Aprepitant

Lek przeciwwymiotny z grupy antagonistów receptora neurokininowego NK1, stosowany w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią przeciwnowotworową o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów. Wydawany wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych (kapsułki twarde 80 mg i 125 mg), zawsze jako element leczenia skojarzonego z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT3.

Działanie aprepitantu

Aprepitant należy do leków przeciwwymiotnych działających przez blokowanie receptora neurokininowego NK1, do którego w organizmie przyłącza się substancja P. Odróżnia go to od starszych leków przeciwwymiotnych, takich jak antagoniści receptora 5-HT3 (setrony) czy kortykosteroidy, dlatego w profilaktyce nudności i wymiotów po chemioterapii stosuje się go razem z nimi, a nie zamiast nich.

Lek przenika do mózgu i blokuje receptory NK1 w ośrodkowym układzie nerwowym, co przekłada się na kontrolę zarówno wczesnej, jak i późnej fazy wymiotów po podaniu cytostatyków.

Farmakologia

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P^1,2.

W badaniach z randomizacją i podwójnie ślepą próbą u dorosłych otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów schemat z aprepitantem, ondansetronem i deksametazonem dawał całkowitą odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków doraźnych) u 67,7% pacjentów w okresie od 0 do 120 godzin, wobec 47,8% przy leczeniu standardowym. W chemioterapii o umiarkowanym ryzyku wymiotów całkowitą odpowiedź uzyskano u 50,8% pacjentów leczonych aprepitantem wobec 42,5% w grupie standardowej^1,2.

Farmakokinetyka

Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową, w której zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg, a średnie stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje po około 4 godzinach (t_max)^1,2.

Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%, a średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u ludzi około 66 litrów^1,2.

Lek ulega intensywnemu metabolizmowi, głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2 oraz CYP2C19, do metabolitów o słabym działaniu farmakologicznym. Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej, a jego eliminacja zachodzi w postaci metabolitów wydalanych z moczem oraz z żółcią do stolca. Okres półtrwania (t_½) w fazie końcowej wynosi około 9–13 godzin^1,2.

Wskazania leków z aprepitantem

Obie postaci (kapsułki twarde 80 mg i 125 mg) są wydawane na receptę i mają wspólne wskazanie – zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat^1,2.

Aprepitant stosuje się wyłącznie jako składnik leczenia skojarzonego – razem z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT3, a nie w monoterapii^1,2.

Dawkowanie aprepitantu

Aprepitant przyjmuje się przez 3 dni jako składnik schematu obejmującego kortykosteroid i antagonistę receptora 5-HT3. Sama dawka aprepitantu jest taka sama w chemioterapii o wysokim i o umiarkowanym ryzyku wymiotów – różni je jedynie schemat podawania deksametazonu.

Grupa	Dzień 1	Dni 2. i 3.
Dorośli	125 mg raz na dobę, na godzinę przed chemioterapią	80 mg raz na dobę, rano
Młodzież 12–17 lat	125 mg raz na dobę	80 mg raz na dobę

Kapsułkę twardą połyka się w całości, niezależnie od posiłków. U dorosłych deksametazon podaje się w 1. dniu 30 minut przed chemioterapią, a przy chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów kontynuuje się go rano w dniach 2.–4.^1,2.

U młodzieży, jeśli w skojarzeniu podaje się kortykosteroid taki jak deksametazon, jego dawka powinna stanowić 50% dawki zwykle stosowanej. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności aprepitantu w kapsułkach u dzieci poniżej 12 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u poddawanych hemodializie^1,2.

Istotne przeciwwskazania do stosowania aprepitantu

Jednoczesne stosowanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem

Aprepitant jest przeciwwskazany razem z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem, ponieważ hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może zwiększać stężenie tych leków w osoczu i wywoływać poważne lub zagrażające życiu reakcje^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu aprepitantu

Zaburzenia czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – brak danych, dlatego w tych grupach aprepitant należy stosować ostrożnie^1,2.

Leki metabolizowane przez CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym

Aprepitant hamuje CYP3A4, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne substancje metabolizowane głównie przez ten enzym i o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna. Szczególną ostrożność zaleca się przy skojarzeniu z irynotekanem, gdyż może nasilić działanie toksyczne^1,2.

Kontrola INR u pacjentów przyjmujących warfarynę

U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować wartość INR w czasie leczenia aprepitantem i przez 14 dni po każdej 3-dniowej terapii, ponieważ aprepitant wpływa na CYP2C9 metabolizujący warfarynę^1,2.

Zmniejszona skuteczność hormonalnej antykoncepcji

W trakcie stosowania aprepitantu i przez 28 dni po jego podaniu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Przez cały ten okres oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki należy dodatkowo stosować alternatywne, niehormonalne metody antykoncepcji^1,2.

Zawartość sacharozy

Kapsułki zawierają sacharozę, dlatego nie powinni ich przyjmować pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy^1,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Aprepitant może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ po jego przyjęciu mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie, dlatego przy takich objawach nie należy kierować pojazdem. Charakterystyka Aprepitant Accord określa ten wpływ jako niewielki¹, natomiast charakterystyka Aprepitant Stada jako niewielki lub umiarkowany².

Interakcje aprepitantu

Deksametazon + aprepitant

Deksametazon jest substratem CYP3A4, a aprepitant zwiększa jego pole pod krzywą (AUC) około 2,2-krotnie, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu w schemacie 125 mg/80 mg zwykle stosowaną doustną dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%^1,2.

Metyloprednizolon + aprepitant

Metyloprednizolon również jest substratem CYP3A4, dlatego podczas jednoczesnego stosowania jego dawkę dożylną należy zmniejszyć o około 25%, a doustną o około 50%. Przy długotrwałym stosowaniu metyloprednizolonu jego ekspozycja może później się zmniejszyć wskutek indukcji CYP3A4 przez aprepitant^1,2.

Warfaryna + aprepitant

Aprepitant przejściowo indukuje CYP2C9, przez co po zakończeniu 3-dniowej kuracji może zmniejszać stężenie i skuteczność warfaryny (obserwowano obniżenie INR o 14% w 5. dniu po leczeniu). U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę konieczne jest ścisłe monitorowanie INR w czasie leczenia i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji^1,2.

Hormonalne środki antykoncepcyjne + aprepitant

Aprepitant może obniżać stężenia hormonów w osoczu (w badaniu obniżenie etynyloestradiolu o 64% i noretyndronu o 60%), przez co zmniejsza skuteczność antykoncepcji hormonalnej w trakcie stosowania i przez 28 dni po jego podaniu. Wymaga to dodatkowej niehormonalnej metody antykoncepcji w tym okresie oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce^1,2.

Doustne chemioterapeutyki metabolizowane przez CYP3A4 + aprepitant

Nie można wykluczyć nasilenia działania podawanych doustnie cytostatyków metabolizowanych głównie lub częściowo przez CYP3A4 (na przykład etopozydu czy winorelbiny), dlatego pacjentów otrzymujących takie leki należy dodatkowo monitorować. Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano objawy neurotoksyczności przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu i ifosfamidu^1,2.

Immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 + aprepitant

Podczas 3-dniowego schematu leczenia może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, a następnie łagodnego spadku ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4, takie jak cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus i syrolimus. Ze względu na krótki i ograniczony czasowo charakter tych zmian nie zaleca się zmniejszania dawki immunosupresantów w ciągu 3 dni ich jednoczesnego stosowania^1,2.

Benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 + aprepitant

Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam) należy liczyć się ze zwiększeniem ich stężenia w osoczu wskutek hamowania tego enzymu^1,2.

Inhibitory CYP3A4 + aprepitant

Silne inhibitory CYP3A4 (na przykład ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy) mogą kilkakrotnie zwiększać stężenie aprepitantu w osoczu, dlatego przy ich jednoczesnym stosowaniu należy zachować ostrożność^1,2.

Induktory CYP3A4 + aprepitant

Silne induktory CYP3A4 (na przykład ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital) zmniejszają stężenie aprepitantu w osoczu, co może osłabić jego skuteczność, dlatego należy unikać takiego skojarzenia^1,2.

Ziele dziurawca + aprepitant

Nie zaleca się jednoczesnego podawania aprepitantu i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum), które silnie indukuje CYP3A4^1,2.

Działania niepożądane aprepitantu

Żadne działanie niepożądane aprepitantu nie osiąga kategorii bardzo częstej – najwyższą przypisaną częstością jest kategoria często.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaparcie i niestrawność są działaniem częstym (), a kwaśne odbijanie, nudności, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha, suchość jamy ustnej i wzdęcie – niezbyt częstym (). Rzadko () występują perforujący wrzód dwunastnicy, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce oraz zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii^1,2.

Czkawka

Czkawka jest jednym z najczęściej zgłaszanych działań i występuje często ()^1,2.

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy jest działaniem częstym (), zawroty głowy i senność – niezbyt częstym (), a zaburzenia funkcji poznawczych, letarg i zaburzenia smaku – rzadkim ()^1,2.

Zmęczenie i zmniejszenie łaknienia

Uczucie zmęczenia oraz zmniejszenie łaknienia są działaniem częstym (), a osłabienie i złe samopoczucie – niezbyt częstym ()^1,2.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) jest działaniem częstym (), a zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz fosfatazy zasadowej we krwi – niezbyt częstym ()^1,2.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Gorączka neutropeniczna i niedokrwistość występują niezbyt często ()^1,2.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Kołatanie serca oraz nagłe uderzenia gorąca i zaczerwienienie twarzy są działaniem niezbyt częstym (), a bradykardia i zaburzenia sercowo-naczyniowe – rzadkim ()^1,2.

Zaburzenia skóry

Wysypka i trądzik są działaniem niezbyt częstym (), a nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiany skórne i swędząca wysypka – rzadkim (). Świąd i pokrzywka są działaniem o nieznanej częstości ()^1,2.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka są działaniem rzadkim ()^1,2.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i reakcje anafilaktyczne

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, są działaniem o nieznanej częstości ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a aprepitant

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży, a jego potencjalny toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony. Aprepitantu nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne^1,2.

Karmienie piersią a aprepitant

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji, natomiast nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego, dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie jego stosowania^1,2.

Produkty handlowe z aprepitantem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Aprepitant Accord	kapsułki twarde 80 mg i 125 mg	Rp
Aprepitant Stada	kapsułki twarde 80 mg i 125 mg	Rp