Ondansetron

Antagonista receptora serotoninowego 5-HT₃, lek przeciwwymiotny stosowany w nudnościach i wymiotach wywołanych chemioterapią cytotoksyczną i radioterapią oraz w okresie pooperacyjnym. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. Występuje głównie w postaciach do wstrzykiwań i infuzji (leczenie szpitalne), a spośród postaci doustnych na rynku jest tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej.

Działanie ondansetronu

Ondansetron blokuje receptory serotoninowe 5-HT₃, przez które uruchamiany jest odruch wymiotny. Chemioterapia cytotoksyczna i radioterapia powodują uwalnianie serotoniny w jelicie cienkim, co pobudza zakończenia nerwu błędnego i wywołuje wymioty. Ondansetron przerywa ten mechanizm zarówno na obwodzie, jak i w ośrodkowym układzie nerwowym, dzięki czemu skutecznie zapobiega nudnościom i wymiotom w sytuacjach, w których zawodzą klasyczne leki przeciwwymiotne.

W odróżnieniu od starszych leków przeciwwymiotnych nie wywołuje sedacji ani zaburzeń pozapiramidowych typowych dla antagonistów dopaminy, nie zaburza też funkcjonowania psychomotorycznego.

Farmakologia

Ondansetron jest silnym, wysoce selektywnym antagonistą receptora 5-HT₃. Dokładny mechanizm jego działania przeciw nudnościom i wymiotom nie został w pełni wyjaśniony. Leki chemioterapeutyczne oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, zapoczątkowując odruch wymiotny przez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5-HT₃. Pobudzenie tych włókien może również powodować uwolnienie serotoniny w area postrema, w dnie komory czwartej mózgu, co wywołuje wymioty pochodzenia ośrodkowego. Ondansetron hamuje powstanie tego odruchu na obu poziomach¹.

Lek nie zmienia stężenia prolaktyny w osoczu². Ondansetron powoduje zależne od dawki wydłużenie odstępu QT. W badaniu z udziałem 58 zdrowych ochotników maksymalna średnia różnica QTcF w porównaniu z placebo wyniosła 5,8 (górna granica 7,8) ms po dawce 8 mg oraz 19,6 (górna granica 21,5) ms po dawce 32 mg podanej we wlewie dożylnym³.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym ondansetron wchłania się szybko, a stężenie maksymalne (C_max) w osoczu wynoszące około 30 ng/ml występuje po około 1,5 godziny od podania dawki 8 mg. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 55–60% i nieznacznie zwiększa się w obecności pokarmu, nie zmienia się natomiast pod wpływem leków zobojętniających². Po podaniu dożylnym 4 mg w krótkiej infuzji stężenie maksymalne (C_max) sięga około 65 ng/ml, a po podaniu domięśniowym około 25 ng/ml w ciągu 10 minut od wstrzyknięcia⁴.

Wiązanie z białkami osocza wynosi 70–76%, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym około 140 litrów. Rozmieszczenie ondansetronu po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym jest podobne².

Ondansetron podlega metabolizmowi wątrobowemu z udziałem wielu enzymów cytochromu P450 (CYP3A4, CYP1A2 i CYP2D6), dlatego brak aktywności pojedynczego enzymu, w tym uwarunkowany genetycznie niedobór CYP2D6, jest kompensowany przez pozostałe szlaki i nie zmienia istotnie klirensu. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a okres półtrwania (t_½) wynosi około 3 godzin¹. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens jest znacząco zmniejszony, okres półtrwania (t_½) wydłuża się do 15–32 godzin, a biodostępność po podaniu doustnym sięga blisko 100% wskutek zmniejszenia efektu pierwszego przejścia⁵.

Wskazania leków z ondansetronem

Wskazania są wspólne dla wszystkich postaci, choć ich zakres zależy od drogi podania. Wszystkie preparaty są wydawane na receptę.

Postaci do wstrzykiwań i infuzji u dorosłych stosuje się w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią cytotoksyczną i radioterapią oraz w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym^3,6.

U dzieci ondansetron stosuje się w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią od 6. miesiąca życia oraz w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym od 1. miesiąca życia. W zapobieganiu i leczeniu wymiotów pooperacyjnych u dzieci zaleca się podanie dożylne, ponieważ nie przeprowadzono badań nad podaniem doustnym w tym wskazaniu⁴.

Postać doustna (tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej) u dorosłych jest wskazana w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią cytotoksyczną i radioterapią oraz w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym. Tabletka rozpada się na języku w ciągu kilku sekund, co ułatwia przyjęcie leku bez popijania⁵.

Dawkowanie ondansetronu

Grupa i wskazanie	Dawka	Uwagi
Dorośli, chemioterapia i radioterapia o działaniu wymiotnym	8 mg dożylnie lub domięśniowo bezpośrednio przed leczeniem, następnie 8 mg doustnie co 12 godzin	leczenie doustne lub doodbytnicze do 5 dni po zakończeniu cyklu
Dorośli, chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym	do 16 mg w pojedynczej dawce (rozcieńczone, infuzja nie krócej niż 15 minut)	pojedyncza dawka nie może przekroczyć 16 mg
Dorośli, nudności i wymioty pooperacyjne	4 mg domięśniowo lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym przy wprowadzeniu do znieczulenia, lub 16 mg doustnie na godzinę przed znieczuleniem	–
Dzieci ≥ 6 miesięcy, chemioterapia	5 mg/m2 pc. lub 0,15 mg/kg mc. dożylnie, następnie leczenie doustne	pojedyncza dawka dożylna nie większa niż 8 mg
Dzieci ≥ 1 miesiąca, nudności i wymioty pooperacyjne	0,1 mg/kg mc. dożylnie, maksymalnie 4 mg	–
Pacjenci w wieku 75 lat i starsi	początkowa dawka dożylna nie większa niż 8 mg	kolejne dawki 8 mg w odstępach co najmniej 4 godzin
Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby	maksymalnie 8 mg na dobę	–

Zakres dawki dobowej u dorosłych wynosi od 8 do 32 mg, a całkowita maksymalna dawka dobowa to 32 mg. Drogę podania i dawkę dobiera się elastycznie w zależności od nasilenia działania wymiotnego leczenia przeciwnowotworowego¹.

Pojedynczej dawki większej niż 16 mg nie wolno podawać ze względu na zależne od dawki zwiększenie ryzyka wydłużenia odstępu QT⁴.

Istotne przeciwwskazania do stosowania ondansetronu

Jednoczesne stosowanie apomorfiny

Ondansetron jest przeciwwskazany razem z apomorfiną, ponieważ zgłaszano przypadki głębokiego niedociśnienia tętniczego i utraty przytomności podczas jednoczesnego podawania obu leków^1,2.

Środki ostrożności przy wydawaniu ondansetronu

Wydłużenie odstępu QT i torsade de pointes

Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki, a po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Należy unikać stosowania leku u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT oraz zachować ostrożność u osób z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i u przyjmujących inne leki wydłużające odstęp QT. Przed rozpoczęciem leczenia należy wyrównać hipokaliemię i hipomagnezemię⁴.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

U pacjentów leczonych ondansetronem zgłaszano przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego, u części z nich, zwłaszcza po podaniu dożylnym, objawy pojawiały się natychmiast po podaniu leku. Pacjentów należy ostrzec o przedmiotowych i podmiotowych objawach niedokrwienia mięśnia sercowego i monitorować w trakcie oraz po podaniu leku⁴.

Nadwrażliwość na inne leki z grupy antagonistów 5-HT₃

Reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów, którzy wcześniej reagowali nadwrażliwością na inne leki z grupy wybiórczych antagonistów receptora 5-HT₃. Objawy ze strony układu oddechowego należy leczyć objawowo i uważnie obserwować, ponieważ mogą poprzedzać reakcje nadwrażliwości⁶.

Zespół serotoninowy

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego, obejmującego zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną i zaburzenia nerwowo-mięśniowe, przy jednoczesnym stosowaniu ondansetronu i innych leków serotoninergicznych. Gdy takie leczenie skojarzone jest klinicznie uzasadnione, zaleca się odpowiednią obserwację pacjenta¹.

Wydłużony pasaż jelitowy

Ondansetron wydłuża czas pasażu jelitowego, dlatego pacjentów z objawami podostrej niedrożności jelit należy obserwować po jego podaniu³.

Operacja usunięcia migdałków

Zastosowanie ondansetronu w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom u pacjentów po operacji usunięcia migdałków może maskować utajone krwawienie, dlatego pacjenci ci powinni pozostać pod dokładną obserwacją².

Substancje pomocnicze postaci doustnej

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej zawierają aspartam, będący źródłem fenyloalaniny, co ma znaczenie u pacjentów z fenyloketonurią, a także sorbitol, glukozę i maltodekstrynę oraz dwutlenek siarki, który rzadko może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli⁵.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Ondansetron nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach psychomotorycznych nie pogarszał sprawności ani nie powodował sedacji⁶.

Interakcje ondansetronu

Apomorfina + ondansetron

Jednoczesne stosowanie apomorfiny i ondansetronu jest przeciwwskazane ze względu na zgłaszane przypadki głębokiego niedociśnienia tętniczego oraz utraty przytomności⁴.

Leki wydłużające odstęp QT + ondansetron

Stosowanie ondansetronu z lekami wydłużającymi odstęp QT może powodować dodatkowe wydłużenie tego odstępu, dlatego takie połączenia wymagają ostrożności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej¹.

Leki kardiotoksyczne + ondansetron

Jednoczesne stosowanie ondansetronu i leków kardiotoksycznych, takich jak antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna) i trastuzumab, antybiotyki (erytromycyna), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol), leki przeciwarytmiczne (amiodaron) oraz leki beta-adrenolityczne (atenolol, tymolol), może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii².

Leki serotoninergiczne (SSRI i SNRI) + ondansetron

Jednoczesne stosowanie ondansetronu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny wiązało się z przypadkami zespołu serotoninowego, dlatego wymaga odpowiedniej obserwacji pacjenta⁶.

Induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna) + ondansetron

U pacjentów przyjmujących silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna, klirens doustnie podanego ondansetronu zwiększa się, a jego stężenie we krwi maleje⁴. Charakterystyka Ondansetron Bluefish precyzuje, że po podaniu doustnym klirens zwiększał się czterokrotnie i prawdopodobnie konieczna jest zmiana dawkowania⁵.

Tramadol + ondansetron

Dane z badań z małą liczbą uczestników wskazują, że ondansetron może zmniejszać przeciwbólowe działanie tramadolu¹.

Działania niepożądane ondansetronu

Ból głowy

Ból głowy jest działaniem bardzo częstym (), zgłaszanym we wszystkich charakterystykach produktów zawierających ondansetron^3,4,2,5,6,1.

Uczucie gorąca i niedociśnienie tętnicze

Uczucie gorąca lub nagłe zaczerwienienie jest działaniem częstym (), a niedociśnienie tętnicze niezbyt częstym ()^3,2,6,1.

Zaparcia i suchość w ustach

Zaparcia są działaniem częstym (), związanym z wydłużeniem czasu pasażu jelitowego⁴. Charakterystyka Ondansetron Kalceks wymienia dodatkowo suchość w ustach jako działanie o nieznanej częstości ()¹.

Czkawka

Czkawka jest działaniem niezbyt częstym ()².

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, niekiedy ciężkie, w tym anafilaksja, są działaniem rzadkim ()⁶. Charakterystyka Ondansetron Baxter zaznacza, że anafilaksja może mieć skutek śmiertelny², natomiast charakterystyka Ondansetron Accord 2 mg/ml wymienia w tej grupie wysypkę i świąd jako działania o nieznanej częstości ()³.

Drgawki, zaburzenia ruchowe i zawroty głowy

Drgawki oraz zaburzenia ruchowe, w tym objawy pozapiramidowe (reakcje dystoniczne, napadowe przymusowe patrzenie w górę i dyskineza), bez trwałego wpływu na stan kliniczny, są działaniem niezbyt częstym (), a zawroty głowy, głównie podczas szybkiego podawania dożylnego, rzadkim ()^4,1.

Przemijające zaburzenia widzenia i ślepota

Przemijające zaburzenia widzenia, na przykład nieostre widzenie, występują rzadko (), głównie podczas podawania dożylnego, a przemijająca ślepota, również głównie po podaniu dożylnym, jest działaniem bardzo rzadkim (). W większości przypadków ślepota ustępowała w ciągu 20 minut, a dotyczyła głównie pacjentów otrzymujących chemioterapię z cisplatyną^2,5.

⚠ Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca

Arytmie, ból w klatce piersiowej z obniżeniem odcinka ST lub bez oraz bradykardia są działaniem niezbyt częstym (), a wydłużenie odstępu QT, w tym częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, rzadkim ()^4,1. Charakterystyka Ondansetron Bluefish opisuje przemijające zmiany w zapisie EKG obejmujące wydłużenie odstępu QT jako działanie bardzo rzadkie (), obserwowane przede wszystkim podczas podawania dożylnego⁵.

⚠ Niedokrwienie mięśnia sercowego

Niedokrwienie mięśnia sercowego jest działaniem o nieznanej częstości (), wymienianym w charakterystykach postaci do wstrzykiwań i infuzji^3,2,6,1. Charakterystyka postaci doustnej Ondansetron Bluefish nie wymienia tego działania⁵.

Zwiększenie parametrów czynności wątroby

Bezobjawowe zwiększenie parametrów czynności wątroby jest działaniem niezbyt częstym (), obserwowanym przede wszystkim u pacjentów otrzymujących chemioterapię z cisplatyną¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Toksyczne wykwity skórne, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, są działaniem bardzo rzadkim ()¹. Charakterystyka Ondansetron Accord 2 mg/ml wymienia w tej kategorii ciężkie pęcherzowe reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka³, a charakterystyka Ondansetron Kalceks dodatkowo podaje zaczerwienienie jako działanie częste ()¹. Charakterystyka postaci doustnej Ondansetron Bluefish nie wymienia ciężkich reakcji skórnych⁵.

Reakcje w miejscu podania

Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia dożylnego są działaniem częstym () w postaciach parenteralnych⁴. Charakterystyka Ondansetron Baxter opisuje reakcje nadwrażliwości wokół miejsca wstrzyknięcia, na przykład wysypkę, pokrzywkę i świąd, niekiedy wzdłuż żyły, jako działanie niezbyt częste ()², a charakterystyka Ondansetron Accord 2 mg/ml wymienia obrzęk jako działanie o nieznanej częstości ()³.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a ondansetron

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych ondansetronu nie należy stosować w pierwszym trymestrze ciąży. Na podstawie badań epidemiologicznych podejrzewa się, że ondansetron podawany w pierwszym trymestrze wywołuje wady wrodzone twarzoczaszki. W badaniu kohortowym obejmującym 1,8 miliona kobiet stosowanie ondansetronu w pierwszym trymestrze powiązano ze zwiększonym ryzykiem rozszczepu wargi i podniebienia (3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet, skorygowane ryzyko względne 1,24, 95% CI 1,03–1,48). Dostępne badania dotyczące wad serca dają sprzeczne wyniki. Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie antykoncepcji¹.

Karmienie piersią a ondansetron

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych zaleca się, aby matki przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że ondansetron przenika do mleka karmiących samic, a jego stosunek stężeń mleko-osocze wynosił 5,2 do 1. Nie wiadomo natomiast, czy ondansetron przenika do mleka kobiecego¹.

Produkty handlowe z ondansetronem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Ondansetron Accord	roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce 4 mg	Rp
Ondansetron Accord 2 mg/ml	roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2 mg/ml	Rp
Ondansetron Baxter	roztwór do wstrzykiwań 2 mg/ml	Rp
Ondansetron Bluefish	tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 4 mg	Rp
Ondansetron Kabi	roztwór do infuzji 0,08 mg/ml	Rp
Ondansetron Kalceks	roztwór do wstrzykiwań i infuzji 2 mg/ml	Rp