O co chodzi w kontrowersjach dotyczących statyn? [Q&A]

O co chodzi w kontrowersjach dotyczących statyn? Kontrowersje wokół statyn koncentrują się na dwóch aspektach – skuteczności i bezpieczeństwie. Statyny to bez wątpienia jedne z najczęściej stosowanych i najlepiej przebadanych leków, które wywołują jednocześnie wiele emocji zarówno wśród pacjentów, jak i pracowników ochrony zdrowia. Niezależnie od słuszności hipotezy lipidowej kontrowersje wokół statyn dotyczą głównie dwóch aspektów – ich skuteczności i bezpieczeństwa.

Skuteczność statyn

Od momentu zatwierdzenia przez FDA lowastatyny, opublikowano wyniki dziesiątek badań klinicznych i ich metaanaliz, a wnioski wydają się być jednoznaczne – statyny skutecznie zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Jednak sytuacja znacznie się komplikuje, gdy analizujemy te dane pod kątem doboru punktów końcowych, badanej populacji czy metodologii badania.

Czy statyny obniżają śmiertelność?

Pierwszorzędowym punktem końcowym większości badań klinicznych z użyciem statyn był parametr złożony z kilku składowych, m.in. niepowikłanego zgonem zawału serca i subiektywnego parametru, jakim jest procedura rewaskularyzacji. Taki złożony punkt końcowy (ZPK) obarczony jest dużym ryzykiem błędu, wynikającym m.in. z niezaślepionego przydziału do terapii z powodu znajomości przez lekarza wartości LDL-C. Przy analizie skuteczności leków hipolipemicznych pod uwagę powinny być brane przede wszystkim parametry takie jak śmiertelność sercowo-naczyniowa (SN) i całkowita śmiertelność. Czy statyny zmniejszają śmiertelność, a jeśli tak, to o ile? To zależy od doboru populacji.

Jak skuteczne są statyny w prewencji pierwotnej?

Z przeglądu metaanaliz rzekomo uwzględniających RCT w ramach prewencji pierwotnej (u osób bez historii chorób sercowo-naczyniowych, ChSN) wynika, że aż 88% z nich włączało badania, w których uczestnikami były osoby z historią ChSN. Przykładowo, odsetek takich osób w badaniach PROSPER, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA, HPS i WOSCOP wynosił odpowiednio 44, 17, 18, 20 i 8%. Z kolei aż 21% metaanaliz nie przedstawiło wpływu terapii na całkowitą śmiertelność, a ich autorzy jednocześnie stwierdzili, że odnotowano korzyści w tym aspekcie.¹ Jak widać, autorzy różnych metaanaliz w różnym stopniu potrafią wykluczyć uczestników z ChSN, ale czy to przekłada się na różnice we wnioskach, do jakich dochodzą autorzy? W metaanalizie przeprowadzonej przez zespół Taylor’a odnotowano spadek całkowitej śmiertelności o 0,76%, z kolei Ray i wsp. uzyskali wartość 0,31% bez osiągnięcia poziomu istotności statystycznej.² Niecałe pół punktu procentowego różnicy, a wnioski wzajemnie się wykluczają. Co więcej, jeśli z analizy usuwa się badania, które przedwcześnie zakończono (duże ryzyko błędu na korzyść badanej terapii), to ryzyko względne dla całkowitej śmiertelności wynosi 0,99 (0,90-1,08).³ Czy terapię statynami w ramach prewencji pierwotnej w populacji niskiego ryzyka sercowo-naczyniowego można więc uznać za przykład opieki zdrowotnej o niskiej jakości (ang. low-value care)? Kiedy korzyści przewyższają ryzyko? Na przestrzeni kilku ostatnich dekad znacznie obniżono wartości LDL-C, przy których włącza się statyny. Przykładowo, w wytycznych z 1987 r. zaledwie 8% populacji kwalifikowało się do terapii, a w 2016 r. było to już aż 61%. Wartość NNT dla epizodów sercowo-naczyniowych w terapii według wytycznych z 1994 r. wynosiła 40, natomiast leczenie zgodnie z wytycznymi z 2016 r. daje wartość 400.⁴ Czyli terapii należy poddać 10 razy więcej osób, żeby jedna z nich na tym skorzystała. A im potencjalne korzyści są mniejsze, tym większe znaczenie mają potencjalne działania niepożądane i bezpieczeństwo terapii.

Jak skuteczne są statyny u osób w podeszłym wieku?

W metaanalizie naukowców z CTT Collaboration uwzględniono 28 badań klinicznych, w których 8% uczestników było w wieku powyżej 75. r.ż.⁵ Okazało się, że statyny skutecznie zmniejszają ryzyko ZPK (niepowikłany zgonem zawał serca, zgon sercowy, udar mózgu, rewaskularyzacja tętnic wieńcowych) bez względu na wiek. Co jednak wynika z analizy tych samych danych, uwzględniając wartości spadku ryzyka bezwzględnego (ARR) i NNT oraz z podziałem na prewencję pierwotną i wtórną? W tabeli 1 zestawiono wartości ARR i NNT dla różnych punktów końcowych w populacji osób w wieku powyżej 75 lat:⁶

Punkt końcowy	ARR	NNT
Epizody sercowo-naczyniowe (ZPK)	1,02% (prewencja wtórna)	98
	0,22%* (prewencja pierwotna)	446*
Śmiertelność sercowo-naczyniowa	0,20%*	500*
Całkowita śmiertelność	0,46%*	216*

Brak wpływu na śmiertelność SN i całkowitą śmiertelność oraz bardzo wysoka wartość NNT dla epizodów SN przy jednoczesnym braku istotności statystycznej świadczy o tym, że szczególnie w prewencji pierwotnej osoby w wieku powyżej 75. r.ż. nie odnoszą korzyści z terapii statynami. Obecnie trwa duże badanie kliniczne z randomizacją obejmujące 18 000 osób w wieku co najmniej 70 lat i bez współistniejącej cukrzycy – badanie STAREE.⁷ Miejmy więc nadzieję, że po opublikowaniu wyników osoby w wieku starszym będą mogły podjąć bardziej świadomą decyzję niż obecnie.

Bezpieczeństwo statyn

Chociaż stosowanie statyn wiąże się z szerokim wachlarzem działań niepożądanych (np. cukrzyca, miopatie), to większość z nich uznaje się za mało istotne i rzadko występujące. W wytycznych bazuje się jednak na danych pochodzących z badań klinicznych. Z jednej strony są one złotym standardem oceny ryzyka, ale jednocześnie dane te wydają się nie odzwierciedlać rzeczywistego stanu rzeczy. Przykładowo, według naukowców z CTT Collaboration częstość występowania miopatii to 5/10000 osób przez 5 lat terapii. Jednak w większości badań osoby z bólami mięśniowymi i/lub podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej były wykluczane z RCT w fazie przedrandomizacyjnej, a osoby z grupy podwyższonego ryzyka (np. osoby starsze, kobiety, ludzie z chorobami współwystępującymi) były słabo reprezentowane w badaniach. W pracy autorstwa Huded’a i wsp. na 24 metaanalizy RCT z użyciem statyn aż 22 nie spełniły kryteriów dotyczących raportowania co najmniej dwóch spośród trzech działań niepożądanych (cukrzyca, zaburzenia poznawcze, nowotwory).¹ Mamy więc do czynienia z dużym niedoszacowaniem częstości ich występowania. Skoro potencjalne korzyści z terapii statynami w prewencji pierwotnej i u osób w starszym wieku są niejasne, a przeprowadzone badania kliniczne były zaprojektowane w celu oceny bardziej skuteczności niż bezpieczeństwa, wielu naukowców na czele z redaktorami czasopisma British Medical Journal już w 2014 r. wnioskowało o dostęp do surowych danych z badań klinicznych.⁸ Naukowcy z CTT Collaboration konsekwentnie twierdzą, że korzyści ze stosowania statyn w prewencji pierwotnej przewyższają potencjalne ryzyko. Gdy jednak badacze z BMJ wnioskowali o dostęp do danych poszczególnych uczestników, autorzy metaanaliz CTT odpowiedzieli, że jedyne dane, do jakich mieli dostęp to śmiertelność, epizody SN i nowotwory. Dane dotyczące innych działań niepożądanych nie były analizowane, gdyż nie były one częścią umowy, jaką podpisali. Podsumowując więc, badacze z CTT Collaboration twierdzili, że terapia statynami jest bezpieczna, nie mając dostępu do danych dotyczących bezpieczeństwa. Naukowcy przez wiele lat próbowali dowiedzieć się od autorów 183 badań z użyciem statyn, która spośród ponad 30 agencji zajmujących się zatwierdzaniem leków ma dostęp do surowych danych. Aktualnie wciąż nie ma dostępu do tych danych i nie można przeprowadzić analiz, które mogłyby wiele wyjaśnić w kwestii bilansu korzyści i ryzyka. Pamiętajmy jednak, że chcąc postępować w duchu medycyny opartej na dowodach, musimy uwzględniać nie tylko najbardziej wiarygodne dane z badań klinicznych, ale przede wszystkim wartości i oczekiwania osoby, która miałaby się poddać terapii. Jest to jeden z trzech podstawowych elementów EBM. Nie można więc stwierdzić, że korzyści terapii przewyższają ryzyko, nie pytając o to osoby, która ma dany lek stosować. My jako farmaceuci jesteśmy ekspertami od leku, ale pacjent jest ekspertem od swojego życia i zazwyczaj ma zupełnie inne priorytety niż my.