Jak statyny stały się jednymi z najczęściej przepisywanych leków?

Wdrożenie nowych wytycznych, dotyczących oceny ryzyka chorób sercowo-naczyniowych spowodowało, że statyny są obecnie jednymi z najczęściej przepisywanych leków.¹ Oszacowano, że łącznie około 1 miliard osób na całym świecie mogłoby się kwalifikować do przepisania statyn.² Jak doszło do tego, że statyny są obecnie jednymi z najczęściej przepisywanych leków?
W 1973 r. w Tokio dr Akira Endo odkrył w bulionie fermentacyjnym grzyba Penicillium cintrinum kompaktynę (mewastatynę) – inhibitor reduktazy HMG-CoA. W 1978 roku firma Merck odkryła z kolei substancję obecnie znaną jako lowastatyna. Była to pierwsza zatwierdzona przez FDA statyna. Wiarygodność badań klinicznych nad skutecznością statyn była jednak poddawana w wątpliwość aż do lat 90′ XX w. kiedy to opublikowano wyniki skandynawskiego RCT dla simwastatyny.
Odkrycie cholesterolu w ścianach tętnic zmarłych z powodu chorób sercowo-naczyniowych osób było zdecydowanie momentem, od którego należałoby zacząć opowieść o historii sukcesu statyn.³ Nikolai Anitschkow, rosyjski patolog, wykazał w 1913 r. rolę cholesterolu w rozwoju miażdżycy.⁴ Jednak w tamtym okresie uznano, że zmiany miażdżycowe są tylko przypadkową częścią zmian zwyrodnieniowych tętnic.⁵ Dopiero późniejsze badania wykazały, że związek z chorobą wieńcową ma przede wszystkim cholesterol LDL, podczas gdy cholesterol HDL mieć nawet korzystny wpływ. W ten sposób narodziła się „hipoteza lipidowa”, sugerująca, że zwiększenie poziomu cholesterolu LDL jest związane z chorobą wieńcową, wobec czego zmniejszenie go mogłoby przyczynić się do zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego i innych chorób wieńcowych.⁶

Jak odkryto związek hamujący reduktazę HMG-CoA?

Przenieśmy się teraz do Tokio, lat 70. To tutaj, urodzony w północnej Japonii, żył dr Akira Endo. Kilku firmom farmaceutycznym nie udało się wynaleźć substancji chemicznej, która hamowałaby reduktazę HMG-CoA – kluczowy enzym regulujący ilość syntetyzowanego cholesterolu. Grzyby używają, zamiast cholesterolu, ergosterolu do syntezy ściany komórkowej. Dr Endo przypuszczał, że może istnieć taki grzyb, który wytwarzałby związek hamujący reduktazę HMG-CoA.⁷ W ten sposób istniałaby szansa na zablokowanie wytwarzania cholesterolu bez uszkadzania ściany komórkowej bakterii. I tak, w sierpniu 1973 r., dr Endo odkrył w bulionie fermentacyjnym grzyba Penicillium cintrinum kompaktynę (mewastatynę) – inhibitor reduktazy HMG-CoA.⁸ Późniejsze badania przedkliniczne oraz kliniczne wykazały dobre efekty w obniżaniu poziomu cholesterolu w osoczu przez kompaktynę.^9,10

Kiedy statyny uzyskały pierwszą aprobatę FDA?

Kolejnym ważnym krokiem było odkrycie w 1978 r. przez naukowców z firmy Merck mewinoliny, obecnie znanej jako lowastatyna.¹¹ Ten związek w latach 80. dawał ogromną nadzieję na znaczące obniżenie poziomu cholesterolu LDL bez powodowania skutków ubocznych i w sierpniu 1987 r. uzyskał aprobatę FDA.¹²

Tak naprawdę, główny mechanizm działania statyn został zrozumiany dopiero w latach 70. XX wieku. Brown i Goldstein, pracując na tkankach osób dotkniętych rodzinną hipercholesterolemią, wyjaśnili działanie receptora LDL na powierzchni komórek i wykazali, że hamowanie reduktazy HMG-CoA stymuluje up-regulację wątrobowych receptorów LDL poprzez dalsze szlaki wewnątrzkomórkowe, obniżając w konsekwencji stężenie cholesterolu LDL w osoczu.¹³ Ten ogromny przełom w dziedzinie medycyny zaowocował Nagrodą Nobla w 1985 r. dla badaczy.

Jakie kontrowersje towarzyszą statynom?

Pomimo tak wielkiego sukcesu, wprowadzanie tych nowatorskich środków do praktyki lekarskiej następowało powoli. Przeciwnicy statyn podawali wiarygodność badań klinicznych w wątpliwość. Swoje poglądy argumentowali ograniczeniem populacji głównie do mężczyzn w średnim wieku oraz brakiem poprawy przeżycia chorych pacjentów, pomimo zmniejszania liczby przypadków.¹⁴ Te poglądy zaczęły się zmieniać w 1994 r., kiedy to opublikowano wyniki skandynawskiego RCT dla simwastatyny, potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo.

Firmy farmaceutyczne zaczęły zwracać uwagę na statyny i tak kolejno pojawiły się prawastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna i rosuwastatyna. Sukces statyn nie był jednak pozbawiony momentów zwątpienia. W sierpniu 2001 r. ceriwastatyna została wycofana z powodu doniesień o ryzyku śmiertelnej rabdomiolizy.¹⁵ Do tej pory nie wyjaśniono, dlaczego ceriwastatyna jest tak miotoksyczna.¹⁶