (patrz punkt 4.4). Te zalecenia są zgodne z aktualnymi wskazówkami najlepszej praktyki w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanym z cewnikiem i obejmują:

Zasady ogólne

• - używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów.
• - wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej.
• - stosowanie odpowiedniej higieny rak (mycie) i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i (lub) zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika.
• - do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni).
• - opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika.
• - nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki.

Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu treprostynilu

• - maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien być dłuższy niż 24 godzin.

Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy

• - filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego.

Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu zakażeniom krwi bakteriami Gram-ujemnymi przenoszonymi z wodą. Obejmują one:

Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą

• - stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na skażenie mikrobiologiczne.
• - zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.

Wewnętrzne połączenia typu luer lock systemu do podawania infuzji

Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu luer lock jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki. W związku z tym:

• - należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika.
• - w czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock.
• - linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.

• Znana nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Nadciśnienie płucne, związane z chorobą zarostową żył.
• Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca.
• Ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh).
• Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia.
• Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.
• Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca, ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem treprostynilu należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne.

Treprostynil jest silną substancją rozszerzającą naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg.

Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg.

Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki treprostynilu może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej

Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania treprostynilu, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki patrz punkt 4.2).

Zaleca się zachować ostrożność, w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi.

Fiolka o pojemności 20 mL z treprostinilem 2,5 mg/mL zawiera 75,08 mg sodu, co dopowiada 3,75% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu przez osobę dorosłą wynoszącego 2 g. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.

Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie może nasilić działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja prawdopodobnie może zmniejszyć kliniczną skuteczność leku. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane związane z systemem dożylnego podawania produktu:

U pacjentów otrzymujących treprostynil w infuzji dożylnej zgłaszano zakażenia krwi i posocznicę związane z centralnym cewnikiem żylnym. Ryzyko wiąże się ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorób siedmiu ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie treprostynil za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej w leczeniu TNP, stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewników wynoszącą 1,10 zdarzeń na 1000 dni stosowania cewnika. Klinicyści powinni pamiętać o skali Gram dodatnich i Gram ujemnych drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale używanym centralnym cewnikiem żylnym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania nierozcieńczonego treprostynilu jest ciągła infuzja podskórna.

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji (patrz punkt 4.2).

Należy uwzględnić interakcje z:

+ Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia

Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego.

+ Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi

Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków antyagregacyjnych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągła infuzja podskórna treprostynilu nie miała wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych na temat ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego zaordynowania treprostynilu z donorami azotu.

+ Furosemidem

Osoczowy klirens treprostynilu może być nieco zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem.

Taka interakcja jest prawdopodobnie spowodowana pewnymi wspólnymi cechami metabolizowania obu związków (wiązanie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym).

+ Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozyl: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil.

Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilupodawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub go odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Ryfampicyna: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się ryfampicynę lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się substancję indukującą enzym cytochromu CYP2C8 lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

+ Bozentanem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących bozentan (250 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i bozentanem,

+ Sildenafilem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących sildenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i sildenafilem,

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży są niewystarczające. (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla człowieka nie są znane. Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia produktem leczniczym Treprostinil Tillomed zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania mogą występować działania niepożądane takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Objawy przedawkowania treprostynilu są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów.

Nie jest znane antidotum.

Mechanizm działania

Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek.

U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową, oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie w sercu.

Sodu chlorek

Metakrezol

Sodu cytrynian

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas solny stężony (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań (do 1 mL)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), ponieważ nie ma badań dotyczących zgodności.

Nieotwarty: 3 lata

Po pierwszym otwarciu: 30 dni

Okres ważności podczas stosowania i ciągłego wlewu podskórnego

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym w wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 72 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób otwarcia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik.

Podczas ciągłej infuzji podskórnej jeden zbiornik (strzykawka) nierozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed musi być wykorzystany w ciągu 72 godzin.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 2–8°C, 20–25°C i 40°C do 48 godzin.

W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien przekraczać 24 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że lek rozcieńczono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu znajdują się w punkcie 6.3

13.02.2026

Każdy mL zawiera 1 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Każda 20 mL fiolka z roztworem zawiera 20 mg treprostynilu sodowego (sól sodowa wytworzona in situ podczas przygotowywania produktu końcowego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Ten produkt leczniczy zawiera 74,16 mg sodu na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji (do stosowania podskórnego lub dożylnego) Roztwór przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego, bez widocznych cząstek.

pH: 6,0–7,2

Osmolalność: 220–320 mOsmol/kg

Leczenie samoistnego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawienia tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów, znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA (ang. New York Heart Association).

Treprostinil Tillomed podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej.

W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym, m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko.

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dorośli

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną postacią prostacyklin

Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.

Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min.

Zmiany dawkowania:

Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień.

Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.

W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH - pulmonary arterial hypertension), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.

Występowanie niepożądanych objawów, takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona.

W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.

U pacjentów z nadwagą (ważących 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała.

Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji treprostynilu indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji treprostynilu można wykonać stosując taką samą dawkę. Po dłuższych przerwach w podawaniu treprostynilu może być konieczne ponowne dostosowanie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%. Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym.

Dzieci i młodzież

Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W dostępnych badaniach klinicznych nie ustalono, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu leczniczego, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania.

Grupy ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, łagodnymi do umiarkowanych. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki.

W takich przypadkach początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2. „Właściwości farmakokinetyczne”).

Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem

Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska. Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę.

Sposób podawania

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej

Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem ambulatoryjnej pompy infuzyjnej.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga,
• 2) możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 mL/h,
• 3) sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika,
• 4) dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania,
• 5) napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie.

Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji.

Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe podanie dawki większej niż zalecana.

Szybkości infuzji∇ (mL/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru:

∇ (mL/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/treprostynil stężenie (mg/mL)]

D = przepisana dawka w ng/kg mc./min

W = masa ciała pacjenta w kg

Treprostinil Tillomed jest dostępny w stężeniach 1 mg/mL, 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL.

Treprostinil Tillomed, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia z szybkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Treprostinil Tillomed. W czasie infuzji podskórnej jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Treprostinil Tillomed, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłej infuzji podskórnej jest obliczana w następujący sposób:

• Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng

Przykłady obliczania szybkości ciągłej infuzji podskórnej:

Przykład 1:

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min. Jeżeli użyta zostanie fiolka treprostynilu o stężeniu 1 mg/mL, to szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:

Przykład 2:

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg, i który leczony jest treprostynilem w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki treprostynilu o stężeniu 5 mg/mL, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:

Szybkość ciągłej infuzji = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 mL/h podskórnej (mL/h) 5 mg/mL

Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Treprostinil Tillomed 1 mg/mL dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 1

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (mL/h) dla produktu leczniczego Treprostinil

Tillomed o stężeniu treprostynilu 1 mg/mL

Masa ciała pacjenta (kg)

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą jednej strzykawki zmienianej co trzy dni.

Podawanie w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą cewnika założonego do żyły centralnej przy użyciu ambulatoryjnej pompy infuzyjnej. Może być również tymczasowo podawany za pomocą kaniuli założonej do żyły obwodowej, najlepiej umieszczonej w dużej żyle.

Podawanie infuzji obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowego zapalenia żył (patrz punkt 4.8).

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego w związku z usterkami sprzętu pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji.

Ambulatoryjna pompa infuzyjna używana do podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) być niewielkich rozmiarów i wagi,
• 2) mieć możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach wynoszących około 0,05 mL/h.

Zwykle szybkość infuzji wynosi od 0,4 mL do 2 mL na godzinę.

• 3) być wyposażona w sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i usterki silnika,
• 4) dokładność w granicach +/- 6% w ciągu godziny programowanej szybkości podawania,
• 5) działać na zasadzie nadciśnienia. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub

0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w infuzji ciągłej za pośrednictwem cewnika chirurgicznie założonego na stałe do żyły centralnej lub tymczasowo za pośrednictwem kaniuli założonej do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do podawania leku dożylnego.

W przypadku stosowania odpowiedniej zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej i zbiornika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość infuzji dożylnej, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania infuzji. Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny (patrz punkt 6.3).

Zbiorniki typowych zestawów do infuzji dożylnej mają objętość 20, 50 lub 100 mL. Po określeniu wymaganej szybkości infuzji dożylnej (mL/h) i dawki pacjenta (ng/kg/min) i masy ciała (kg) można

obliczyć stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL) z następującego

wzoru:

Krok 1

Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006

Stężenie rozcieńczonego = treprostynilu

Szybkość podawania infuzji (mL/h)

do podania dożylnego (mg/mL)

Następnie za pomocą powyższego wzoru można obliczyć ilość produktu treprostynil wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu treprostynil do podania dożylnego dla określonej wielkości zbiornika

Krok 2

Ilość treprostynilu Stężenie rozcieńczonego produktu treprostynil Łączna objętość (mL) = do podania dożylnego (mg/mL) X rozcieńczonego

__________________________ roztworu

Stężenie treprostynilu w fiolce (mg/mL) produktu treprostynil w zbiorniku (mL)

Następnie obliczona ilość produktu leczniczego Treprostinil Tillomed zostaje dodana do zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu osiągnięcia w zbiorniku żądanej łącznej objętości.

Przykładowe obliczenia dla infuzji dożylnej:

Przykład 3:

Dla osoby o masie ciała 60 kg i dawce 5 ng/kg mc./min oraz wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 1 mL/h, objętości zbiornika 50 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu produktu leczniczego Treprostinil Tillomed do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie = 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/mL rozcieńczonego 1 mL/h (18 000 ng/mL) treprostynilu

do podania

dożylnego

(mg/mL)

Ilość treprostynilu (przy użyciu mocy fiolki 1 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego treprostynilu wynoszącego 0,018 mg/mL i łącznej objętości 50 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2

Ilość 0,018 x 50 mL = 0,9 mL treprostynilu(mL) = mg/mL

1 mg/mL

Zatem stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie przygotowane za pomocą dodania 0,9 mL produktu leczniczego Treprostinil Tillomed o mocy

1 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 1 mL/h.

Przykład 4:

Dla osoby o masie ciała 75 kg i dawce 30 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 2 mL/h oraz objętości zbiornika 100 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu treprostynilu do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie = 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/mL rozcieńczonego 2 mL/h (67 500 ng/mL) treprostynilu do

podania dożylnego

(mg/mL)

Ilość treprostynilu (przy użyciu fiolki o mocy 2,5 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego treprostynilu wynoszącego 0,0675 mg/mL i łącznej objętości 100 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2

Ilość treprostynilu 0,0675 mg/mL x 100 mL = 2,7 mL (mL) = 2,5 mg/mL

Zatem stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie przygotowane za pomocą dodania 2,7 mL produktu zawierającego treprostynil o mocy 2,5 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 2 mL/h.

Tabela 2 podaje wskazówki odnośnie produktu leczniczego Treprostinil Tillomed 1 mg/mL w zakresie objętości (mL) treprostynilu do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 mL, 50 mL lub 100 mL (odpowiednio szybkość infuzji 0,4, 1 lub 2 mL/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 2

Objętość (mL) treprostynilu 1 mg/mL do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach kaseta o objętości 20 mL (szybkość infuzji 0,4 mL/h), 50 mL (szybkość infuzji 1 mL/h), 100mL

(szybkość infuzji 2 mL/h)

Masa ciała pacjenta (kg)

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

Dawka

(ng/kg/min)

1,25 0,094 0,113 0,131 0,150 0,169 0,188 0,206 0,225 0,244 0,263 0,281 0,300 0,319 0,338 0,356 0,375 2,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 3,75 0,281 0,338 0,394 0,450 0,506 0,563 0,619 0,675 0,731 0,788 0,844 0,900 0,956 1,013 1,069 1,125 5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 6,25 0,469 0,563 0,656 0,750 0,844 0,938 1,031 1,125 1,219 1,313 1,406 1,500 1,594 1,688 1,781 1,875 7,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 8,75 0,656 0,788 0,919 1,050 1,181 1,313 1,444 1,575 1,706 1,838 1,969 2,100 2,231 2,363 2,494 2,625 10 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 11,25 0,844 1,013 1,181 1,350 1,519 1,688 1,856 2,025 2,194 2,363 2,531 2,700 2,869 3,038 3,206 3,375 12,5 0,938 1,125 1,313 1,500 1,688 1,875 2,063 2,250 2,438 2,625 2,813 3,000 3,188 3,375 3,563 3,750 13,75 1,031 1,238 1,444 1,650 1,856 2,063 2,269 2,475 2,681 2,888 3,094 3,300 3,506 3,713 3,919 4,125 15 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 16,25 1,219 1,463 1,706 1,950 2,194 2,438 2,681 2,925 3,169 3,413 3,656 3,900 4,144 4,388 4,631 4,875 17,5 1,313 1,575 1,838 2,100 2,363 2,625 2,888 3,150 3,413 3,675 3,938 4,200 4,463 4,725 4,988 5,250 18,75 1,406 1,688 1,969 2,250 2,531 2,813 3,094 3,375 3,656 3,938 4,219 4,500 4,781 5,063 5,344 5,625 20 1,500 1,800 2,100 2,400 2,700 3,000 3,300 3,600 3,900 4,200 4,500 4,800 5,100 5,400 5,700 6,000 21,25 1,594 1,913 2,231 2,550 2,869 3,188 3,506 3,825 4,144 4,463 4,781 5,100 5,419 5,738 6,056 6,375 22,5 1,688 2,025 2,363 2,700 3,038 3,375 3,713 4,050 4,388 4,725 5,063 5,400 5,738 6,075 6,413 6,750 23,75 1,781 2,138 2,494 2,850 3,206 3,563 3,919 4,275 4,631 4,988 5,344 5,700 6,056 6,413 6,769 7,125 25 1,875 2,250 2,625 3,000 3,375 3,750 4,125 4,500 4,875 5,250 5,625 6,000 6,375 6,750 7,125 7,500 27,5 2,063 2,475 2,888 3,300 3,713 4,125 4,538 4,950 5,363 5,775 6,188 6,600 7,013 7,425 7,838 8,250 30 2,250 2,700 3,150 3,600 4,050 4,500 4,950 5,400 5,850 6,300 6,750 7,200 7,650 8,100 8,550 9,000 32,5 2,438 2,925 3,413 3,900 4,388 4,875 5,363 5,850 6,338 6,825 7,313 7,800 8,288 8,775 9,263 9,750 35 2,625 3,150 3,675 4,200 4,725 5,250 5,775 6,300 6,825 7,350 7,875 8,400 8,925 9,450 9,975 10,500 37,5 2,813 3,375 3,938 4,500 5,063 5,625 6,188 6,750 7,313 7,875 8,438 9,000 9,563 10,125 10,688 11,250 40 3,000 3,600 4,200 4,800 5,400 6,000 6,600 7,200 7,800 8,400 9,000 9,600 10,200 10,800 11,400 12,000 42,5 3,188 3,825 4,463 5,100 5,738 6,375 7,013 7,650 8,288 8,925 9,563 10,200 10,838 11,475 12,113 12,750

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Okres indywidualnych instrukcji i nadzoru powinien trwać dopóki pacjent nie zostanie uznany za odpowiednio przygotowanego do zmiany infuzji, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie z instrukcjami oraz do radzenia sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie prawidłowej metody aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzji treprostynilu oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu do podawania infuzji. Pacjent musi otrzymać pisemne wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie dostosowane dla pacjenta przez lekarza przepisującego infuzję. Wskazówki obejmują wymagane działania związane z normalnym podawaniem leku, postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych oraz informacje kontaktowe w nagłych przypadkach.

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika podczas stosowania zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Należy zwracać szczególną uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewnika u pacjentów otrzymujących treprostynil za pomocą infuzji dożylnej podczas stosowania ambulatoryjnej pompy infuzyjnej (patrz punkt 4.4). Te zalecenia są zgodne z aktualnymi wskazówkami najlepszej praktyki w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanym z cewnikiem i obejmują:

Zasady ogólne

• - używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów.
• - wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej.
• - stosowanie odpowiedniej higieny rak (mycie) i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i (lub) zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika.
• - do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni).
• - opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika.
• - nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki.

Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu treprostynilu

• - maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.

Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy

• - filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego.

Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu zakażeniom krwi bakteriami Gram-ujemnymi, przenoszonymi z wodą. Obejmują one:

Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą

• - stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na zakażenie mikrobiologiczne.
• - zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.

Wewnętrzne połączenia typu luer lock systemu do podawania infuzji

Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu luer lock jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki.

W związku z tym:

• - należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika.
• - w czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock.
• - linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.

• Znana nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Nadciśnienie płucne, związane z chorobą zarostową żył.
• Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca.
• Ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh).
• Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia.
• Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.
• Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca; ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem treprostynilu należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne.

Treprostynil jest silną substancją rozszerzającą naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg.

Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg.

Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki treprostynilu może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej.

Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania treprostynilu, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2).

Zaleca się zachować ostrożność w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi.

Fiolka o pojemności 20 mL z treprostynilem 1 mg/mL zawiera 74,16 mg sodu, co dopowiada 3,71% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu przez osobę dorosłą wynoszącego 2 g. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.

Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie może nasilić działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja prawdopodobnie może zmniejszyć kliniczną skuteczność leku. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane związane z systemem dożylnego podawania produktu:

U pacjentów otrzymujących treprostynil w infuzji dożylnej zgłaszano zakażenia krwi i posocznicę związane z centralnym cewnikiem żylnym. Ryzyko wiąże się ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorób siedmiu ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie treprostynil za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej w leczeniu TNP, stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewników wynoszącą 1,10 zdarzeń na 1000 dni stosowania cewnika. Klinicyści powinni pamiętać o skali Gram-dodatnich i Gram-ujemnych drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale używanym centralnym cewnikiem żylnym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania nierozcieńczonego treprostynilu jest ciągła infuzja podskórna.

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji (patrz punkt 4.2).

Należy uwzględnić interakcje z:

+ Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia

Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego.

+ Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi

Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków antyagregacyjnych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągła infuzja podskórna treprostynilu nie miała wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych na temat ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego zaordynowania treprostynilu z donorami azotu.

+ Furosemidem

Osoczowy klirens treprostynilu może być nieco zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem.

Taka interakcja jest prawdopodobnie spowodowana pewnymi wspólnymi cechami metabolizowania obu związków (wiązanie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym).

+ Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozyl: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil.

Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub go odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Ryfampicyna: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo

(podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się ryfampicynę lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się substancję indukującą enzym cytochromu CYP2C8 lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

+ Bozentanem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących bozentan (250 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i bozentanem,

+ Sildenafilem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących sildenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i sildenafilem,

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży są niewystarczające. (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla człowieka nie są znane. Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia produktem leczniczym Treprostinil Tillomed zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania mogą występować działania niepożądane, takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Objawy przedawkowania treprostynilu są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów.

Nie jest znane antidotum.

Mechanizm działania

Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek.

U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową, oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie w sercu.

Sodu chlorek

Metakrezol

Sodu cytrynian

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas solny stężony (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań (do 1 mL)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), ponieważ nie ma badań dotyczących zgodności.

Nieotwarty: 3 lata

Po pierwszym otwarciu: 30 dni

Okres ważności podczas stosowania i ciągłego wlewu podskórnego

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym w wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 72 godzin,

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób otwarcia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 2–8°C, 20–25°C i 40°C do 48 godzin.

W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że produkt leczniczy rozcieńczono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu znajdują się w punkcie 6.3

13.02.2026

Każdy mL zawiera 5 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Każda 20 mL fiolka z roztworem zawiera 100 mg treprostynilu sodowego (sól sodowa wytworzona in situ podczas przygotowywania produktu końcowego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Ten produkt leczniczy zawiera 78,16 mg sodu na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji (do stosowania podskórnego lub dożylnego) Roztwór przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego, bez widocznych cząstek.

pH: 6,0–7,2

Osmolalność: 220–320 mOsmol/kg

Leczenie samoistnego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawienia tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów, znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA (ang. New York Heart Association).

Treprostinil Tillomed podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej.

W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko.

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dorośli

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną postacią prostacyklin

Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.

Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min.

Zmiany dawkowania:

Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień.

Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.

W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH - pulmonary arterial hypertension), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.

Występowanie niepożądanych objawów takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu.

Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona.

W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.

U pacjentów z nadwagą (ważących 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała.

Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji treprostynilu indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji treprostynilu można wykonać stosując taką samą dawkę. Po dłuższych przerwach w podawaniu treprostynilu może być konieczne ponowne dostosowanie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%. Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym.

Dzieci i młodzież

Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W dostępnych badaniach klinicznych nie ustalono, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu leczniczego, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania.

Grupy ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, łagodnymi do umiarkowanych. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki.

W takich przypadkach początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2. „Właściwości farmakokinetyczne”).

Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem

Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska. Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę.

Sposób podawania

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej

Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem ambulatoryjnej pompy infuzyjnej.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga,
• 2) możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 mL/h,
• 3) sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika,
• 4) dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania,
• 5) napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie.

Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji.

Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe podanie dawki większej niż zalecana.

Szybkości infuzji∇ (mL/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru:

∇ (mL/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/treprostynil stężenie (mg/mL)]

D = przepisana dawka w ng/kg mc./min

W = masa ciała pacjenta w kg

Treprostinil Tillomed jest dostępny w stężeniach 1 mg/mL, 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL.

Treprostinil Tillomed, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia z szybkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Treprostinil Tillomed. W czasie infuzji podskórnej jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Treprostinil Tillomed, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej jest obliczana w następujący sposób:

• Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng

Przykłady obliczania szybkości ciągłej infuzji podskórnej:

Przykład 1:

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min. Jeżeli użyta zostanie fiolka treprostynilu o stężeniu 1mg/mL, to szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:

Przykład 2:

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg, i który leczony jest treprostynilem w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki treprostynilu o stężeniu 5 mg/mL, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:

Szybkość ciągłej infuzji = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 mL/h podskórnej (mL/h) 5 mg/mL

Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Treprotstinil Zentiva5 mg/mL dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 80 ng/kg mc./min.

Tabela 1

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (mL/h) dla produktu leczniczego Treprostinil

Tillomed o stężeniu treprostynilu 5 mg/mL

Masa ciała pacjenta (kg)

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą jednej strzykawki zmienianej co trzy dni.

Podawanie w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą cewnika założonego do żyły centralnej przy użyciu ambulatoryjnej pompy infuzyjnej. Może być również tymczasowo podawany za pomocą kaniuli założonej do żyły obwodowej, najlepiej umieszczonej w dużej żyle.

Podawanie infuzji obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowego zapalenia żył (patrz punkt 4.8).

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego w związku z usterkami sprzętu pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji.

Ambulatoryjna pompa infuzyjna używana do podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) być niewielkich rozmiarów i wagi,
• 2) mieć możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach wynoszących około 0,05 mL/h.

Zwykle szybkość infuzji wynosi od 0,4 mL do 2 mL na godzinę.

• 3) być wyposażona w sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i usterki silnika,
• 4) dokładność w granicach +/- 6% w ciągu godziny programowanej szybkości podawania,
• 5) działać na zasadzie nadciśnienia. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w infuzji ciągłej za pośrednictwem cewnika chirurgicznie założonego na stałe do żyły centralnej lub tymczasowo za pośrednictwem kaniuli założonej do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do podawania leku dożylnego.

W przypadku stosowania odpowiedniej, zewnętrznej, ambulatoryjnej przenośnej pompy infuzyjnej i zbiornika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość infuzji dożylnej, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania infuzji. Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny (patrz punkt 6.3).

Zbiorniki typowych zestawów do infuzji dożylnej mają objętość 20, 50 lub 100 mL. Po określeniu wymaganej szybkości infuzji dożylnej (mL/h) i dawki pacjenta (ng/kg/min) i masy ciała (kg) można

obliczyć stężenie rozcieńczonego produktu treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL) z

następującego wzoru:

Krok 1

Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006

Stężenie rozcieńczonego =

Szybkość podawania infuzji (mL/h)

treprostynilu

do podania dożylnego (mg/mL)

Następnie za pomocą powyższego wzoru można obliczyć ilość treprostynilu wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu Treprostinil Tillomed do podania dożylnego dla określonej wielkości zbiornika

Krok 2

Ilość treprostynilu Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do Łączna objętość (mL) = podania dożylnego (mg/mL) x rozcieńczonego ________________ roztworu Stężenie treprostynilu we fiolce (mg/mL) treprostynilu w zbiorniku (mL)

Następnie obliczona ilość produktu leczniczego Treprostinil Tillomed zostaje dodana do zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu osiągnięcia w zbiorniku żądanej łącznej objętości.

Przykładowe obliczenia dla infuzji dożylnej:

Przykład 3:

Dla osoby o masie ciała 60 kg i dawce 5 ng/kg mc./min oraz wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 1 mL/h, objętości zbiornika 50 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu treprostynilu do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie = 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/mL rozcieńczonego 1 mL/h (18 000 ng/mL) treprostynilu

do podania

dożylnego

(mg/mL)

Ilość produktu leczniczego Treprostinil Tillomed (przy użyciu mocy fiolki 1 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed wynoszącego 0,018 mg/mL i łącznej objętości 50 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2

Ilość 0,018 mg/mL x 50 mL = 0,9 mL treprostynilu = 1 mg/mL

(mL)

Zatem stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie przygotowane za pomocą dodania 0,9 mL produktu leczniczego Treprostinil Tillomed o mocy 1 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 1 mL/h.

Przykład 4:

Dla osoby o masie ciała 75 kg i dawce 30 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 2 mL/h oraz objętości zbiornika 100 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu treprostynilu do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie = 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/mL rozcieńczonego 2 mL/h (67 500 ng/mL) treprostynilu

do podania

dożylnego

(mg/mL)

Ilość treprostynilu (przy użyciu fiolki o mocy 2,5 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego treprostynilu wynoszącego 0,0675 mg/mL i łącznej objętości 100 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2

Ilość treprostynilu 0,0675 mg/mL x 100 mL = 2,7 mL (mL) = 2,5 mg/mL

Zatem stężenie rozcieńczonego produktu treprostynil do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie przygotowane za pomocą dodania 2,7 mL produktu treprostynil o mocy 2,5 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 2 mL/h.

Tabela 2 podaje wskazówki odnośnie produktu leczniczego Treprostinil Tillomed 5 mg/mL w zakresie objętości (mL) produktu treprostynil do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 mL, 50 mL lub 100 mL (odpowiednio szybkość infuzji 0,4, 1 lub 2 mL/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 80 ng/kg mc./min.

Tabela 2

Objętość (mL) treprostynilu 5 mg/mL do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach kaseta o objętości 20 mL (szybkość infuzji 0,4 mL/h), 50 mL (szybkość infuzji 1 mL/h), 100 mL (szybkość infuzji 2 mL/h) Dawka Masa ciała pacjenta (kg)

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej przenośnej pompy infuzyjnej

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Okres indywidualnych instrukcji i nadzoru powinien trwać dopóki pacjent nie zostanie uznany za odpowiednio przygotowanego do zmiany infuzji, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie z instrukcjami oraz do radzenia sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie prawidłowej metody aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzji treprostynilu oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu do podawania infuzji. Pacjent musi otrzymać pisemne wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie dostosowane dla pacjenta przez lekarza przepisującego infuzję. Wskazówki obejmują wymagane działania związane z normalnym podawaniem leku, postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych oraz informacje kontaktowe w nagłych przypadkach.

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika podczas stosowania zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Należy zwracać szczególną uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewnika u pacjentów otrzymujących treprostynil za pomocą infuzji dożylnej podczas stosowania ambulatoryjnej pompy infuzyjnej (patrz punkt 4.4). Te zalecenia są zgodne z aktualnymi wskazówkami najlepszej praktyki w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanym z cewnikiem i obejmują:

Zasady ogólne

• - używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów.
• - wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej.
• - stosowanie odpowiedniej higieny rak (mycie) i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i (lub) zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika.
• - do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni).
• - opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika.
• - nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki.

Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu treprostynilu

• - maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.

Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy

• - filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego.

Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu zakażaniom krwi bakteriami Gram-ujemnymi przenoszonymi z wodą. Obejmują one:

Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą

• - stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na zakażenie mikrobiologiczne.
• - zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.

Wewnętrzne połączenia typu luer lock systemu do podawania infuzji

Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu luer lock jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki. W związku z tym:

• - należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika.
• - w czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock.
• - linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.

• Znana nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Nadciśnienie płucne, związane z chorobą zarostową żył.
• Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca.
• Ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh).
• Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia.
• Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.
• Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca, ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem treprostynilu należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne.

Treprostynil jest silną substancją rozszerzającą naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg.

Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg.

Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki treprostynilu może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej.

Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla treprostynilu, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2).

Zaleca się zachować ostrożność w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi.

Fiolka o pojemności 20 mL z treprostynilem 5 mg/mL zawiera 78,16 mg sodu, co dopowiada 3,91% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu przez osobę dorosłą wynoszącego 2 g. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.

Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie może nasilić działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja prawdopodobnie może zmniejszyć kliniczną skuteczność leku. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane związane z systemem dożylnego podawania produktu:

U pacjentów otrzymujących treprostynil w infuzji dożylnej zgłaszano zakażenia krwi i posocznicę związane z centralnym cewnikiem żylnym. Ryzyko wiąże się ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorób siedmiu ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie treprostynil za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej w leczeniu TNP, stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewników wynoszącą 1,10 zdarzeń na 1000 dni stosowania cewnika. Klinicyści powinni pamiętać o skali Gram-dodatnich i Gram-ujemnych drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale używanym centralnym cewnikiem żylnym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania nierozcieńczonego treprostynilu jest ciągła infuzja podskórna.

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji (patrz punkt 4.2).

Należy uwzględnić interakcje z:

+ Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia

Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego.

+ Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi

Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków antyagregacyjnych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągła infuzja podskórna treprostynilu nie miała wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych na temat ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego zaordynowania treprostynilu z donorami azotu.

+ Furosemidem

Osoczowy klirens treprostynilu może być nieco zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem.

Taka interakcja jest prawdopodobnie spowodowana pewnymi wspólnymi cechami metabolizowania obu związków (wiązanie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym).

+ Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozyl: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub go odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Ryfampicyna: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się ryfampicynę lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się

substancję indukującą enzym cytochromu CYP2C8 lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

+ Bozentanem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących bozentan (250 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i bozentanem,

+ Sildenafilem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących sildenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i sildenafilem,

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży są niewystarczające. (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla człowieka nie są znane. Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia produktem leczniczym Treprostinil Tillomed zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania mogą występować działania niepożądane takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Objawy przedawkowania treprostynilu są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów.

Nie jest znane antidotum.

Mechanizm działania

Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek.

U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową, oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie w sercu.

Sodu chlorek

Metakrezol

Sodu cytrynian

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas solny stężony (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań (do 1 mL)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), ponieważ nie ma badań dotyczących zgodności.

Nieotwarty: 3 lata

Po pierwszym otwarciu: 30 dni

Okres ważności podczas stosowania i ciągłego wlewu podskórnego Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym w wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 72 godzin,

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób otwarcia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik.

treprostinilu

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 2–8°C, 20–25°C i 40°C do 48 godzin.

W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien przekraczać 24 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że lek rozcieńczono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu znajdują się w punkcie 6.3

13.02.2026

Każdy mL zawiera 10 mg treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego.

Każda 20 mL fiolka z roztworem zawiera 200 mg treprostynilu sodowego (sól sodowa wytworzona in situ podczas przygotowywania produktu końcowego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Ten produkt leczniczy zawiera 75 mg sodu na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do infuzji (do stosowania podskórnego lub dożylnego) Roztwór przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego, bez widocznych cząstek.

pH: 6,0–7,2

Osmolalność: 220–320 mOsmol/kg

Leczenie samoistnego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawienia tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów, znajdujących się w III czynnościowej klasie wg NYHA (ang. New York Heart Association).

Treprostinil Tillomed podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej.

W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko.

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dorośli

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną postacią prostacyklin

Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.

Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min.

Zmiany dawkowania:

Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień.

Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.

W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH - pulmonary arterial hypertension), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.

Występowanie niepożądanych objawów, takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona.

W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.

U pacjentów z nadwagą (ważących 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała.

Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji treprostynilu indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji treprostynilu można wykonać stosując taką samą dawkę. Po dłuższych przerwach w podawaniu treprostynilu może być konieczne ponowne dostosowanie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%. Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym.

Dzieci i młodzież

Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W dostępnych badaniach klinicznych nie ustalono, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu leczniczego, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania.

Grupy ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, łagodnymi do umiarkowanych. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na

działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki.

W takich przypadkach początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2. „Właściwości farmakokinetyczne”).

Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem

Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska. Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę.

Sposób podawania

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej

Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem ambulatoryjnej pompy infuzyjnej.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) niewielkie rozmiary i waga,
• 2) możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,02 mL/h,
• 3) sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu oprogramowania i niesprawności silnika,
• 4) dokładność w granicach +/- 6% w ciągu godziny programowanej szybkości podawania,
• 5) napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ja programować oraz jak podłączyć i dbać o zestaw do infuzji.

Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe podanie dawki większej niż zalecana.

Szybkości infuzji∇ (mL/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru:

∇ (mL/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/treprostynil stężenie (mg/mL)]

D = przepisana dawka w ng/kg mc./min

W = masa ciała pacjenta w kg

Treprostinil Tillomed jest dostępny w stężeniach 1 mg/mL, 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL.

Treprostinil Tillomed, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia w z szybkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Treprostinil Tillomed. W czasie infuzji podskórnej jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Treprostinil Tillomed, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej jest obliczana w następujący sposób:

• Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng

Przykłady obliczania szybkości ciągłej infuzji podskórnej:

Przykład 1:

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min. Jeżeli użyta zostanie fiolka z treprostynilem o stężeniu 1 mg/mL, to szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:

Przykład 2:

Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg, i który leczony jest treprostynilem w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki treprostynilu o stężeniu 5 mg/mL, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:

Szybkość ciągłej infuzji = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 mL/h podskórnej (mL/h) 5 mg/mL

Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Treprostinil Tillomed 10 mg/mL dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 155 ng/kg mc./min.

Tabela 1

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (mL/h) dla produktu leczniczego Treprostinil

Tillomed o stężeniu treprostynilu 10 mg/mL

Masa ciała pacjenta (kg)

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą jednej strzykawki zmienianej co trzy dni.

Podawanie w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą cewnika założonego do żyły centralnej przy użyciu ambulatoryjnej pompy infuzyjnej. Może być również tymczasowo podawany za pomocą kaniuli założonej do żyły obwodowej, najlepiej umieszczonej w dużej żyle.

Podawanie infuzji obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowego zapalenia żył (patrz punkt 4.8).

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego w związku z usterkami sprzętu pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji.

Ambulatoryjna pompa infuzyjna używana do podawania dożylnie rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania:

• 1) być niewielkich rozmiarów i wagi,
• 2) mieć możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach wynoszących około 0,05 mL/h.

Zwykle szybkość infuzji wynosi od 0,4 mL do 2 mL na godzinę.

• 3) być wyposażona w sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i usterki silnika,
• 4) dokładność w granicach +/- 6% w ciągu godziny programowania szybkości podawania,
• 5) działać na zasadzie nadciśnienia. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w infuzji ciągłej za pośrednictwem cewnika chirurgicznie założonego na stałe do żyły centralnej lub tymczasowo za pośrednictwem kaniuli założonej do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do podawania leku dożylnego.

W przypadku stosowania odpowiedniej zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej i zbiornika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość infuzji dożylnej, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania infuzji. Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny (patrz punkt 6.3).

Zbiorniki typowych zestawów do infuzji dożylnej mają objętość 20, 50 lub 100 mL. Po określeniu wymaganej szybkości infuzji dożylnej (mL/h) i dawki pacjenta (ng/kg/min) i masy ciała (kg) można

obliczyć stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL) z następującego

wzoru:

Krok 1

treprostynilu

Szybkość podawania infuzji (mL/h)

do podania dożylnego (mg/mL)

Następnie za pomocą powyższego wzoru można obliczyć ilość produktu treprostynil wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu treprostynil do podania dożylnego dla określonej wielkości zbiornika

Krok 2

Ilość treprostynilu Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do Łączna objętość (mL) = podania dożylnego(mg/mL) X rozcieńczonego

Stężenie treprostynilu we fiolce (mg/mL) produktu

treprostynilu w

zbiorniku (mL)

Następnie obliczona ilość produktu Treprostinil Tillomed zostaje dodana do zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu osiągnięcia w zbiorniku żądanej łącznej objętości.

Przykładowe obliczenia dla infuzji dożylnej:

Przykład 3:

Dla osoby o masie ciała 60 kg i dawce 5 ng/kg mc./min oraz wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 1 mL/h, objętości zbiornika 50 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu produktu Treprostinil Tillomed do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie = 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/mL rozcieńczonego 1 mL/h (18 000 ng/mL)

treprostynilu

do podania

dożylnego

(mg/mL)

Ilość treprostinilu (przy użyciu mocy fiolki 1 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego treprostynilu wynoszącego 0,018 mg/mL i łącznej objętości 50 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2

Ilość treprostynilu 0,018 mg/mL x 50 mL = 0,9 mL

(mL) = 1 mg/mL

Zatem stężenie rozcieńczonego treprostinilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie przygotowane za pomocą dodania 0,9 mL produktu Treprostinil Tillomed o mocy 1 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 1 mL/h.

Przykład 4:

Dla osoby o masie ciała 75 kg przy dawce 30 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 2 mL/h oraz objętości zbiornika 100 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu treprostinilu do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie = 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/mL rozcieńczonego 2 mL/h (67 500 ng/mL)

treprostynilu

do podania

dożylnego

(mg/mL)

Ilość treprostynilu (przy użyciu fiolki o mocy 2,5 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego treprostynilu wynoszącego 0,0675 mg/mL i łącznej objętości 100 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2

Ilość treprostynilu 0,0675 mg/mL x 100 mL = 2, 7 mL

(mL) = 2,5 mg/mL

Zatem stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie przygotowane za pomocą dodania 2,7 mL produktu zawierającego treprostynil o mocy 2,5 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 2 mL/h.

Tabela 2 podaje wskazówki odnośnie produktu lecznczegoTreprostinil Tillomed 10 mg/mL w zakresie objętości (mL) treprostynilu do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 mL, 50 mL lub 100 mL (odpowiednio szybkość infuzji 0,4, 1 lub 2 mL/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 100 ng/kg mc./min.

Tabela 2

Objętość (mL) treprostynilu 10 mg/mL do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach kaseta o objętości 20 mL (szybkość infuzji 0,4 mL/h), 50 mL (szybkość infuzji 1 mL/h), 100 mL (szybkość infuzji 2 mL/h)

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Okres indywidualnych instrukcji i nadzoru powinien trwać dopóki pacjent nie zostanie uznany za odpowiednio przygotowanego do zmiany infuzji, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie z instrukcjami oraz do radzenia sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie prawidłowej metody aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzji treprostynilu oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu do podawania infuzji. Pacjent musi otrzymać pisemne wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie dostosowane dla pacjenta przez lekarza przepisującego infuzję. Wskazówki obejmują wymagane działania związane z normalnym podawaniem leku, postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych oraz informacje kontaktowe w nagłych przypadkach.

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika podczas stosowania zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Należy zwracać szczególną uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewnika u pacjentów otrzymujących treprostynil za pomocą infuzji dożylnej podczas stosowania ambulatoryjnej pompy infuzyjnej (patrz punkt 4.4). Te zalecenia są zgodne z aktualnymi wskazówkami najlepszej praktyki w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanym z cewnikiem i obejmują:

Zasady ogólne

• - używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów.
• - wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej.
• - stosowanie odpowiedniej higieny rak (mycie) i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i (lub) zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika.
• - do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni).
• - opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika.
• - nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki.

Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu produktu treprostynilu

• - maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.

Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy

• - filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego.

Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu zakażeniom krwi bakteriami Gram-ujemnymi, przenoszonymi z wodą. Obejmują one:

Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą

• - stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na zakażenie mikrobiologiczne.
• - zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.

Wewnętrzne połączenia typu luer lock systemu do podawania infuzji

Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram-ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu luer lock jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki. W związku z tym:

• - należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika.
• - w czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock.
• - linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.

• Znana nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Nadciśnienie płucne, związane z chorobą zarostową żył.
• Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca.
• Ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh).
• Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia.
• Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.
• Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca; ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem treprostynilu należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne.

Treprostynil jest silną substancją rozszerzającą naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg.

Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg.

Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki treprostynilu może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej

Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania treprostynilu, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2).

Treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie w moczu, dlatego zaleca się ostrożność w

Zaleca się zachować ostrożność, w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi.

Fiolka o pojemności 20 mL z treprostynilem 10 mg/mL zawiera 75 mg sodu, co dopowiada 3,75% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu przez osobę dorosłą wynoszącego 2 g. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.

Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie może nasilić działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja prawdopodobnie może zmniejszyć kliniczną skuteczność leku. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane związane z systemem dożylnego podawania produktu:

U pacjentów otrzymujących treprostynil w infuzji dożylnej zgłaszano zakażenia krwi i posocznicę związane z centralnym cewnikiem żylnym. Ryzyko wiąże się ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorób siedmiu ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie treprostynil za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej w leczeniu TNP, stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewników wynoszącą 1,10 zdarzeń na 1000 dni stosowania cewnika. Klinicyści powinni pamiętać o skali Gram-dodatnich i Gram-ujemnych drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale używanym centralnym cewnikiem żylnym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania nierozcieńczonego treprostynilu jest ciągła infuzja podskórna.

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji (patrz punkt 4.2).

Należy uwzględnić interakcje z:

+ Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia

Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego.

+ Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi

Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków antyagregacyjnych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągła infuzja podskórna treprostynilu nie miała wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych na temat ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego zaordynowania treprostynilu z donorami azotu.

+ Furosemidem

Osoczowy klirens treprostynilu może być nieco zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem.

Taka interakcja jest prawdopodobnie spowodowana pewnymi wspólnymi cechami metabolizowania obu związków (wiązanie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym).

+ Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozyl: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil.

Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub go odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Ryfampicyna: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się ryfampicynę lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się substancję indukującą enzym cytochromu CYP2C8 lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

+ Bozentanem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących bozentan (250 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i bozentanem,

+ Sildenafilem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących sildenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i sildenafilem,

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży są niewystarczające. (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla człowieka nie są znane. Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia produktem leczniczym Treprostinil Tillomed zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania mogą występować działania niepożądane takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Objawy przedawkowania treprostynilu są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów.

Nie jest znane antidotum.

Mechanizm działania

Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek.

U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową, oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie w sercu.

Sodu chlorek

Metakrezol

Sodu cytrynian

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Kwas solny stężony (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań (do 1 mL)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), ponieważ nie ma badań dotyczących zgodności.

Nieotwarty: 3 lata

Po pierwszym otwarciu: 30 dni

Okres ważności podczas stosowania i ciągłego wlewu podskórnego

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym w wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 72 godzin, Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób otwarcia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej:

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 2–8°C, 20–25°C i 40°C do 48 godzin.

W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie czasu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że produkt leczniczy rozcieńczono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu znajdują się w punkcie 6.3

13.02.2026