Palonosetron

Wybiórczy antagonista receptora serotoninowego 5-HT₃ drugiej generacji, o długim czasie działania, stosowany jako lek przeciwwymiotny w profilaktyce nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią przeciwnowotworową. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci roztworu do wstrzykiwań podawanego dożylnie przez personel medyczny oraz w postaci kapsułek miękkich przyjmowanych doustnie. Od starszych antagonistów 5-HT₃ odróżnia go bardzo długi okres półtrwania, dzięki czemu pojedyncza dawka przed chemioterapią chroni pacjenta także przed nudnościami i wymiotami o opóźnionym początku.

Działanie palonosetronu

Palonosetron należy do antagonistów receptorów serotoninowych 5-HT₃, czyli leków przeciwwymiotnych blokujących receptory dla serotoniny w przewodzie pokarmowym i w ośrodkowym układzie nerwowym, przez które chemioterapia wyzwala odruch wymiotny. W odróżnieniu od starszych leków tej grupy, takich jak ondansetron czy dolasetron, palonosetron wiąże się z receptorem z dużym powinowactwem i pozostaje w organizmie znacznie dłużej.

Ta cecha przekłada się na praktykę: pojedyncza dawka podana przed chemioterapią działa nie tylko w ostrej fazie nudności i wymiotów (pierwsze 24 godziny), lecz także w fazie opóźnionej (do 120 godzin).

Farmakologia

Palonosetron jest wybiórczym, o wysokim powinowactwie antagonistą receptora 5-HT₃^1,2. W randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym wykazano jego równoważność z ondansetronem i dolasetronem w opanowaniu ostrej fazy wymiotów, przy czym w części analiz palonosetron dawał wyższe odsetki pełnej odpowiedzi klinicznej w fazie opóźnionej¹.

W badaniu QT/QTc u zdrowych ochotników, po jednorazowym podaniu dożylnym dawek do 2,25 mg, nie stwierdzono wpływu palonosetronu na wydłużenie odstępu QT/QTc ani innych odstępów w zapisie EKG, jak również zmian o znaczeniu klinicznym w częstości akcji serca i przewodnictwie przedsionkowo-komorowym².

Farmakokinetyka

Cechą wyróżniającą palonosetron jest bardzo długi okres półtrwania (t_½) fazy eliminacji, wynoszący po podaniu dożylnym około 40 godzin, przy czym u około 10% pacjentów przekracza 100 godzin². Po podaniu doustnym w postaci kapsułek końcowy okres półtrwania wyniósł 37 ± 12 godzin u zdrowych ochotników i 48 ± 19 godzin u pacjentów z chorobą nowotworową³.

Po podaniu doustnym palonosetron jest dobrze wchłaniany, a jego biodostępność całkowita sięga 97%. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu po pojedynczej dawce kapsułki osiągane jest po czasie (t_max) około 5,1 godziny, a wysokotłuszczowy posiłek nie wpływa na wchłanianie, dlatego kapsułki można przyjmować niezależnie od posiłków³.

Palonosetron podlega szerokiej dystrybucji w organizmie, a jego objętość dystrybucji wynosi około 6,9–7,9 l/kg, przy czym z białkami osocza wiąże się około 62% leku¹.

Eliminacja przebiega dwiema drogami: około 40% dawki jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej, a około 50% podlega metabolizmowi do dwóch głównych metabolitów o mniej niż 1% aktywności wobec receptora 5-HT₃. W przemianach uczestniczy głównie CYP2D6, w mniejszym stopniu CYP3A4 i CYP1A2, jednak różnice w farmakokinetyce między osobami o powolnym i szybkim metabolizmie CYP2D6 nie są istotne klinicznie².

Wskazania leków z palonosetronem

Wszystkie preparaty palonosetronu stosuje się wyłącznie w profilaktyce nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią przeciwnowotworową, a nie w ich doraźnym leczeniu, i wyłącznie na receptę. Zakres wskazań różni się jednak w zależności od postaci.

Roztwory do wstrzykiwań (Aloxi i Palonosetron Accord w dawce 250 mikrogramów) są wskazane u dorosłych do zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom w następstwie chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym oraz do zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią o umiarkowanym działaniu wymiotnym^1,2. Postać dożylna jest jednocześnie jedyną dopuszczoną u dzieci i młodzieży, od 1. miesiąca życia do 17 lat, w obu tych sytuacjach^1,2.

Kapsułki miękkie (Aloxi 500 mikrogramów) są wskazane wyłącznie u dorosłych i tylko do zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią o umiarkowanym działaniu wymiotnym, ponieważ w tej postaci nie potwierdzono skuteczności w chemioterapii silnie emetogennej ani nie ustalono zaleceń dla dzieci³.

Dawkowanie palonosetronu

Grupa i postać	Dawka i droga podania	Czas podania
Dorośli, roztwór do wstrzykiwań	250 mikrogramów w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolus przez 30 sekund)	30 minut przed chemioterapią
Dorośli, kapsułki miękkie	500 mikrogramów doustnie	około 1 godziny przed chemioterapią
Dzieci i młodzież (1 miesiąc – 17 lat), roztwór do wstrzykiwań	20 mikrogramów/kg (maksymalnie 1500 mikrogramów) w 15-minutowej infuzji dożylnej	około 30 minut przed chemioterapią
Osoby w podeszłym wieku	bez dostosowania dawki	jak wyżej
Zaburzenia czynności wątroby lub nerek	bez dostosowania dawki	jak wyżej

Palonosetron podaje się wyłącznie przed chemioterapią i tylko w jednorazowej dawce na cykl, a postać dożylną wstrzykuje personel medyczny pod odpowiednim nadzorem^1,2. Skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po chemioterapii silnie emetogennej można zwiększyć, dodając kortykosteroid przed jej rozpoczęciem¹.

Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez niego, ponieważ pokarm nie wpływa na wchłanianie leku³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania palonosetronu

Nadwrażliwość na palonosetron

Jedynym przeciwwskazaniem wymienionym w charakterystykach wszystkich preparatów jest nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą^1,3,2.

Dziedziczna nietolerancja fruktozy

Kapsułki Aloxi zawierają sorbitol, dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy³.

Środki ostrożności przy wydawaniu palonosetronu

Ryzyko zaparć i wydłużenia pasażu jelitowego

Palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, dlatego po jego podaniu należy monitorować pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit. Opisano dwa przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 750 mikrogramów^1,2.

Wydłużenie odstępu QT

Choć w badaniach nie stwierdzono istotnego klinicznie wydłużenia odstępu QTc, to podobnie jak w przypadku innych antagonistów 5-HT₃ należy zachować ostrożność u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka jego wystąpienia, w tym z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca lub zaburzeniami przewodzenia oraz przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne wydłużające odstęp QT. Przed podaniem leku należy wyrównać hipokaliemię i hipomagnezemię^2,1.

Ryzyko zespołu serotoninowego

Podczas stosowania antagonistów receptora 5-HT₃, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi, opisywano przypadki zespołu serotoninowego, dlatego zaleca się dokładną obserwację pacjentów pod kątem jego objawów^1,2.

Nadwrażliwość na soję lub orzeszki ziemne

Kapsułki Aloxi mogą zawierać śladowe ilości lecytyny otrzymywanej z soi, dlatego pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję należy dokładnie obserwować pod kątem objawów reakcji alergicznej³.

Ograniczenie do profilaktyki przedchemioterapeutycznej

Palonosetronu nie należy stosować w celu zapobiegania lub leczenia nudności i wymiotów w dniach poprzedzających chemioterapię, jeżeli nie wiąże się to z jej podaniem^1,2.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie prowadzono badań nad wpływem palonosetronu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak lek może powodować zawroty głowy, senność lub uczucie znużenia, o czym należy uprzedzić pacjentów prowadzących pojazdy lub obsługujących urządzenia mechaniczne^2,3.

Interakcje palonosetronu

Leki serotoninergiczne (SSRI i SNRI) + palonosetron

Jednoczesne stosowanie palonosetronu z lekami serotoninergicznymi, w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), wiązano z przypadkami zespołu serotoninowego, dlatego takie skojarzenie wymaga uważnej obserwacji pacjenta^1,2.

Metoklopramid + palonosetron

W badaniu klinicznym nie wykazano znaczących interakcji farmakokinetycznych między pojedynczą dawką dożylną palonosetronu a stężeniem w stanie stacjonarnym doustnego metoklopramidu, który jest inhibitorem CYP2D6².

Induktory i inhibitory CYP2D6 + palonosetron

Klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie pod wpływem terapii skojarzonej z induktorami CYP2D6 (deksametazonem i ryfampicyną) ani z jego inhibitorami, między innymi amiodaronem, chinidyną, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną, cymetydyną czy rytonawirem^1,2.

Kortykosteroidy + palonosetron

Jednoczesne stosowanie palonosetronu i kortykosteroidów jest bezpieczne, a dodanie kortykosteroidu przed chemioterapią silnie emetogenną zwiększa skuteczność zapobiegania nudnościom i wymiotom^1,2.

Chemioterapeutyki + palonosetron

W badaniach nieklinicznych palonosetron nie hamował aktywności przeciwnowotworowej żadnego z pięciu testowanych chemioterapeutyków (cisplatyny, cyklofosfamidu, cytarabiny, doksorubicyny ani mitomycyny C)^1,2.

Leki przeciwbólowe, przeciwskurczowe i cholinolityczne + palonosetron

Jednoczesne stosowanie palonosetronu z lekami przeciwbólowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom, przeciwskurczowymi oraz o działaniu cholinolitycznym jest bezpieczne^1,2.

Działania niepożądane palonosetronu

Bóle i zawroty głowy

Bóle głowy są najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym wszystkich postaci palonosetronu i występują często (), podobnie jak zawroty głowy po podaniu dożylnym^1,2,3. Po podaniu dożylnym niezbyt często () występują ponadto nadmierna senność, bezsenność, parestezje i obwodowa neuropatia czuciowa^1,2, natomiast po podaniu doustnym bezsenność jest działaniem niezbyt częstym ()³.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano bardzo rzadko () reakcje nadwrażliwości, anafilaksję, reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne oraz wstrząs w związku ze stosowaniem palonosetronu w postaci roztworu do wstrzykiwań dożylnych^1,2. Bardzo rzadkie reakcje nadwrażliwości odnotowano również w charakterystyce kapsułek Aloxi, gdzie odniesiono je do postaci dożylnej³.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Po podaniu dożylnym zaparcia i biegunka występują często (), a dyspepsja, ból brzucha, ból nadbrzusza, uczucie suchości w jamie ustnej oraz wzdęcia z oddawaniem wiatrów – niezbyt często ()^1,2. W charakterystyce kapsułek Aloxi zaparcie i nudności są działaniami niezbyt częstymi ()³.

Zaburzenia serca i wydłużenie odstępu QT

Po podaniu dożylnym niezbyt często () występują tachykardia, bradykardia, skurcze dodatkowe, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zatokowe zaburzenia rytmu, a w badaniach diagnostycznych – wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG^1,2. W charakterystyce kapsułek Aloxi jako działanie niezbyt częste () wymieniono natomiast blok przedsionkowo-komorowy I i II stopnia³.

Zaburzenia metaboliczne, naczyniowe i ogólne po podaniu dożylnym

Po podaniu dożylnym niezbyt często () obserwowano hiperkaliemię, hipokalcemię, hipokaliemię, hiperglikemię i zmniejszenie łaknienia, niedociśnienie lub nadciśnienie tętnicze oraz astenię, gorączkę, uczucie znużenia i stany grypopodobne, a także odczyn w miejscu wstrzyknięcia obejmujący pieczenie, twardy naciek, dyskomfort i ból^1,2. Po podaniu doustnym niezbyt często () występują duszność i ból mięśni³.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemia są po podaniu dożylnym działaniami niezbyt częstymi ()^1,2, a po podaniu doustnym niezbyt często () obserwowano podwyższone stężenie bilirubiny we krwi³.

Zaburzenia skóry, oka i ucha po podaniu dożylnym

Po podaniu dożylnym niezbyt często () występują alergiczne zapalenie skóry i swędzące wysypki, podrażnienie oka i niedowidzenie oraz szumy uszne i choroba lokomocyjna^1,2. W charakterystyce kapsułek Aloxi jako działanie niezbyt częste () wymieniono obrzęk oka³.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a palonosetron

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży i rozwój płodu. Z tego względu palonosetronu nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że lekarz uzna to za niezbędne^1,2.

Karmienie piersią a palonosetron

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma danych dotyczących przenikania palonosetronu do mleka ludzkiego, dlatego na czas leczenia należy przerwać karmienie piersią^1,2.

Produkty handlowe z palonosetronem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Aloxi	kapsułki miękkie 500 mikrogramów	Rp
Aloxi	roztwór do wstrzykiwań 250 mikrogramów	Rp
Palonosetron Accord	roztwór do wstrzykiwań 250 mikrogramów	Rp